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文檔簡介
1、目的
稀土元素(rareearthelements,REEs)由元素周期表中原子序數(shù)57~71的15個鑭系元素及其同族的鈧和釔組成。目前,REEs已經(jīng)廣泛的應(yīng)用在農(nóng)業(yè)、畜牧業(yè)、涂料、電子、能源、燃料添加劑和現(xiàn)代生物醫(yī)藥等各個方面。大量的REEs進入到環(huán)境中,可以通過消化道、呼吸道等途徑進入人體并在組織器官中積累。血液循環(huán)中的REEs可以通過血腦屏障并在腦內(nèi)蓄積,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem,CNS
2、)的損傷和功能障礙。中國稀土礦區(qū)兒童的平均智商、注意力和學(xué)習(xí)能力低于正常對照地區(qū)兒童。動物實驗也證實,REEs可損害受試動物CNS發(fā)育,導(dǎo)致神經(jīng)元的形態(tài)和結(jié)構(gòu)異常,學(xué)習(xí)記憶功能低下。
鑭是一種廣泛使用的REEs,化學(xué)性質(zhì)非?;顫?,具有較強的生物學(xué)活性,故經(jīng)常被用作REEs的代表來探討其對神經(jīng)系統(tǒng)的不良影響。研究表明,鑭可在腦中蓄積,并通過影響腦的微量元素分布,促進氧化應(yīng)激、干擾Ca2+、酶和神經(jīng)遞質(zhì)的動態(tài)平衡發(fā)揮神經(jīng)毒性作用,
3、損害認知功能。每天注射高劑量鑭可使雛雞的長時記憶明顯受損,長期利用鑭染毒也可使大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力下降。提示鑭對CNS的毒性作用、特別是對認知能力的影響不容忽略。
在發(fā)育成熟的大腦中,膠質(zhì)細胞數(shù)量約占腦細胞總數(shù)的90%:其中又以星形膠質(zhì)細胞(Astrocyte,AC)占大多數(shù)(為腦細胞的40%-60%)。AC存在以細胞內(nèi)Ca2+濃度為媒介的可興奮性,并與突觸前和突觸后神經(jīng)元一起形成了三重突觸。當突觸前神經(jīng)元釋放神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸(
4、glutamate,Glu),它激活A(yù)C上的代謝型谷氨酸受體5(mGluR5),谷氨酸與mGluR5相互作用使磷脂酶C(phospholipasec,PLC)活化,胞液內(nèi)肌醇-1,4,5-三磷酸(inositol-1,4,5-triphosphate,IP3)的濃度升高并激活胞內(nèi)“鈣庫”——內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的IP3受體,使Ca2+通道開放,導(dǎo)致胞液內(nèi)的Ca2+迅速升高,當鈣濃度超過某個臨界值時觸發(fā)多種神經(jīng)膠質(zhì)遞質(zhì)(gliotransmitte
5、rs)的釋放,作用于突觸前,后膜的相應(yīng)受體發(fā)揮增強或抑制突觸傳遞的作用。
AC的興奮不只局限于單個細胞,還可通過Cx43、Cx30等縫隙連接蛋白構(gòu)成的縫隙連接(gapJunction,GJ)傳播至周圍細胞,形成“鈣波”,對神經(jīng)元的活動做出協(xié)調(diào)一致的反應(yīng)。
在本研究中,我們自雌鼠妊娠至仔鼠斷乳后一個月期間給予氯化鑭(lanthanumchloride,LaCl3),建立LaCl3染毒的子代動物模型。在此基礎(chǔ)上,運用神經(jīng)
6、行為學(xué)、分子生物學(xué)等方法探討鑭對AC興奮的影響及AC興奮在鑭暴露仔鼠學(xué)習(xí)記憶功能損傷中的作用。
方法
由中國醫(yī)科大學(xué)實驗動物中心提供的實驗用Wistar雌性大鼠60只,體重240±10g。實驗動物室溫度17-23℃,相對濕度45%-55%,動物飼料由實驗動物中心提供。隨機將雌鼠分為對照組(飲用蒸餾水);0.125%劑量染鑭組(飲用含0.125%LaCl3的蒸餾水溶液)、0.25%劑量染鑭組(飲用含0.25%LaCl3
7、的蒸餾水溶液)、0.5%劑量染鑭組(飲用含0.5%LaCl3的蒸餾水溶液)和1.0%劑量染鑭組(飲用含1.0%LaCl3的蒸餾水溶液),每組12只動物。然后將雌雄大鼠按1∶1合籠,次日晨發(fā)現(xiàn)陰栓者定位受孕,記為妊娠第0d,以自由飲水方式對各實驗組動物進行染鑭。子代大鼠在斷乳之前經(jīng)由母體血循環(huán)和吸吮母乳染鑭,斷乳后則通過自由飲水攝入。至斷乳后1個月結(jié)束,然后進行各項指標測定:采用神經(jīng)行為學(xué)測試方法測定仔鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,采用實時定量PCR
8、法測定仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞mGluR5、PLC、Cx43和Cx30mRNA轉(zhuǎn)錄水平,采用Westernblot法測定仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞mGluR5、PLC、Cx43和Cx30蛋白表達水平,采用酶聯(lián)免疫分析(ELISA)法測定仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞IP3含量,采用Fura-2熒光探針法檢測仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞Ca2+濃度。
結(jié)果
1、氯化鑭對仔鼠學(xué)習(xí)記憶能力的影響
在Morris水迷宮
9、定位航行試驗中,LaCl3染毒組仔鼠逃避潛伏期和游泳距離顯著高于對照組;空間探索試驗中,LaCl3染毒組仔鼠進入目標象限的次數(shù)均顯著少于對照組;0.25%、0.5%以及1.0%LaCl3劑量組仔鼠在目標象限內(nèi)的時間明顯短于對照組。
2、氯化鑭對mGluR5,PLC,Cx43和Cx30表達水平的影響
0.125%劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞mGluR5mRNA,PLCmRNA,Cx43mRNA和Cx30mRNA轉(zhuǎn)錄
10、水平顯著高于對照組;0.25%劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞mGluR5mRNA,PLCmRNA,Cx43mRNA和Cx30mRNA轉(zhuǎn)錄水平顯著高于對照組和0.125%劑量組;0.5%劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞mGluR5mRNA,PLCmRNA,Cx43mRNA和Cx30mRNA轉(zhuǎn)錄水平顯著高于對照組、0.125%劑量組和0.25%劑量組;1.0%劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞mGluR5mRNA,PLCmRNA,Cx43m
11、RNA和Cx30mRNA轉(zhuǎn)錄水平顯著高于對照組、0.125%劑量組、0.25%劑量組和0.5%劑量組。LaCl3組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞mGluR5,PLC,Cx43和Cx30蛋白表達顯著高于對照組,且具有劑量反應(yīng)關(guān)系。
3、氯化鑭對仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞IP3含量的影響
0.125%LaCl3劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞IP3含量與對照組無顯著性差異,0.25%LaCl3劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞
12、IP3含量顯著高于對照組和0.125%LaCl3劑量組,0.5%LaCl3劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞IP3含量顯著高于對照組和0.125%、0.25%LaCl3劑量組,1.0%LaCl3劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞IP3含量顯著高于對照組和0.125%、0.25%以及0.5%LaCl3劑量組。
4、氯化鑭對仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞Ca2+濃度的影響
0.125%LaCl3劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞C
13、a2+濃度顯著高于對照組;0.25%LaCl3劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞Ca2+濃度顯著高于對照組和0.125%LaCl3劑量組;0.5%LaCl3劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞Ca2+濃度顯著高于對照組和0.125%、0.25%LaCl3劑量組;1.0%LaCl3劑量組仔鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞Ca2+濃度顯著高于對照組和0.125%、0.25%以及0.5%LaCl3劑量組。
結(jié)論
1、亞慢性LaCl3染毒
14、導(dǎo)致子代大鼠學(xué)習(xí)記憶能力低下。
2、亞慢性LaCl3染毒導(dǎo)致子代大鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞mGluR5,PLC,Cx43和Cx30的mRNA轉(zhuǎn)錄水平和蛋白表達水平升高。
3、亞慢性LaCl3染毒引起子代大鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞IP3含量增高。
4、亞慢性LaCl3染毒引起子代大鼠大腦皮質(zhì)及海馬神經(jīng)細胞Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡。
5、亞慢性LaCl3染毒可致星形膠質(zhì)細胞過度興奮,其可能是鑭造成學(xué)習(xí)記憶損傷
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