1、重癥肌無力的藥物治療,藥劑科,一、概念二、流行病學(xué)資料三、臨床表現(xiàn)四、臨床分類,五、實(shí)驗(yàn)室檢查六、診斷七、治療八、愈后,提 綱,一、概念,是一種由乙酰膽堿受體(AChR)抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與,累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜,引起神經(jīng)肌肉接頭傳遞障礙,出現(xiàn)骨骼肌無力的獲得性自身免疫性疾病。,重癥肌無力(myasthenia gravis,MG),極少部分MG 患者由抗-MuSK抗體、抗LRP4抗體介導(dǎo)。,二、流行病學(xué)

2、資料,年平均發(fā)病率約為8.0-20.0/10 萬人MG 在各個(gè)年齡階段 均可發(fā)病在40 歲之前,女性發(fā)病率高于男性在40-50 歲之間男女發(fā)病率相當(dāng)在50 歲之后,男性發(fā)病率略高于女性,三、臨床表現(xiàn),四、臨床分類（改良Osserman 分型）,Ⅰ型：眼肌型，病變僅局限于眼外肌，兩年之內(nèi)其他肌群不受累Ⅱ型：全身型，有一組以上肌群受累 Ⅲ型：重度激進(jìn)型，起病急、進(jìn)展快。發(fā)病數(shù)周或數(shù)月內(nèi)累及咽喉??；半年內(nèi)累及呼吸肌，伴或不伴眼外

3、肌受累,生活不能自理Ⅳ型：遲發(fā)重度型，隱襲起病，緩慢進(jìn)展。兩年內(nèi)逐漸進(jìn)展，由Ⅰ、ⅡA、ⅡB 型進(jìn)展，累及呼吸肌Ⅴ型：肌萎縮型，起病半年內(nèi)可出現(xiàn)骨骼肌萎縮、無力,五、實(shí)驗(yàn)室檢查,甲基硫酸新斯的明試驗(yàn)成人肌內(nèi)注射1.0-1.5mg，如有過量反應(yīng)，可予以肌肉注射阿托品0.5mg，以消除其M 膽堿樣不良反應(yīng)；兒童可按0.02-0.03mg/kg，最大用藥劑量不超過1.0mg。如檢測(cè)結(jié)果為陰性，不能排除MG的診斷肌電圖檢查低頻重復(fù)神經(jīng)電

4、刺激(RNS)：服用膽堿酯酶抑制劑的MG患者需停藥12-18 小時(shí)后做此項(xiàng)檢查，但需要充分考慮病情單纖維肌電圖(SFEMG): SFEMG 不受膽堿酯酶抑制劑影響。相關(guān)血清抗體的檢測(cè),六、診斷,(1)臨床表現(xiàn)某些特定的橫紋肌群肌無力呈斑片狀分布，表現(xiàn)出波動(dòng)性和易疲勞性肌無力癥狀晨輕暮重，持續(xù)活動(dòng)后加重，休息后緩解、好轉(zhuǎn)通常以眼外肌受累最常見(2)藥理學(xué)表現(xiàn)：新斯的明試驗(yàn)陽性(3)神經(jīng)電生理檢查：RNS(4)抗體,七、治療

5、,1、治療方法2、不同類型MG 患者的治療3、MG 患者合并其他疾病4、治療MG 過程中需注意的事項(xiàng),七、治療---（1）治療方法,(1)膽堿酯酶抑制劑(2)免疫抑制藥物①糖皮質(zhì)激素②硫唑嘌呤③環(huán)孢菌素A:④他克莫司(FK-506):⑤環(huán)磷酰胺⑥嗎替麥考酚酯(MMF)⑦抗人CD20 單克隆抗體(利妥昔單抗,Rituximab),(3)靜脈注射用丙種球蛋白(4)血漿置換(5)胸腺摘除手術(shù)治療(6)胸腺放射治療

6、(7)其他,(1)膽堿酯酶抑制劑（溴吡斯的明最常用）,適應(yīng)癥：所有類型MG 的一線藥物，用于改善臨床癥狀，特別是新近診斷患者的初始治療，并可作為單藥長(zhǎng)期治療輕型MG 患者 用法：獨(dú)長(zhǎng)不宜單期使用膽堿酯酶抑制劑，其劑量應(yīng)個(gè)體化，一般應(yīng)配合其他免疫抑制藥物聯(lián)合治療。 膽堿酯酶抑制劑只能治標(biāo)，不能改變其根本的免疫病理過程臨床上也觀察到病人隨病程延長(zhǎng)往往需增加劑量直至用大劑量也無效副作用：惡心、腹瀉、胃腸痙攣、心動(dòng)過緩和口腔及呼吸道分泌物增

7、多等?？梢约?54-2減輕癥狀,(2)免疫抑制藥物治療-糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素（醋酸潑尼松、甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松）適應(yīng)癥：是治療MG 的一線藥物。作用機(jī)制：強(qiáng)大的抗炎及免疫抑制作用。療效：可以使70%-80%的MG 患者癥狀得到顯著改善。副作用：約40%-50%的MG 患者肌無力癥狀在4-10 天內(nèi)一過性加重并有可能促發(fā)肌無力危象；同時(shí)應(yīng)注意類固醇肌病，補(bǔ)充鈣劑和雙磷酸鹽類藥物預(yù)防骨質(zhì)疏松，使用抗酸類藥物預(yù)防胃腸道并發(fā)癥成年

8、全身型MG 和部分眼肌型MG 患者，盡快減少糖皮質(zhì)激素的用量或停止使用、應(yīng)早期聯(lián)合使用免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢素A 或他克莫司等,甲基強(qiáng)的松龍與醋酸潑尼松相比較起效快，無需肝臟轉(zhuǎn)化直接發(fā)揮抗炎作用。抗炎作用是醋酸潑尼松的1.25 倍，可迅速改善MG 臨床癥狀；甲基強(qiáng)的松龍與受體親和力高，免疫抑制作用是醋酸潑尼松的18 倍；副作用較少，對(duì)肝功能不全及聯(lián)合使用免疫抑制劑的MG 患者比較安全，療效可靠;藥物清除率不會(huì)因時(shí)間延長(zhǎng)而增加，從而

9、藥物在體內(nèi)可維持恒定濃度，避免其在體內(nèi)維持劑量不足而影響療效甲潑尼龍是細(xì)胞色素P450酶（CYP）的底物，其主要經(jīng)CYP3A4酶代謝。環(huán)孢霉素是CYP3A4 抑制劑（和底物）；環(huán)磷酰胺、 他克莫司是CYP3A4底物，同時(shí)使用環(huán)孢菌素和甲潑尼龍會(huì)引起代謝的相互抑制，這可能會(huì)增加其中一種藥物或者這兩種藥物的血漿濃度。一種藥物的不良反應(yīng)同時(shí)使用兩種藥時(shí)，更可能會(huì)發(fā)生。（所以與這幾種藥物合用時(shí)可以減少激素的用量）,(2)免疫抑制

10、藥物治療-糖皮質(zhì)激素,(2)免疫抑制藥物治療- 硫唑嘌呤,適應(yīng)癥：是治療MG 的一線藥物。眼肌型MG 和全身型MG 皆可使用。用法：可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，短期內(nèi)有效減少糖皮質(zhì)激素用量，療效較單用糖皮質(zhì)激素好，單獨(dú)使用硫唑嘌呤，雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素類藥物?？砷L(zhǎng)期服用。副作用：特殊的流感樣反應(yīng)、白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道癥狀、肝功損害和脫發(fā)等,適應(yīng)癥：用于治療全身型和眼肌型MG 的免疫抑制藥物，主要用于因糖皮質(zhì)激素或硫

11、唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅(jiān)持用藥的MG 患者。用法：環(huán)孢菌素A 也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，如無嚴(yán)重副作用可長(zhǎng)期和糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。監(jiān)測(cè)血漿環(huán)孢菌素A 藥物濃度副作用：腎功損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感樣癥狀等。,(2)免疫抑制藥物治療-環(huán)孢菌素A,適應(yīng)癥：為一種強(qiáng)效的免疫抑制劑。本藥適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑副作用或?qū)ζ浏熜Р畹腗G 患者,特別是RyR 抗體陽性的MG 患者。用法：也可與糖皮質(zhì)

12、激素早期聯(lián)合使用，，如無嚴(yán)重副作用，可長(zhǎng)期服用。檢測(cè)他克莫司血藥濃度并根據(jù)血藥濃度調(diào)整藥物劑量副作用：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂降低、腎功損害等。,(2)免疫抑制藥物治療- 他克莫司(FK-506),適應(yīng)癥：用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG 患者及胸腺瘤伴MG 的患者。副作用：白細(xì)胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制遠(yuǎn)期腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等。,(2)免疫抑制藥物治療-環(huán)磷酰胺,適應(yīng)癥

13、：MMF 為治療MG 的二線藥物用法：也可早期與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用。不能與硫唑嘌呤同時(shí)使用副作用：MMF 與硫唑嘌呤和環(huán)孢菌素相比，較安全，對(duì)肝、腎毒副作用小。常見不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等。,(2)免疫抑制藥物治療-嗎替麥考酚酯(MMF),適應(yīng)癥：利妥昔單抗可用來治療自身免疫性疾病 。在治療MG 時(shí)，適用于對(duì)糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG 患者，特別是抗-MuSK 抗體陽性的MG 患者。副作

14、用：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、支氣管痙攣、白細(xì)胞減少、血小板減少和進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病等。,(2)免疫抑制藥物治療-抗人CD20 單克隆抗體,(利妥昔單抗,Rituximab),在使用上述免疫抑制劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑時(shí)定期檢查肝、腎功能、血和尿常規(guī)等。如果免疫抑制劑對(duì)肝功能、腎功能、血常規(guī)和尿常規(guī)影響較大，或者出現(xiàn)不可耐受的副作用，則應(yīng)停用或者選用其他藥物。對(duì)HBsAg 陽性且肝功能不全的MG 患者，應(yīng)慎重應(yīng)用免疫抑制劑或細(xì)胞毒性藥物治療，一般在治

15、療前2-4周應(yīng)該使用核苷(酸)類似物(NAs)進(jìn)行預(yù)防性治療。,(2)免疫抑制藥物治療-其他說明,1、單純眼肌型MG2、全身型MG:3、MG危象分類4、妊娠期MG5、抗-MuSK 抗體陽性的MG 患者,七、治療---（2）不同類型MG 患者的治療,1、單純眼肌型MG治療,80%以上的MG 患者以單純眼肌型起病，病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個(gè)體化。如果療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療。為了得到滿意

16、而穩(wěn)定的療效，病程早期可使用免疫抑制劑，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，可減少糖皮質(zhì)激素的用量，減輕其副作用。,2、全身型MG治療,單用膽堿酯酶抑制劑不足以完全改善癥狀。在應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的基礎(chǔ)上，早期聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，如硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、他克莫司或嗎替麥考酚酯(MMF)等經(jīng)甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后療效仍欠佳者，可考慮大劑量丙種球蛋白沖擊治療。,肌無力危象 ：由于膽堿能不足引發(fā)的危象膽堿能危象 ：由于膽堿能過剩引發(fā)的危象反拗

17、性危象 ：由于抗膽堿藥失敏引發(fā)的危象,3、MG危象分類,,鑒別項(xiàng) 肌無力危象 膽堿能危象 反拗性危象 發(fā)生率 多 少 少 誘因 感染、分娩、氨基甙、 抗膽堿能藥過量 不明

18、 解熱消炎藥等 出汗 少 多 不定 流涎 無 多 不定 腹痛

19、 無 明顯 無 肉跳 無 明顯 無 瞳孔 大 小

20、 正常 ChEI反應(yīng) 改善 加重 無反應(yīng) 阿托品 無效/加重 改善 無效,鑒別方法,,MG 患者懷孕后對(duì)癥狀有何影響目前尚無明確定論。多數(shù)MG 患者的病情不會(huì)加重，也不會(huì)影響分娩的時(shí)間和方式懷孕期間使用膽堿

21、酯酶抑制劑和糖皮質(zhì)激素相對(duì)安全,4、妊娠期MG,藥 名,一般而言，AChR 抗體陰性而抗-MuSK抗體陽性的全身型MG 患者，對(duì)膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑療效較差，目前尚無特殊治療方法。血漿置換可短期緩解肌無力癥狀。個(gè)案報(bào)道，抗-CD20 單抗可能對(duì)此類型肌無力有效；多次行胸腺摘除手術(shù)可使部分抗-MuSK 抗體陽性的MG 患者從中獲益。,5、抗-MuSK 抗體陽性的MG 患者,MG 患者可合并Graves 病、多發(fā)性肌炎

22、、多發(fā)性硬化、干燥綜合癥、周期性麻痹、Hashimoto 病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、Guillain-Barré綜合征、再生障礙性貧血等疾病部分患者還可能累及心肌，表現(xiàn)為心電圖異常、心律失常等因此，在積極治療MG 的同時(shí)，還要兼顧可能合并的其他疾病,七、治療---（3） MG 患者合并其他疾病,MG 患者慎用的藥物包括：部分心血管藥物：利多卡因、奎尼丁、ß-受體阻滯劑、異搏定等部分抗癲癇藥物：如苯妥

23、英鈉、乙琥胺等抗精神病藥物：氯丙嗪、碳酸鋰、地西泮、氯硝西泮等麻醉藥物 ：肌松劑（箭毒、D-筒箭毒堿）膜穩(wěn)定劑（奎寧、奎尼丁、乙酰內(nèi)脲類、普魯卡因酰胺；安定、嗎啡、鎮(zhèn)定劑等呼吸抑制劑部分抗風(fēng)濕藥物：青霉胺、氯喹等,七、治療---（4）治療MG 過程中需注意的事項(xiàng),MG 患者慎用的抗生素類藥物多粘菌素類，包括多粘菌素A、B和粘菌四環(huán)素族抗生素氨基糖甙類抗生素其他：有紫霉素、林可霉素、克林霉素、萬古霉素和桿菌肽MG 患者可用

24、的抗生素類藥物青霉素類抗生素，如青霉素、氨芐青霉素、羧芐青霉素。頭孢菌素類抗生素，如先鋒必，頭孢三嗪、頭孢噻肟鈉。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素、白霉素、阿奇霉素、交沙霉素等。,七、治療---（4）治療MG 過程中需注意的事項(xiàng),八、愈后,眼肌型MG 患者中10%-20%可自愈，20%-30%始終局限于眼外肌，而在其余的50%-70%中，絕大多數(shù)(>85%)可能在起病3 年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3 的患