1、銅是人體組織和動物組織所必需的微量元素，是人體進行正常新陳代謝過程所不可缺少的。人體內(nèi)正常銅的含量為50～100 mg，在此范圍內(nèi)的銅可以維持正常的人體生理功能。如果人體內(nèi)的銅含量過多則會引起銅中毒。隨著對癌癥機理的深入研究，人們發(fā)現(xiàn)在癌癥病人血清中銅的濃度與正常人相比普遍偏高。進一步的研究發(fā)現(xiàn)銅在腫瘤發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著極其重要的作用，例如腫瘤組織中血管的形成，腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移等過程。因此越來越多的研究將銅作為一個重要的靶點來開發(fā)新的

2、癌癥治療方法。目前針對癌癥組織中銅濃度過高的治療方法有：降低癌癥病人血清中銅的濃度，減少高濃度的銅對腫瘤血管形成的影響；利用有機銅配合物作為蛋白酶體抑制劑，從而誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡；利用腫瘤組織中銅的氧化還原反應(yīng)誘導(dǎo)癌細胞凋亡等。
　　 研究發(fā)現(xiàn)N，N-二硫代氨基甲酸鹽是一種很好的銅螯合劑，其與銅生成的有機配合物是一種蛋白酶體抑制劑，能夠有效的誘導(dǎo)腫瘤細胞的凋亡。這種結(jié)構(gòu)代表性的藥物就是作為戒酒藥上市的藥物-戒酒硫(Disulfi

3、rm，DSF)。通過對DSF抗癌活性的研究發(fā)現(xiàn)，這種藥物能夠有效的抑制腫瘤細胞的增殖，同時對正常細胞的副作用比較小。但是DSF可以與體內(nèi)的醛脫氫降解酶(Aldehyde dehydrogenase，ALDH)發(fā)生反應(yīng)，使其在進入人體內(nèi)所發(fā)揮的抗癌作用大大降低。
　　 本文基于現(xiàn)有的研究結(jié)論提出假設(shè)：合成一種新型的N，N-二硫代氨基甲酸鹽化合物，能夠有效的抑制腫瘤細胞的增值并誘導(dǎo)癌細胞凋亡；對正常細胞的毒副作用小；并且在體內(nèi)與AL

4、DH不發(fā)生反應(yīng)。本論文的主要工作分為三個部分：第一部分首先合成了一個全新的N，N-二硫代氨基甲酸鹽的化合物庫，并對庫中化合物進行了生物活性篩選，比較了不同化合物與銅結(jié)合能力的差別，對其構(gòu)效關(guān)系進行了初步的探討；第二部分通過對前一個庫中發(fā)現(xiàn)的活性化合物優(yōu)化，合成了另一個N，N-二硫代氨基甲酸鹽的化合物庫，篩選出了對癌細胞的生長抑制作用比較明顯的化合物；通過計算機模擬篩選出了對人體內(nèi)的醛脫氫降解酶沒有明顯抑制作用的化合物；第三部分是使用組合

5、化學和高通量篩選的方法開發(fā)新型飲用水中除砷劑，分別利用液相組合合成和固相組合合成的方法合成了兩個化合物庫，并對庫中化合物的除砷能力進行了評估。
　　 論文的主要工作及其結(jié)果如下：
　　 第一部分，合成了一個新型的N，N-二硫代氨基甲酸鹽的化合物庫，并對庫中的化合物進行了活性篩選。篩選發(fā)現(xiàn)庫中的化合物與銅的反應(yīng)生成的配合物除了＃9之外，其余的配合物都對乳腺癌細胞MDA-MB-231的增殖有明顯的抑制作用，能夠很好的抑制腫瘤

6、細胞中蛋白酶體的活性并誘導(dǎo)細胞凋亡?；衔铮?與銅的絡(luò)合物在5μM作用于細胞16 h，可以抑制90％的腫瘤細胞蛋白酶體活性。利用熒光滴定的方法對化合物與銅的絡(luò)合能力進行了測定，發(fā)現(xiàn)化合物＃9可以與銅離子發(fā)生反應(yīng)，但是所得到的絡(luò)合物不能起到對腫瘤細胞增殖的抑制。
　　 第二部分，經(jīng)過優(yōu)化后合成了第二個N，N-二硫代氨基甲酸鹽化合物庫，利用MDA-MB-231和DCIS兩種腫瘤細胞系對庫中的化合物進行了活性篩選。研究發(fā)現(xiàn)庫中化合物的

7、生物活性具有一定的構(gòu)效關(guān)系。利用紫外滴定的方法對化合物與銅的絡(luò)合常數(shù)進行了測定。通過計算化學以及計算機模擬Docking的方法研究了庫中的化合物對兩種醛脫氫降解酶活性的抑制作用，發(fā)現(xiàn)了＃39化合物既能抑制癌細胞的蛋白酶體活性，又不與人體內(nèi)的醛脫氫降解酶進行反應(yīng)，從而最大限度的發(fā)揮了其誘導(dǎo)癌細胞凋亡的作用。
　　 第三部分，運用組合化學和高通量篩選的方法開發(fā)新型的飲用水除砷劑。研究以二硫代氨基甲酸鹽為核心結(jié)構(gòu)，運用液相和固相兩種合

8、成方法構(gòu)建化合物庫，并利用高通量的方法對化合物庫中的化合物與砷的結(jié)合能力進行了篩選。在化合物的構(gòu)建上充分考慮到所合成的化合物在環(huán)境領(lǐng)域應(yīng)用的特點。高通量篩選方法的選擇上則本著建立全自動儀器分析方法的原則，充分體現(xiàn)庫中化合物篩選快速的特點。
　　 結(jié)論：
　　 1)N，N-二硫代氨基甲酸鹽不僅可以絡(luò)合腫瘤細胞中高濃度的銅，同時其與銅生成的有機配合物是一種良好的蛋白酶體抑制劑，能夠抑制腫瘤細胞的增殖，并且誘導(dǎo)細胞的凋亡；