1、概述,乙酰膽堿受體抗體(AchR-Ab)介導、細胞免疫依賴、補體參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。 發(fā)病機制——自身免疫病變部位——神經(jīng)肌肉接頭,,,概述,病因自身免疫被動免疫（暫時性新生兒重癥肌無力）遺傳性（先天性肌無力綜合征）藥源性（D-青霉胺等）,概述,平均發(fā)病率約為7.40/百萬人/年 （女性7.14，男性7.66）患病率約為1/5,000。,概述,40歲之前，女性發(fā)病高于男

2、性（男:女為3:7）40-50歲之間男女發(fā)病率相當50歲之后，男性發(fā)病率略高于女性（男:女為3:2）,臨床表現(xiàn)和分類臨床表現(xiàn),某些特定的橫紋肌群表現(xiàn)出具有波動性和易疲勞性的肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重、休息后可緩解隨 波 逐 流,臨床表現(xiàn)和分類臨床表現(xiàn),隨 波 逐 流隨—可累及全身隨意運動?。ü趋兰。?，眼外肌最易受累波—癥狀波動，晨輕暮重，疲勞后加重逐—可從一組肌肉無力開始，在一至數(shù)年內(nèi)逐步累及其他肌群流—不同

3、肌群可輪流受累，譬如交替性眼瞼下垂,臨床表現(xiàn)和分類臨床表現(xiàn),眼外肌無力所致非對稱性上瞼下垂和雙眼復視是最為常見的首發(fā)癥狀，瞳孔大小正常面肌受累可致鼓腮漏氣、眼瞼閉合不全、鼻唇溝變淺、苦笑或面具樣面容咀嚼肌受累可致咀嚼困難咽喉肌受累出現(xiàn)構音障礙、吞咽困難、鼻音、飲水嗆咳及聲音嘶啞等頸部肌肉受累以屈肌為著，出現(xiàn)抬頭、轉(zhuǎn)頸無力。肢體各組肌群均可出現(xiàn)肌無力癥狀，以近端為著呼吸肌無力可致呼吸困難、發(fā)紺等,少見的癥狀、體征,1962年

4、Bcumer等發(fā)現(xiàn)MG患者血清中存在抗心肌抗體伴心肌損害者都是病情較重的患者一般無心臟不適的癥狀，隨MG癥狀的好轉(zhuǎn)而心臟損害的表現(xiàn)好轉(zhuǎn)有心跳驟停而猝死的病例MG的心臟損害主要表現(xiàn) ①心電圖表現(xiàn)為竇性心動過緩，竇速、房早、室早、不完全性右束支傳導阻滯等，可見左心室肥厚、心房肥大， T波低平、倒置、ST段壓低或抬高等 ②心肌酶譜增高，主要為天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶、羥丁酸脫氫酶、肌酸磷酸激酶等,少見的癥狀、體征,

5、MG患者腦電圖異常1-2%患者有錐體束征認知功能和記憶功能損害者甚至可高達70%可有視、聽、 體感誘發(fā)電位不同程度異常，以視覺誘發(fā)電位的異常率最高(達68% ) 表明MG患者可伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害,少見的癥狀、體征,波動性視物模糊、瞳孔一側(cè)或雙側(cè)擴大以吞咽困難為唯一癥狀味覺減退伴尿潴留伴周圍神經(jīng)病變伴手足血管舒縮功能和皮膚營養(yǎng)障礙伴胃輕癱、血壓不穩(wěn)定伴耳鳴和聽力下降,臨床表現(xiàn)和分類改良Osserman分型,I（單

6、純眼肌型）：15-20%，僅眼外肌受累，上瞼下垂和復Ⅱa（輕度全身型）：30%，眼、面、四肢，生活可自理Ⅱb（中度全身型）：25%，四肢明顯，伴眼外肌受累，有咀嚼、吞咽、構音困難，生活自理有困難，無危象Ⅲ（急性重癥型）：15%，發(fā)病急，癥狀重，數(shù)周至數(shù)月內(nèi)達到高峰，累及延髓肌、肢帶肌、軀干肌和呼吸肌，MG危象Ⅳ（遲發(fā)重癥型）：10%，癥狀同Ⅲ型，從I、Ⅱa、Ⅱb型發(fā)展而來，經(jīng)2年以上，常合并胸腺瘤，死亡率高V（肌萎縮型）：較早

7、伴有明顯肌萎縮,輔助檢查藥理實驗,甲基硫酸新斯的明試驗 新斯的明1~2mg肌注, 10-20min 肌力改善，持續(xù)2h, 為(+)阿托品0.4mg肌注可拮抗流涎增多、腹瀉&惡心等毒蕈堿樣反應,注射前,注射后,輔助檢查電生理檢查,①低頻重復神經(jīng)電刺激（RNS） 確診價值 低頻刺激波幅減低>10% 高頻刺激波幅減低>30% 80%MG陽性，與病情相關 應

8、在停用新斯的明12-18小時后進行高頻RNS檢測 與突觸前膜病變鑒別。②單纖維肌電圖（SFEMG） Jitter增寬和阻滯用于RNS未見異常的眼肌型MG或臨床懷疑MG患者,輔助檢查血清學檢查,①乙酰膽堿受體（AChR）抗體單純眼肌型30％～50％ 全身型MG 80％～90％陰性者不能排除MG的診斷。②抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗體③抗橫紋肌抗體 抗titin抗體

9、 抗RyR抗體等,,,肌肉特異性酪氨酸激酶(MuSK)是神經(jīng)一肌肉接頭發(fā)育必需的神經(jīng)源性蛋白受體組成成分，是由運動神經(jīng)元產(chǎn)生的，其誘導AChR聚集于突觸后膜。,,,輔助檢查胸腺影像學檢查,約15%左右伴有胸腺瘤 約60％左右伴有胸腺增生約20％～25％胸腺瘤患者可出現(xiàn)MG癥狀縱隔CT檢查胸腺瘤檢出率可達94％。,輔助檢查肌疲勞試驗,重復活動后受累肌肉肌無力明顯加重 眨眼（30次）：眼裂變小 雙上肢平舉試驗（2分鐘）

10、：上臂下垂 休息后可恢復 用于病情不嚴重，癥狀不明顯者,,,診斷與鑒別診斷診斷,（1）臨床特征 肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動后加重，經(jīng)休息后緩解（2）藥理學特征 新斯的明試驗陽性（3）電生理學特征 低頻重復頻率刺激可使波幅衰竭50%以上。單纖維肌電圖測定的“顫抖”增寬。（4）血清學特征：可檢測到AChR抗體，或抗-MuSK抗體,診斷與鑒別診斷診斷,臨床可能 典型的臨床特征、同時具備藥理學特征和/或電生

11、理學特征，并排除其他可能疾病臨床確診 在臨床可能的基礎上，同時具備血清學特征,,,,,,,治療措施的證據(jù)等級,Ⅰ類 多個隨機對照Meta分析系統(tǒng)評價，多個或1個樣本量足夠的隨機對照試驗 高質(zhì)量Ⅱ類 至少1個質(zhì)量較高的隨機對照試驗Ⅲ類 未隨機分組，但設計良好的對照試驗，或設計良好的隊列研究，或病例對照研究Ⅳ類 基于D 級證據(jù)和專家共識無對照的系列病例分析或?qū)＜乙庖?推薦強度,A級 基于A級證據(jù)和專家高度一致的共識

12、 較確定，多數(shù)可用B級 基于B級證據(jù)和專家共識 不太確定，個體化選擇C級 基于C級證據(jù)和專家共識 更不確定，慎重選擇D級 基于D 級證據(jù)和專家共識 最不確定，非常慎重選擇,,,,,治療（1）膽堿酯酶抑制劑治療,溴化吡啶斯地明是最常用的膽堿酯酶抑制劑，用于改善臨床癥狀，是所有類型重癥肌無力的一線用藥，特別是新近診斷患者的初始治療，并可作為單藥長期治療輕型患者（C

13、級推薦，Ⅲ類證據(jù)）沒有固定劑量、使用劑量個體化、以最小劑量水平獲得最大療效。不同肌群對其反應不一，療效逐漸下降。不宜單獨長期使用，一般應配合其他免疫抑制劑或/和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療。,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,① 糖皮質(zhì)激素原理：多種途徑抑制免疫系統(tǒng)優(yōu)點：大多數(shù)病人可迅速改善癥狀（>75%）　　　　減少以后胸腺摘除的死亡率和復發(fā)率　　　　用藥方案單一缺點：激素副反應：高血糖、高血脂、骨質(zhì)　　　　疏松、繼發(fā)

14、感染　　　　初次使用病情加重　　　　需緩慢調(diào)整劑量,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,口服糖皮質(zhì)激素，強的松等是一線選擇藥物，可以使70-80%的患者得到緩解或顯著改善（D級推薦，Ⅳ類證據(jù)）聯(lián)合使用雙磷酸鹽類藥物或抗酸藥物可以降低骨質(zhì)疏松、胃腸道并發(fā)癥（Ⅳ類證據(jù)）,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,遞增法：醋酸潑尼松10-20 mg Qd—每1-2周增加10mg—繼續(xù)增加直到癥狀改善或1-1.5mg/kg遞減法：沖擊

15、 甲潑尼松1000mg/d ivgtt 3d — 500mg/d ivgtt 2d或 地塞米松10～20mg/d ivgtt 1周 沖擊治療后改為醋酸潑尼松1mg/ (kg·d)晨頓服,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,減量步驟有效后維持4～16周后逐漸減量，每2～4周減5～10 mg，至20 mg后每4～8周減5 mg，直至隔日服用最低有效劑量。注意：減量后的癥狀反復需1-2周才有所反應,治療（2

16、）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,②硫唑嘌呤原理：烷基化衍生物 阻斷核酸合成 干擾T、B細胞增殖副作用：白細胞減少、血小板減少 胃腸道不適 肝功能損害注意事項：定期復查血常規(guī) 白細胞<4000，減量 白細胞<3000，立即停藥,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,硫唑嘌呤與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用比單用糖皮質(zhì)激素效果更好（A級推薦，Ⅰ類證據(jù)）

17、單獨使用硫唑嘌呤時雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素（Ⅲ類證據(jù)）。多于使用后4-12個月起效，6-24個月后達到最大療效用法：兒童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-3次口服，可長期使用。,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,③甲氨蝶呤主要用于一線免疫抑制藥物無效的患者，但目前缺乏在重癥肌無力患者中使用的證據(jù)用法：20-50mg靜脈滴注，每4天1次，連用2-4周,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,④環(huán)磷酰胺

18、原理：迅速殺死淋巴細胞和定型的造血祖細胞 促進干細胞增殖，重啟免疫系統(tǒng) 誘導對致病抗原的耐受副作用：粒細胞減少、胃腸道不適、出血性膀 胱炎、脫發(fā)、肝腎功能損害、機會性感染注意事項： 粒細胞減少多在5-9天出現(xiàn)，13-18天恢復 監(jiān)測血、尿常規(guī)、肝腎功能,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,主要用于糖皮質(zhì)激素與硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯或環(huán)孢菌素聯(lián)合使用不能耐

19、受或無效的患者。與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀，并減少糖皮質(zhì)激素使用劑量（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)） 用法：靜脈滴注400～800 mg／周，或口服100 mg／d，2次／d，直至總量10g,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑤環(huán)孢菌素：原理：抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白 減少T細胞IL-2的表達水平 抑制Th細胞副作用： 肝腎功能損害、高血壓、胃

20、腸道不適、肌痛 多毛、牙齦增生 惡性腫瘤注意事項： 監(jiān)測肝腎功能、血壓,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,主要用于硫唑嘌呤不能耐受或無效的患者可以顯著改善肌無力癥狀，并降低血中乙酰膽堿受體抗體的濃度（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）用法：6mg/kg/d口服12個月。,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑥霉酚酸酯原理：阻斷嘌呤合成

21、 抑制淋巴細胞增殖副作用： 少見注意事項： 監(jiān)測血常規(guī),治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,可以試用于硫唑嘌呤不能耐受或無效的患者，但其在重癥肌無力患者中的治療作用未經(jīng)明確證實（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）用法：起始500mg/d，逐漸加至1g bid,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑦FK506（他克莫司）原理：抑制神經(jīng)鈣調(diào)蛋白 減少T細胞IL

22、-2的表達水平 抑制Th細胞 免疫抑制作用是環(huán)孢霉素的10-100倍副作用： 高血糖、高血壓、高血鉀、淋巴細胞減少 肝腎功能損害、胃腸道不適注意事項： 監(jiān)測血糖、腎功能、電解質(zhì)和血常規(guī),治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑦FK506病例報道和小的開放性研究表明可以改善臨床癥狀，試用于臨床癥狀控制

23、不好，特別是RyR抗體陽性患者（C級推薦，Ⅲ類證據(jù)）用法：3mg/d，分2次服用– 濃度維持在5-10ng/ml；,治療（2）免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,⑧針對白細胞抗原的抗體治療病例報道使用針對不同淋巴細胞亞群的單克隆抗體，如抗CD20抗體和抗CD4抗體，可以改善難治性重癥肌無力患者的癥狀（Ⅳ類證據(jù)）,,,治療 （3）靜脈注射用丙種球蛋白,原理：抑制細胞因子和補體 中和自身抗體

24、 阻斷致敏T細胞對自身抗原的識別 通過封閉Fc受體和Ig受體阻斷巨噬細胞和B細胞的活化副作用： 發(fā)熱、皮膚網(wǎng)狀青斑等輸液反應注意事項：注射丙球72小時后IgG濃度降低50% 治療21-28天后IgG水平恢復治療前水平 多于使用后10-15天起效，作用可持續(xù)約60天或更長,治療 （3）靜脈注射用丙種球蛋白,使用適應癥與血漿交換相同，主要用于病

25、情急性進展患者、胸腺切除術前準備、以及作為輔助用藥。與血漿交換療效相同但副作用更小（A級推薦，Ⅰ類證據(jù)）在穩(wěn)定的中、重度患者中重復使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的使用量（Ⅰ類證據(jù)）用法：400mg/kg/d，連續(xù)靜脈注射5天,治療 （4）血漿交換,適用于短期治療，主要用于病情急性進展患者、肌無力危象患者、肌無力患者胸腺切除術前和圍手術期處理、以及免疫抑制治療初始階段（B級推薦，Ⅳ類證據(jù)）長期重復使用不能增加遠期療效（B級推薦

26、，Ⅰ類證據(jù)）。用法：第1周隔日1次，共3次，其后每周1次。每次健康人血漿1500ml和706代血漿500ml注意：用丙種球蛋白后3周內(nèi)不進行血漿交換 通常置換2-3次后（約1周）癥狀明顯改善，5-6次可達平臺期，持續(xù)1-3個月,治療 （5）胸腺摘除手術治療,確診胸腺瘤患者應行胸腺摘除手術，而不考慮重癥肌無力的嚴重程度，早期手術治療可以降低腫瘤擴散的風險（A級推薦）不伴有胸腺瘤的MG患者，輕型者（Osserman分型Ⅰ-Ⅱ）

27、不能從手術中獲益，而相對較重患者（Osserman分型Ⅱb-Ⅳ）特別是全身型合并乙酰膽堿受體抗體陽性的重癥肌無力患者則可能在手術后臨床癥狀得到改善或緩解（B級推薦，Ⅱ類證據(jù)）MuSK抗體陽性的MG患者，胸腺摘除手術對肌無力的療效不佳；而對于乙酰膽堿受體抗體和MuSK抗體均為陰性的全身型重癥肌無力患者，也應早期行胸腺摘除手術治療。未成年重癥肌無力患者胸腺摘除手術仍存在爭議。,,,治療 （6）放射治療,① 胸腺放射治療作用機制與胸腺摘

28、除相似，但其療效并不肯定，并可能造成胸腺鄰近組織損傷，副作用較大，國際上已棄用，國內(nèi)仍有部分單位用② 全身放射治療適用于嚴重耐藥而行胸腺摘除的重癥肌無力患者，照射量0.1Gy，每周3次，總量1.8-2.3Gy。,治療方法的選擇,確診為MG的患者，應給予乙酰膽堿酯酶抑制劑治療合并有胸腺瘤應行胸腺摘除手術乙酰膽堿受體抗體陽性且對乙酰膽堿酯酶抑制劑治療不敏感的全身型患者，也可考慮在發(fā)病1年內(nèi)行胸腺摘除手術癥狀進行性加重的重癥肌無力患

29、者，應使用免疫抑制劑，推薦聯(lián)合使用強的松和硫唑嘌呤，并加用雙磷酸鹽類藥物或抗酸藥物降低骨質(zhì)疏松、胃腸道并發(fā)癥；對于這一方案無效或不能耐受的患者，可以使用其他推薦的免疫抑制劑。,單純眼肌型重癥肌無力的藥物選擇,病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應個體化如果療效不佳可考慮聯(lián)合應用糖皮質(zhì)激素或甲基強的松龍沖擊治療近年來回顧性研究表明，口服糖皮質(zhì)激素，如強的松等，治療新發(fā)的單純眼肌型重癥肌無力患者，相比于單純使用抗膽堿酯酶藥物或沒有治療者，

30、可以明顯改善眼部癥狀，并有效地預防向全身型重癥肌無力轉(zhuǎn)化，但目前仍然缺乏前瞻性隨機對照的研究結果,全身型重癥肌無力的藥物選擇,只用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀，需要在應用膽堿酯酶抑制劑的基礎上，聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤或環(huán)孢菌素等免疫抑制劑治療部分全身型患者需要甲基強的松龍沖擊治療其中部分患者在沖擊過程中病情出現(xiàn)一過性加重，甚至需行氣管插管或氣管切開，因此在治療過程中要嚴密觀察病情變化經(jīng)甲基強的松龍沖擊

31、治療后療效仍欠佳者，考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療,,,抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(包括胸腺切除術)后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構音障礙或吞咽困難患者易吸入 口腔分泌物導致危象,肌無力危象,最常見（約1%MG患者出現(xiàn)）騰喜龍試驗可證實,維持呼吸功能, 預防感染, 至患者從危象中恢復,,重癥肌無力危象,出現(xiàn)肌束震顫或毒蕈堿樣反應 可伴蒼白, 多汗, 惡心, 嘔吐, 流涎, 腹絞痛 或瞳孔縮小,膽堿能危象,立即停用

32、抗膽堿酯酶藥待藥物排出后重新調(diào)整劑量或改用其他療法,,抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效或加重,重癥肌無力危象,騰喜龍試驗無反應,反拗危象,停用抗膽堿酯酶藥,待藥物敏感后重調(diào)劑量,,抗膽堿酯酶藥不敏感所致,重癥肌無力危象,重癥肌無力危象的治療,不管何種類型危象，首要救治措施為保證呼吸道通暢及時氣管切開和人工輔助呼吸應用足量和適當抗菌藥物控制呼吸道感染多數(shù)危象病人暫時停用抗膽堿能藥物——實用內(nèi)科學,特殊人群的MG患者藥物選擇

33、老年MG患者,多數(shù)伴有胸腺瘤，少數(shù)伴有胸腺增生在藥物治療時應注意患者是否有骨質(zhì)疏松、糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化及心動過緩等情況用糖皮質(zhì)激素可加重糖尿病和高血壓病情用大劑量丙種球蛋白可能改變患者血液動力學，影響心腦血液循環(huán)、注意防止血栓形成膽堿酯酶抑制劑可致心定過緩或原有的心動過緩加重,特殊人群的MG患者藥物選擇育齡和妊娠MG患者,育齡期MG患者懷孕后對癥狀有何影響目前尚無明確定論部分育齡期MG患者懷孕后癥狀緩解，也有報道懷

34、孕后MG癥狀加重MG患者懷孕期間仍需繼續(xù)使用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物，這些藥物有可能會影響胚胎的正常發(fā)育,特殊人群的MG患者藥物選擇MG患者合并胸腺瘤或胸瘤增生,合并胸腺瘤的MG患者應早期行胸腺摘除治療合并胸腺增生的MG患者應根據(jù)臨床分型和相關檢查判斷是否選擇胸腺摘除治療術前應做好充分的內(nèi)科治療準備，要求MG臨床癥狀相對穩(wěn)定，以免誘發(fā)肌無力危象維持原有膽堿酯酶抑制劑使用劑量，盡量不用或少用糖皮質(zhì)激素，以免傷

35、口感染和不易愈合病情較重無法手術或長期使用免疫抑制藥物且不能減量患者，術前可先作血漿交換或大劑量丙種球蛋白沖擊治療,特殊人群的MG患者藥物選擇MG患者合并其他疾病,重癥肌無力患者可以合并Graves病、多發(fā)性肌炎、多發(fā)性硬化、干燥綜合癥、周期性麻痹、Hashimoto病、類風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等因此在積極

36、治療重癥肌無力的同時，還要兼顧可能合并的其他疾病,特殊人群的MG患者藥物選擇AChR抗體陰性MG患者,一般而言，乙酰膽堿受體抗體陰性的全身型重癥肌無力患者，特別是抗骨骼肌特異性受體酪氨酸激酶（抗-MuSK）抗體陽性者，膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素、其他免疫抑制劑及胸腺摘除療效較差，目前尚無特殊治療方法，血漿交換可短期緩解肌無力癥狀,禁用慎用藥物,激素類藥物慎用：糖皮質(zhì)激素和甲狀腺素可暫時加重MG癥狀，使用時須密切觀察，必要時需相應調(diào)節(jié)膽