1、<p>　　伊立替康治療老年進(jìn)展期食管鱗癌的療效觀察</p><p>　　宋敏△ 李磊 常志偉 薄志廣 常志軍 楊廣義 王靜 暢捷</p><p>　　【摘要】目的：評(píng)價(jià)伊立替康單藥治療進(jìn)展期老年食管鱗癌的療效和毒副反應(yīng)。方法：32例進(jìn)展期食管鱗癌患者接受伊立替康75 mg/㎡，靜脈滴注，第1、8、15天，28 d為1個(gè)周期，至少2周期評(píng)價(jià)療效。結(jié)果：32例患者共完成120個(gè)化療

2、周期，其中可評(píng)價(jià)療效的患者31例。CR 0例，PR 5例，SD 7例，PD 19例，有效率為16.1%，疾病控制率為38.7%。1年生存率為12.9%。臨床上Ⅲ~Ⅳ毒副反應(yīng)主要是血小板減少 16.1%、粒細(xì)胞減少 19.4%、腹瀉 12.9%、惡心嘔吐 19.4%等經(jīng)相應(yīng)的處理后均能控制。結(jié)論：伊立替康單藥在治療進(jìn)展期老年食管鱗癌有一定的療效，毒副反應(yīng)可以耐受，值得臨床上應(yīng)用及進(jìn)一步研究。</p><p>　　【

3、關(guān)鍵詞】 伊立替康；老年食管鱗癌；化療</p><p>　　Clinical study of advanced squamous cell carcinoma of the esophagus treated with the regimen of irinotecan </p><p>　　SONG Min LI Lei CHANG Zhiwei BO Zhiguang CHA

4、NG Zhijun YANG Guangyi WANG Jing CHANG Jie</p><p>　　【Abstract】Objective To investigate the efficacy and toxicity of irinotecan in the treatment for old patients with advanced esophageal cancer. Methods 3

5、2cases received irinotecan 75 mg/㎡ ivgtt d1,d8,d15</p><p>　　作者單位：鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科（宋敏、李磊、常志偉、暢捷）450052；林州市中心醫(yī)院胸外科（常志軍、薄志廣）；安陽市腫瘤醫(yī)院腫瘤科（楊廣義、王靜）。</p><p>　　△通信作者：宋敏，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，Email:minsong2011@163.c

6、om</p><p>　　and repeated every 28 days,at least received two cycles. Results 120 cycles of chemotherapy were accomplished in the 32 patients, and 31patients were evaluable for response evaluation. Objective

7、response rate of 16.1% was achieved, and disease control rate was 38.7%. The overall median time to tumor progression in this series was 3 months, the overall median actuarial survival was 7months, and the one-year survi

8、val rate was 12.9%. Bone marrow suppression, nausea and vomiting were the major toxic</p><p>　　【Key words】 irinotecan; advanced esophageal cancer; chemotherapy</p><p>　　Corresponding author: Son

9、g Min, Tel:0371-66295532 </p><p>　　E-mail: minsong2011@163.com</p><p>　　食管癌是一種侵襲性強(qiáng)、致死率高的難治性惡性腫瘤。病理類型以腺癌和鱗癌多見，在亞洲食管鱗癌是主要的病理類型，占90%以上[1]。我國(guó)是食管癌的高發(fā)區(qū)，其發(fā)病率僅次于胃癌，居第2位。食管癌早期癥狀隱匿，就診時(shí)70%-80%患者已經(jīng)進(jìn)入臨床中晚

10、期[2]，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，故預(yù)后較差?；熥鳛槭彻馨┚C合治療的重要手段，在提高患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)無病生存時(shí)間方面，發(fā)揮重要作用。進(jìn)展期食管癌的治療至今仍未能確定標(biāo)準(zhǔn)的化療方案，順鉑加氟尿嘧啶是聯(lián)合化療的基礎(chǔ)，在順鉑和氟尿嘧啶基礎(chǔ)上聯(lián)合紫杉醇類藥物等新藥顯示出較好的有效率和中位生存期[3]，隨著生存時(shí)間的延長(zhǎng)，一線或二線化療后疾病進(jìn)展一般狀況良好的老年患者如何治療，值得進(jìn)一步研究。進(jìn)展期老年食管癌患者既往使用過化療，身體一般情況相對(duì)較差，

11、毒副反應(yīng)耐受性差，為了進(jìn)一步探討老年進(jìn)展期食管鱗癌的有效的、毒副反應(yīng)可耐受的化療方案，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、林州市中心醫(yī)院聯(lián)合安陽市腫瘤醫(yī)院采用伊立替康單藥治療32例老年進(jìn)展期食管鱗癌患者，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。</p><p><b>　　1.資料與方法</b></p><p>　　1.1．入組標(biāo)準(zhǔn)：病理確診的食管鱗癌患者；接受不包含伊立替康化療后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者；1月內(nèi)未

12、化療及放療等抗腫瘤治療；有可測(cè)量的病灶，能客觀評(píng)價(jià)療效；年齡在65~78歲；預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月；美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評(píng)分0~2分；血紅蛋白90≥g／L，中性粒細(xì)胞≥1.5×109／L，血小板≥100×109／L；膽紅素≤1．5×正常值上限(UNL)，肌酐≤1.5×UNL，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)≤2.5×UNL；患者簽署知情同意書。</p

13、><p>　　1.2．臨床資料：2008年5月20日至2010年5月20日共入組進(jìn)展期老年食管鱗癌患者32例，其中男性21例，女性11例，平均年齡70.9±3.1歲，中位年齡71歲。ECOG評(píng)分：0分11例（34.4%）、1分12例（37.5%）、2分9例（28.1%）。局部進(jìn)展7例（21.9%），遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移25例（78.1%）。</p><p>　　1.3．治療方法：伊立替康75

14、 mg/㎡，持續(xù)靜脈滴注90min，第1、8、15天，28d為1個(gè)周期。有效者最多化療6個(gè)周期。化療前常規(guī)給予托烷司瓊等預(yù)防嘔吐及伊立替康前常規(guī)給予阿托品0.25mg肌注，預(yù)防類膽堿能綜合癥，化療后如有延遲性腹瀉給予洛哌丁胺治療，治療過程中，不允許預(yù)防性使用集落刺激因子，也不允許同時(shí)運(yùn)用其他抗腫瘤治療和免疫治療。</p><p>　　1.4．療效及毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)：采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為完全緩解(CR)、部分緩解

15、(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。毒性評(píng)價(jià)依據(jù)美國(guó)癌癥研究所（NCI）化療毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTC 3.0版)。化療期間每天記錄化療毒副反應(yīng)，每周期化療前3 d內(nèi)查體，每2個(gè)周期影像學(xué)檢查，評(píng)價(jià)客觀腫瘤變化。有效者(CR+PR)需在4-5周內(nèi)再次確認(rèn)，化療療效由獨(dú)立評(píng)估人員評(píng)定。疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)和生存時(shí)間（OS）均從治療的第1天開始計(jì)算。</p><p>　　1.5．隨訪：采用患者來院復(fù)診、電話隨訪等方式進(jìn)

16、行。治療后隨訪，對(duì)于那些中止治療后無疾病進(jìn)展的患者來說，應(yīng)每隔6周進(jìn)行一次腫瘤評(píng)估，直至疾病進(jìn)展為止。此外，應(yīng)每3個(gè)月記錄所有的患者的生存期和其他治療情況，直至患者死亡為止。</p><p>　　1.6．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。生存率和緩解期采用Kaplan—Meier法計(jì)算，顯著性水平P=0.05。</p><p><b>　　2.結(jié) 果<

17、/b></p><p>　　2.1.療效：全組患者共完成120個(gè)周期化療，每例患者中位化療周期為4個(gè)，患者至少完成2個(gè)周期化療方可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，有1例患者未完成2個(gè)周期化療，在可療效評(píng)價(jià)的31例患者中，CR 0例，PR 5例，SD 7例，PD 19例，有效率為16.1%，疾病控制率為38.7%。1年生存率為12.9%。</p><p>　　2.2.生存情況：本組患者中位疾病進(jìn)展時(shí)間為

18、3個(gè)月，95%CI為2.039~3.961個(gè)月，圖1為本組疾病進(jìn)展時(shí)間的Kaplan-Meier曲線。</p><p>　　本組中位總生存時(shí)間為7個(gè)月，95%CI為5.980~8.020個(gè)月，圖2 為本組總生存時(shí)間的Kaplan-Meier曲線。</p><p>　　2.3.本組31例患者在伊立替康聯(lián)合順鉑方案化療期間主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)、黏膜炎及血液學(xué)毒性（表1），其他還有過敏反應(yīng)、

19、手足綜合征及心電圖的改變等。</p><p>　　表1 不良事件的發(fā)生例數(shù)[n(%)]</p><p><b>　　3.討 論</b></p><p>　　食管癌侵襲性高、預(yù)后差，在我國(guó)主要以食管鱗癌為主。以順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的化療有效率在25%-35%[4]，多數(shù)有效的患者僅為部分緩解，緩解時(shí)間短。對(duì)治療失敗的復(fù)發(fā)晚期老年食管癌患者的治療

20、，沒有標(biāo)準(zhǔn)的化療方案。研究顯示紫杉醇類、吉西他濱、奧沙利鉑等在至治療進(jìn)展期食管癌患者有一定的療效。伊立替康為半合成水溶性喜樹堿衍生物，其代謝產(chǎn)物SN-38為DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶I的抑制劑，其與拓?fù)洚悩?gòu)酶I及DNA形成的復(fù)合物能引起DNA單鏈斷裂，阻止DNA復(fù)制及RNA的合成，為細(xì)胞S期特異性藥物。伊立替康對(duì)多種腫瘤細(xì)胞有抑制及殺滅作用，起初用在大腸癌、宮頸癌及小細(xì)胞肺癌等治療上，隨著近年來受到廣泛的重視，在食管癌的治療上取得良好的效果，在順

21、鉑治療失敗的食管癌病例，仍有較好的效果[5]。研究發(fā)現(xiàn)伊立替康單藥在治療食管癌的有效率為14%-22.2%。Llson、Ajani等研究顯示伊立替康聯(lián)合順鉑在緩解率及疾病控制率方面較順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶有優(yōu)勢(shì)，但是伊立替康聯(lián)合順鉑的不良反應(yīng)發(fā)生率較順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶高。Hawkes E等[6]研究顯示伊立替康聯(lián)合多西他賽在治療食管癌患者的PFS為11個(gè)月，OS 為24個(gè)月，</p><p>　　伊立替康聯(lián)合其他藥物在治

22、療食管癌患者時(shí)不良反應(yīng)較重，考慮本研究入組的為老年進(jìn)展期食管鱗癌患者，既往有化療史，一般情況相對(duì)較差，聯(lián)合用藥可能導(dǎo)致老年患者毒副反應(yīng)嚴(yán)重，不能耐受性，所以，本研究采用伊立替康75mg/㎡d1、8、15天，28天一周期治療進(jìn)展期老年食管癌患者31例，有效率為16.1%，疾病控制率為38.7%，1年生存率為12.9%。中位疾病進(jìn)展時(shí)間為3個(gè)月，中位總生存時(shí)間為7個(gè)月。該方案的毒副作用主要為延遲性腹瀉、骨髓抑制及消化道不良反應(yīng)，Ⅲ~Ⅳ血小板

23、減少為16.1%、粒細(xì)胞減少為19.4%、腹瀉為12.9%、惡心嘔吐為19.4%，患者能耐受治療期間的不良反應(yīng)。Enzinger PC等[7]Ⅱ期臨床試驗(yàn)，納入46例食管腺癌患者，接受伊立替康125mg/m2,靜滴大于90min，d1、8、15、22，q6w，總有效率為14%，中位生存期6.4個(gè)月，3至4級(jí)不良反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞降低23%，遲發(fā)性腹瀉30%，嘔吐14%，疲勞14%。Burkart等[5]報(bào)道了14例含鉑方案失敗后的患者接

24、受CPT-11 單藥100 mg/m2第1、8、15天，q4w，緩解率15.4 %，耐受性尚可，</p><p>　　綜上，本研究納入的均為進(jìn)展期老年食管癌患者，伊立替康單藥治療后顯示：中位疾病進(jìn)展時(shí)間及中位總生存時(shí)間分別為3個(gè)月、7個(gè)月，Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率為12.9%，毒副反應(yīng)患者尚可耐受，未出現(xiàn)化療相關(guān)性死亡。伊立替康單藥可以作為進(jìn)展期老年食管鱗癌患者的治療方案。伊立替康的使用劑量、用藥時(shí)間及在治療進(jìn)展期食管

25、腺癌的效果有無差異需要進(jìn)一步探討研究。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)</b></p><p>　　[1] 梅齊,汪勇,李睿,等.伊立替康聯(lián)合順鉑治療晚期食管癌27例[J].世界華人消化雜志,2008,16(20):2300-2303.</p><p>　　[2] Jemal A, Siegel R, Ward E, et al. Can

26、cer statistics,2007[J].CA Cancer J Clin ,2007,57(1):43-46.</p><p>　　[3]王瑞林.晚期、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌姑息性藥物治療進(jìn)展[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床,2009,22(1):83-90.</p><p>　　[4] Shibata Y, Baba E, Ariyama H,et al. Metastatic basaloid

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29、nced esophagogastric cancer[J]. Eur J Cancer.2011,47(8):1146-51.</p><p>　　[7]Enzinger PC, Kulke MH, Clark JW, et al. A phase II trial of irinotecan in patients with previously untreated advanced esophageal