1、重癥肌無力的藥物治療,,1994年,眼肌型MG患者中10％～20％可自愈，20％～ 30％始終局限于眼外肌，其余的50％～70％中，絕大多數(shù)患者可能在起病3年內(nèi)逐漸累及延髓和肢體肌肉，發(fā)展成全身型MG。約2/3的患者在發(fā)病1年內(nèi)疾病嚴重程度達到高峰，20％左右的患者在發(fā)病1年內(nèi)出現(xiàn)MG危象。肌無力癥狀和體征在某些條件下會有所加重，如上呼吸道感染、腹瀉、甲狀腺疾病、懷孕、體溫升高、精神創(chuàng)傷和用影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的藥物等。 隨著機械

2、通氣、重癥監(jiān)護技術(shù)以及免疫抑制劑廣泛應(yīng)用于MG的治療，目前病死率已降至5％以下。,預后,預后,《中國重癥肌無力診斷和治療指南2015》,重癥肌無力的治療目標,MG患者的發(fā)病年齡大多在社會活動性高峰年代，因此，治療目標應(yīng)該是：使眼癥狀、四肢肌無力、吞咽困難及呼吸困難緩解；預防上述癥狀的復發(fā)；回歸正常的社會生活。,治療,MG治療的基本指南,治療的主要靶器官是胸腺針對煙堿性乙酰膽堿受體自身抗體的產(chǎn)生以根治性免疫療法為中心，長期抑制抗

3、乙酰膽堿受體抗體的產(chǎn)生為目標（免疫抑制治療）將抗乙酰膽堿受體抗體短期清除（血漿交換療法）恢復突觸傳遞功能輔助藥應(yīng)用（抗乙酰膽堿酯酶藥）對胸腺異常者行胸腺切除術(shù),治療,治療,M G,膽堿酯酶抑制劑,腎上腺皮質(zhì)激素,免疫抑制劑,胸腺治療（手術(shù)、放射）,免疫球蛋白,血漿置換,,,,,,,1.抗膽堿酯酶藥,可改善癥狀, 不能影響病程,,治療,適用癥：除膽堿能危象以外的所有MG病人。作用機制：通過使乙酰膽堿降解減慢增加接頭處的乙酰

4、膽堿的量，增加乙酰膽堿結(jié)合受體的機會。副作用:M（毒蕈堿）膽堿作用：純屬副作用，重者可以有心跳驟停、血壓下降。在治療過程中，宜用M膽堿能的拮抗劑如阿托品。N（煙堿）膽堿作用：用量適當時，對MG起治療作用，增加肌力；過量時，輕者表現(xiàn)為肌束震顫，重者可因腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元持續(xù)去極化阻滯而致意識障礙甚至昏迷。,腹痛, 腹瀉, 惡心, 嘔吐, 流涎, 支氣管分泌物增多, 流淚, 瞳孔縮小&出汗等,毒蕈堿樣副作用,預先用阿托品0.4m

5、g可減輕腸管蠕動過強&唾液過多,,,治療,1.抗膽堿酯酶藥,常用的膽堿酯酶抑制劑: 甲基硫酸新斯的明 肌肉注射，用量1.0-1.5mg/次，作用時間30-60分鐘。 嗅吡斯的明 口服，60mg/片，最大劑量12片/日。作用時間為2-8小時，所以投藥時間為6-8小時，對延髓肌肉無力效果較好。胸腺摘除術(shù)后的用量問題 根據(jù)研究表明在胸腺摘除術(shù)后個別病人對膽堿酯酶抑制劑處于超敏狀態(tài)，術(shù)后宜用術(shù)前半量，3天后改服全

6、量。,治療,1.抗膽堿酯酶藥,膽堿酯酶抑制劑的長期使用問題 膽堿酯酶抑制劑只能治標，不能改變其根本的免疫病理過程，在實驗性自身免疫的動物尸檢發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑的動物的神經(jīng)肌肉接頭處的病理改變較非治療組重。臨床上也觀察到病人隨病程延長往往需增加劑量直至用大劑量也無效。所以不宜長期單獨使用。 部分眼肌型患者在2年內(nèi)1/4有自發(fā)緩解，這些病人可單獨應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑，等待自發(fā)緩解的到來，若3-6個月無效，則考

7、慮加用激素治療。,1.抗膽堿酯酶藥,治療,抗膽堿酯酶藥反應(yīng)較差, 已行胸腺切除患者適用,用藥早期肌無力可能加劇, 應(yīng)住院治療, 劑量&療程個體化,Cushing綜合征, 高血壓, 糖尿病, 胃潰瘍,白內(nèi)障, 骨質(zhì)疏松, 戒斷綜合征等,副作用,,病因治療,2.皮質(zhì)類固醇,,治療,適應(yīng)癥：單純眼肌型MG病人；膽堿酯酶抑制劑療效不好而不愿意做胸腺摘除的全身型MG病人。作用機制：免疫抑制和終板再生。早期使病情加重： 治療早期

8、，48%的病人病情加重，其中86%需輔助呼吸。加重開始于治療后1-17天，持續(xù)1-20天。此種治療需要在監(jiān)護病房內(nèi)進行。 加重機理：直接阻滯神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞；增加血清中乙酰膽堿受體抗體滴度。 早期加重與其后的療效無關(guān)。,治療,腎上腺糖皮質(zhì)激素,療效 80-90%的患者有效，高齡、胸腺瘤患者效果較好，療效與病程無關(guān)。平均1/2-60天起效，所以應(yīng)當用足60天后才能宣告無效。用法 小劑量遞增療法：已經(jīng)不用 大劑量

9、遞減療法：強的松60-80mg/日，出現(xiàn)連續(xù)好轉(zhuǎn)后逐漸減量，于病情好轉(zhuǎn)后盡快減量乃至完全停用膽堿酯酶抑制劑。維持量為不引起癥狀惡化的最小劑量，一般為隔日20-40 mg/日。 沖擊療法：適用于已發(fā)生危象、已經(jīng)插管的病例，大劑量遞減無效的病例。,治療,腎上腺糖皮質(zhì)激素,療程： 非胸腺摘除術(shù)后而是激素治療為主者，療程為2-4年。副作用： 高血壓、糖尿病、胃潰瘍、白內(nèi)障、骨質(zhì)疏松、體重增加等。,治療,腎上腺糖皮質(zhì)激素,①大劑量

10、潑尼松(開始60-80 mg/d) p.o, 癥狀好轉(zhuǎn)逐漸減至維持量(隔日5-15mg/d),隔日用藥可減輕副作用, 1個月癥狀改善, 數(shù)月療效達高峰,②甲基潑尼松龍沖擊療法: 1g/d, 連用3-5d, 1-3個療程,用于反復發(fā)生危象&大劑量潑尼松不緩解,,,治療,起始劑量不夠 5mg-20mg用法不當 5mg tid未用對抗副作用藥物：抑酸劑，鉀劑，補鈣維持時間不夠：2周就開始減量！減量

11、速度過快：6月內(nèi)減停單純胸腺瘤手術(shù)不能“治愈”重癥肌無力對副作用的過分擔心：乙肝、結(jié)核、胃潰瘍活動期禁止應(yīng)用對男性生殖無影響，對女性建議30mg/d以下劑量可懷孕,容易存在的問題,①硫唑嘌呤(azathioprine)2-3mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)開始,嚴重或進展型病例胸腺切除術(shù)后用抗膽堿酯酶藥改善不明顯可試用小劑量皮質(zhì)類固醇療效不持續(xù)患者,副作用：骨髓抑制, 易感染應(yīng)定期檢查血象&肝、腎功能,

12、白細胞<3?109/L停用,3.免疫抑制劑,病因治療,,治療,②驍悉(mycophenolate mofetil)1g, 2次/d, 通常遲至數(shù)月起效,選擇性抑制T & B淋巴細胞增生,不良反應(yīng)：腹瀉, 惡心, 腹痛, 發(fā)熱，白細胞減少，水腫等。,,治療,3.免疫抑制劑,治療,3.免疫抑制劑,③他克莫司(Tacrolimus) 3mg/d,適用于不能耐受糖皮質(zhì)激素和其他免疫抑制劑不良反應(yīng)或?qū)ζ浏熜Р畹腗G患者；可與

13、糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用。,不良反應(yīng)：消化道癥狀、麻木、震顫、頭痛、血壓和血糖升高、血鉀升高、血鎂降低、腎功能損害等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、血糖、肝和腎功能1次。,治療,3.免疫抑制劑,④ 環(huán)孢菌素A(Ciclosporin A ) 2-4mg/(kg.d）,用于因糖皮質(zhì)激素或硫唑嘌呤不良反應(yīng)或療效欠佳，不易堅持用藥的MG患者；可與糖皮質(zhì)激素早期聯(lián)合使用。,不良反應(yīng)：腎功能損害、血壓升高、震顫、牙齦增生、肌痛和流感

14、樣癥狀等。服藥期間至少每月查血常規(guī)、肝和腎功能各1次，以及監(jiān)測血壓。,治療,3.免疫抑制劑,⑤環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide ) 成人靜脈滴注400～800 mg／周， 或分2次口服，100 mg／d，直至總量10～20 g，個別患者需要服用到30 g；,用于其他免疫抑制藥物治療無效的難治性MG患者及胸腺瘤伴MG的患者；與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用可以顯著改善肌無力癥狀。,不良反應(yīng)：白細胞減少、脫發(fā)、惡心、嘔吐

15、、腹瀉、出血性膀胱炎、骨髓抑制、遠期腫瘤風險等。每次注射前均需要復查血常規(guī)和肝功能。,治療,3.免疫抑制劑,⑥抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗)(美羅華 ) 推薦劑量為375 mg／m2體表面積，靜脈滴注， 每周1次，22 d為一療程，共給藥4次。,適用于對糖皮質(zhì)激素和傳統(tǒng)免疫抑制藥物治療無效的MG患者。,不良反應(yīng)：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、心臟毒性、支氣管痙攣、白細胞減少、血小板減少和進行性多灶性白質(zhì)腦病等。治療應(yīng)在具備完

16、善復蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進行。出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)的患者應(yīng)立即停止使用。,胸腺瘤手術(shù)后復發(fā)的中老年男性首選硫唑嘌呤生育期女性，尤其是年幼女性，禁止應(yīng)用中國人承受劑量100-150mg服用2周后檢查肝功能和粒細胞（3%）應(yīng)用2-3年后逐漸減停CTX為次選，證據(jù)不如硫唑嘌呤,免疫抑制劑,4.血漿置換,病因治療,,適應(yīng)癥：改善病情急驟惡化，危象的治療或胸腺摘除術(shù)術(shù)前準備。機理：通過置換血漿減少血中乙酰膽堿受體抗體，作用迅速不持久，有效時

17、間取決于抗體的半減期，多在6-10天后癥狀重現(xiàn)。用法：每次約2500ml，連用平均5次。優(yōu)點/缺點：療效持續(xù)數(shù)日、數(shù)月, 安全/費用昂貴,治療,5.免疫球蛋白,病因治療,,適應(yīng)癥：各種類型的危象機理：外源性免疫球蛋白使乙酰膽堿受體抗體的結(jié)合功能紊亂；可能的補體調(diào)節(jié)作用。療效：注射后10-15天病情好轉(zhuǎn)，可持續(xù)60天。劑量：劑量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 連用3-5d 用于各種類型危象, 較血漿置換簡單

18、易行副作用: 頭痛, 感冒樣癥狀, 1-2d可緩解,治療,抗膽堿酯酶藥量不足引起肺感染或大手術(shù)(包括胸腺切除術(shù))后?？砂l(fā)生呼吸肌無力、構(gòu)音障礙或吞咽困難患者易吸入口腔分泌物導致危象,肌無力危象,最常見（約1%MG患者出現(xiàn)）騰喜龍試驗可證實,維持呼吸功能, 預防感染, 至患者從危象中恢復,,6.危象的處理,治療,出現(xiàn)肌束震顫或毒蕈堿樣反應(yīng)可伴蒼白, 多汗, 惡心, 嘔吐, 流涎, 腹絞痛或瞳孔縮小,膽堿能危象,立即停用抗膽堿酯酶

19、藥待藥物排出后重新調(diào)整劑量或改用其他療法,,6.危象的處理,抗膽堿酯酶藥過量所致騰喜龍無效或加重,治療,騰喜龍試驗無反應(yīng),反拗危象,停用抗膽堿酯酶藥, 輸液維持或改用其他療法,,抗膽堿酯酶藥不敏感所致,6.危象的處理,治療,氣管切開無菌操作護理霧化吸入, 及時吸痰保持呼吸道通暢,呼吸肌麻痹,立即氣管切開人工呼吸器輔助呼吸,防止并發(fā)癥(肺不張, 肺感染等是搶救成功關(guān)鍵,,,,6.危象的處理,治療,奎寧, 奎尼丁, 普魯卡因酰胺,