1、目的:質(zhì)子泵抑制劑(protonpumpinhibitors，PPIs)即H+-K+-ATP酶抑制劑，其阻斷了胃酸分泌的最后步驟，抑酸作用更強(qiáng)、特異性更高、持續(xù)時(shí)間更長久。自1988年第一個(gè)PPIs奧美拉唑問世以來，目前廣泛應(yīng)用于臨床的PPIs還有蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑以及埃索美拉唑等。它們均已經(jīng)被證實(shí)能夠有效的緩解和治療酸相關(guān)疾病。國內(nèi)外學(xué)者過去認(rèn)為PPIs是一種安全、毒副作用小的藥物。在胃食管反流病患者中，PPIs被大劑量長期

2、使用。隨著人口老齡化，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦梗塞等心腦血管疾病的患病率逐年升高，越來越多的患者接受阿司匹林、氯吡格雷的抗血小板治療。其中，上消化道出血的高危患者也需要長期接受PPIs的長期治療。目前，奧美拉唑已經(jīng)成為非處方藥物，許多患者可以自行到藥房購買和使用該藥物。
　　 隨著PPIs的廣泛長期應(yīng)用，越來越多的國內(nèi)外學(xué)者發(fā)現(xiàn)，長期應(yīng)用PPIs可能會(huì)導(dǎo)致高胃泌素血癥、維生素B12吸收障礙、低鎂血癥、骨質(zhì)疏松等等。導(dǎo)致許多患

3、者在口服PPIs的同時(shí)，應(yīng)用治療惡性貧血、骨質(zhì)疏松等的其它藥物，給社會(huì)和家庭帶來了沉重負(fù)擔(dān)。本研究通過對(duì)長期應(yīng)用PPIs的患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清胃泌素、維生素B12、血鎂、血鈣、骨密度指標(biāo)，來探討長期應(yīng)用PPIs對(duì)人體的影響，研究其不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度，促使臨床醫(yī)務(wù)工作者考慮在廣泛長期使用PPIs的同時(shí)，必須關(guān)注其不良作用，嚴(yán)格掌握用藥指征及療程。
　　 方法:
　　 1、病例選擇
　　 選擇2011年11月至2

4、012年2月在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科或心內(nèi)科就診的病人35例。
　　 1.1、入選標(biāo)準(zhǔn)
　　 年齡18-80歲;所有入選病例在實(shí)驗(yàn)開始前1個(gè)月內(nèi)未曾服用過鉍劑、質(zhì)子泵抑制劑、抗酸劑及抗生素等藥物;所有入選患者接受幽門螺桿菌快速尿素酶或14C-尿素呼氣試驗(yàn)（14C-ureabreathteat，14C-UBT）檢測(cè)幽門螺桿菌;診斷為反流性食管炎的患者均經(jīng)過電子胃鏡檢查，并根據(jù)1999年洛杉磯反流性食管炎內(nèi)鏡下診斷分類

5、標(biāo)準(zhǔn)分類;診斷為冠心病的患者均經(jīng)過冠狀動(dòng)脈造影術(shù)檢查，由心內(nèi)科專科醫(yī)生確診后并且需要長期口服阿司匹林或阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷。
　　 1.2、排除標(biāo)準(zhǔn)
　　 嚴(yán)重心、肺功能不全、不能接受電子胃鏡檢查的患者;對(duì)實(shí)驗(yàn)藥物有過敏史的患者;妊娠及哺乳期婦女;有精神障礙等依從性差的患者;排除了存在貧血、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松以及曾有過胃腸道手術(shù)史的患者。
　　 1.3、終止實(shí)驗(yàn)指征
　　 試驗(yàn)期間出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無法耐受者

6、;實(shí)驗(yàn)期間患者出現(xiàn)其他嚴(yán)重疾病干擾觀察;治療期間妊娠。
　　 1.4、一般情況
　　 選擇2011年11月至2012年2月在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院消化內(nèi)科或心內(nèi)科就診的病人共35例。其中男性患者23例，女性患者12例。平均年齡為58.29歲（26-76歲）。其中反流性食管炎患者為18例，冠心病患者為17例。
　　 2、材料
　　 儀器設(shè)備:電子胃鏡檢查應(yīng)用Olympus公司生產(chǎn)的GIF-XQ240、GIF-

7、XQ260、GIF-H260電子胃鏡;H.pylori檢測(cè):快速尿素酶試驗(yàn)應(yīng)用寧波美康生物科技有限公司生產(chǎn)的H.pylori快速診斷試劑盒;14C-UBT應(yīng)用深圳中核海德威生物科技有限公司生產(chǎn)的液閃式H.pylori檢測(cè)儀HUBT-01及尿素14C膠囊;血清胃泌素、維生素B12水平的檢測(cè)應(yīng)用北京?？迫鹕锛夹g(shù)公司生產(chǎn)的胃泌素、維生素B12測(cè)定試劑盒;血清鎂、鈣測(cè)定應(yīng)用強(qiáng)生上海醫(yī)療器材有限公司生產(chǎn)的VITROSFusion5.1全自動(dòng)生化

8、分析系統(tǒng)及高速離心機(jī);骨密度測(cè)定應(yīng)用法國Medlink公司生產(chǎn)OSTEOCORE3雙能骨密度檢測(cè)儀。
　　 3、方法
　　 3.1、試驗(yàn)方法
　　 2011年11月至2012年2月期間在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院消化科內(nèi)鏡室接受電子胃鏡檢查診斷為反流性食管炎的患者，符合入選條件的病例納入本實(shí)驗(yàn);2011年11月至2012年2月期間在河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科就診，接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)檢查確診為冠心病的患者，經(jīng)過高年資心內(nèi)

9、科醫(yī)生會(huì)診認(rèn)為需要長期口服抗血小板藥物氯吡格雷、阿司匹林，同時(shí)又是上消化道出血的高危患者，符合入選條件的病例也納入本實(shí)驗(yàn)。對(duì)所有入選病例分別在應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑埃索美拉唑之前、用藥后的3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月四次采血化驗(yàn)和行骨密度檢測(cè)。
　　 對(duì)所有入選病例均行快速尿素酶試驗(yàn)和或14C-UBT進(jìn)行H.pylori檢測(cè)，明確H.pylori感染情況。若H.pylori為陽性，在第一次采血化驗(yàn)、骨密度檢測(cè)后首先給與根除H.pylori

10、治療。根除方案為:前5天應(yīng)用埃索美拉唑20mg+阿莫西林1000mg，2/日;后5天應(yīng)用埃索美拉唑20mg+克拉霉素500mg+呋喃唑酮100mg，2/日。隨后與H.pylori陰性的患者治療辦法相同，給予埃索美拉唑20mg1/日。
　　 3.2、觀察指標(biāo)
　　 應(yīng)用埃索美拉唑之前、之后的3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月四個(gè)時(shí)間點(diǎn)分別采血檢測(cè)血清胃泌素、維生素B12、血鎂、血鈣以及檢測(cè)骨密度指標(biāo)。
　　 4、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法<

11、br>　　 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的方法表示，數(shù)據(jù)處理采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的方差分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不同時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)的比較采用重復(fù)測(cè)量設(shè)計(jì)資料的兩兩比較的LSD方法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果:
　　 1、實(shí)驗(yàn)完成情況
　　 所有入組的35例患者均接受了口服埃索美拉唑治療。其中反流性食管炎患者18例，冠心病需要長期口服阿司匹林和或氯吡

12、格雷上消化道出血高危患者為17例。失訪2例，為反流性食管炎患者。共33例患者完成了試驗(yàn)，無終止試驗(yàn)病例。
　　 2、血清胃泌素的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=110.325，P=0.000。應(yīng)用埃索美拉唑治療之前血清胃泌素為135.846±9.13pg/ml，用藥后3個(gè)月為224.966±11.60pg/ml，用藥后6個(gè)月為279.314±11.17pg/ml，用藥后12個(gè)月為346.265±10.50pg/ml。隨著應(yīng)用埃索美拉唑時(shí)間

13、的延長，血清胃泌素呈上升趨勢(shì)。
　　 3、血清維生素B12的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=8.100，P=0.000。應(yīng)用埃索美拉唑治療之前血清維生素B12為387.39±25.55pg/ml，用藥后3個(gè)月為429.34±28.11pg/ml，用藥后6個(gè)月為443.07±21.39pg/ml，用藥后12個(gè)月為345.59±24.88pg/ml。用藥后3個(gè)月、6個(gè)月與治療前差異不顯著，隨著應(yīng)用埃索美拉唑時(shí)間的延長，血清維生素B12的水平在

14、用藥后的第12個(gè)月出現(xiàn)下降。
　　 4、血鈣的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=13.729，P=0.000。應(yīng)用埃索美拉唑治療之前血鈣為2.23±0.027mmol/ml，用藥后3個(gè)月為2.21±0.030mmol/ml，用藥后6個(gè)月為2.08±0.050mmol/ml，用藥后12個(gè)月為2.035±0.027mmol/ml。隨著應(yīng)用埃索美拉唑時(shí)間的延長，血鈣水平出現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)。
　　 5、血清鎂的變化沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=2.7

15、34，P=0.077。應(yīng)用埃索美拉唑治療之前血鎂為0.985±0.039mmol/ml，用藥后3個(gè)月為0.996±0.034mmol/ml，用藥后6個(gè)月為0.975±0.020mmol/ml，用藥后12個(gè)月為0.902±0.021mmol/ml。
　　 6、骨密度的變化有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=23.962，P=0.000。應(yīng)用埃索美拉唑治療之前骨密度為0.707±0.012g/cm2，用藥后3個(gè)月為0.700±0.014g/cm2，用

16、藥后6個(gè)月為0.672±0.014g/cm2，用藥后12個(gè)月為0.657±0.013g/cm2。隨著應(yīng)用埃索美拉唑時(shí)間的延長，骨密度水平出現(xiàn)逐漸下降的趨勢(shì)。
　　 7、需要長期應(yīng)用PPIs的H.pylori陽性的患者根除H.pylori后血清胃泌素的變化與H.pylori陰性患者的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，F(xiàn)=89.369，P=0.089。
　　 結(jié)論:
　　 長期應(yīng)用PPIs患者中隨訪1年發(fā)現(xiàn):
　　 1、血