1、2013年度藥物嚴(yán)重不良反應(yīng)分析,主講人：楊卉,2013年我院不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì),嚴(yán)重不良反應(yīng) 3例（新的嚴(yán)重不良反應(yīng) 1例， 2例死亡）新的一般不良反應(yīng) 3例2012年11月21日--- 2013年11月15日共上報(bào)不良反應(yīng)共180例,新的嚴(yán)重不良反應(yīng) 1例,患者，女， 28 歲，漢，于2013-05-16日因肝硬化腹水入我院腹腔鏡科治療，下午醫(yī)師對(duì)癥治療給予還原性谷胱苷肽 1.8g

2、0;+5%葡萄糖注射液250ml  ivgtt qd ,18：00點(diǎn)，患者靜脈滴注還原性谷胱苷肽30ml 左右時(shí)，首先出現(xiàn)下頜角至頸部的腫大、接著出現(xiàn)胸悶、氣憋、呼吸困難癥狀，醫(yī)囑立即停藥、給予吸氧、同時(shí)予地塞米松5mg 入壺，密切監(jiān)測(cè)生命體征，觀病情變化，5分鐘后患者漸緩解。因其后幾天仍在應(yīng)用同批號(hào)的5%葡萄糖注射液，未出現(xiàn)類似不適，故基本排除溶媒的影響。,不良反應(yīng)可疑藥品情

3、況,注射用還原型谷胱甘肽國(guó)藥準(zhǔn)字H20030001商品名：綠汀諾 批號(hào)：1301294用法用量：1.8 克/ 1日 1次 山東綠葉制藥有限公司2013-05-16,還原型谷胱甘肽（Reduced Glutathione）,還原型谷胱甘肽（Reduced Glutathione）是含有巰基(SH)的三肽類化合物，在人體內(nèi)具有活化氧化還原系統(tǒng)，激活SH酶、解毒作用等重要生理活性。 本品參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)和糖代謝，促進(jìn)體

4、內(nèi)產(chǎn)生高能量，起到輔酶作用。用于酒精、病毒、藥物及其他化學(xué)物質(zhì)導(dǎo)致的肝損傷的輔助治療；用于電離射線所致治療性損傷的輔助治療；用于各種低氧血癥的輔助治療。,還原型谷胱甘肽（Reduced Glutathione）,主要不良反應(yīng)：偶見(jiàn)臉色蒼白，血壓下降，脈搏異常等類過(guò)敏癥狀；偶見(jiàn)皮疹等過(guò)敏癥狀；偶有食欲不振、惡心、嘔吐．胃痛等消化道癥狀及注射局部輕度疼痛癥狀。,不良反應(yīng)-----分析,1、患者應(yīng)用還原型谷胱甘肽是首次應(yīng)用，且在當(dāng)日屬第

5、一步應(yīng)用，可排除其他藥物和原因的干擾；因不良反應(yīng)發(fā)生后后幾天患者仍在應(yīng)用同批號(hào)的5%葡萄糖注射液，未出現(xiàn)類似不良反應(yīng)，故基本排除溶媒的影響。,不良反應(yīng)----分析,2、過(guò)敏反應(yīng)是指已免疫的機(jī)體在再次接受相同物質(zhì)的刺激時(shí)所發(fā)生的反應(yīng)，是指由于外來(lái)的抗原物質(zhì)與體內(nèi)特異性抗體結(jié)合后由肥大細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞釋放大量過(guò)敏介質(zhì)而造成的一組臨床癥侯群，主要表現(xiàn)為局部血管擴(kuò)張，血管通透性增高，器官平滑肌收縮以及腺體分泌增強(qiáng)等。此例患者則出現(xiàn)了頸后局部淋巴

6、、血管擴(kuò)張兼喉頭水腫引起的呼吸困難。,還原型谷胱甘肽（Reduced Glutathione）相關(guān)文獻(xiàn)查詢,查找文獻(xiàn)，未見(jiàn)對(duì)此藥相關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)導(dǎo)，因其引起的這例不良反應(yīng)發(fā)生迅猛、短時(shí)間內(nèi)窒息、危及生命，如果搶救不及時(shí)是很危險(xiǎn)的, 希望引起注意。,嚴(yán)重不良反應(yīng)2---致死第1例,患者,女,75歲,既往體?。粺o(wú)食品藥品過(guò)敏史，患者于4年前無(wú)意間發(fā)現(xiàn)右乳外側(cè)有一黃豆大小腫塊，伴有疼痛，為針扎樣疼痛，呈間斷性，可自行緩解，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)，偶感頭

7、暈、惡心，無(wú)腹痛、腹瀉，無(wú)全身乏力。未予重視，未行任何診療措施。半月前患者自行用酒精揉搓，致腫物表面皮膚破潰，無(wú)血性分泌物。,嚴(yán)重不良反應(yīng)2-----致死第1例,2013年07月就診于我省紅十字醫(yī)院，行乳腺彩超示;右側(cè)胸壁皮膚破潰處低回聲包塊（1.0*1.2cm）；皮膚表面紅腫，無(wú)血性分泌物溢出，質(zhì)地硬，表面光滑，活動(dòng)度可，與周圍組織界限清，壓痛陰性。我院門診行腫物針吸示：成片增生導(dǎo)管上皮細(xì)胞，部分粘液球，請(qǐng)術(shù)中送冰凍除外腺樣來(lái)源癌。

8、2013年07月08日因＂發(fā)現(xiàn)右乳腫物4年，伴皮膚破潰半月＂以“右乳癌？”收住我院乳甲科。,嚴(yán)重不良反應(yīng)2-----發(fā)生過(guò)程,2013年07月09日12：20行胸部CT檢查，檢查前將碘普羅胺（300）注射液70ml 快速（30秒內(nèi)）高壓靜推入靜脈血管，患者先現(xiàn)咳嗽、面色蒼白，旋即呼吸困難、胸悶氣憋，我CT室的護(hù)師立即靜推地塞米松10mg,予吸氧，未見(jiàn)緩解，患者全身青紫、暈厥，急診醫(yī)師趕到立即予非那根20mg、氫化可的松50m

9、g靜推，同時(shí)送往EICU搶救。,2013年07月09日12:35:00 EICU辦公室搶救的經(jīng)過(guò)及措施： 患者血壓 48/20mmhg，神志不清，紫紺貌，嘆息樣呼吸，約10次/分，雙側(cè)瞳孔等大、等圓，直徑約4mm，對(duì)光反射消失，雙肺呼吸音低，未聞及干濕性啰音，心率20次/分，律不齊，立即給予胸外心臟按壓，付腎2mg，阿托品2mg分次靜推，氣管插管呼吸機(jī)輔助呼吸，約2min后心率升至120次/分，血壓升至120/50

10、mmhg。搶救結(jié)果：成功 。,嚴(yán)重不良反應(yīng)2----搶救過(guò)程,2013年07月09日15:23患者因呼吸急促，頻率為40次/分，血氧飽和度進(jìn)行性下降為70%，EICU行氣管插管術(shù)及呼吸機(jī)輔助呼吸后血氧飽和度上升為96%，潮氣量500ml,吸入氧濃度60%。      其后幾天EICU醫(yī)師對(duì)患者進(jìn)行全力搶救，但患者高齡，終因凝血功能異常、呼吸衰竭于2013年07月15日

11、0; 00:27 自動(dòng)出院，回家不久死亡。,嚴(yán)重不良反應(yīng)2-----,批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20100030商品名稱：優(yōu)維顯通用名稱：碘普羅胺注射液生產(chǎn)廠家：拜耳先靈醫(yī)藥保健股份有限公司（德國(guó)）生產(chǎn)批號(hào)：956A,嚴(yán)重不良反應(yīng)2-----分析,美國(guó)每年有600人死于抗生素過(guò)敏性休克、500人死于放射造影劑誘發(fā)的過(guò)敏性休克。碘普羅胺是一種非離子型造影劑,其引起的一般不良反應(yīng)有：惡心 嘔吐 痛感和全身的熱感 嚴(yán)

12、重的威脅生命 甚至致死的不良反應(yīng)罕見(jiàn)（<1/1000）其中嚴(yán)重不良反應(yīng)是由組胺、緩激肽等誘導(dǎo)的1型超敏反應(yīng)，但在多數(shù)病例中,IgE呈陰性[1]，其發(fā)生是不可預(yù)測(cè)的，且與劑量無(wú)關(guān)，屬于B型不良反應(yīng),分析----,碘普羅胺注射液說(shuō)明書(shū)中一方面指出對(duì)含碘對(duì)比劑過(guò)敏者禁用，潛在指出應(yīng)進(jìn)行碘過(guò)敏試驗(yàn)，另一方面說(shuō)用小劑量對(duì)比劑做過(guò)敏試驗(yàn)沒(méi)有預(yù)測(cè)價(jià)值，過(guò)敏試驗(yàn)本身偶爾也會(huì)引起嚴(yán)重和甚至致命的過(guò)敏反應(yīng),暗指不應(yīng)做碘過(guò)敏試驗(yàn)卻又不明確指出無(wú)需做過(guò)敏

13、試驗(yàn)，這就產(chǎn)生了碘過(guò)敏試驗(yàn)的悖論，引發(fā)了前后自相矛盾的說(shuō)法 [3]，給醫(yī)院的醫(yī)療行為埋下了風(fēng)險(xiǎn)與隱患。,分析----,有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，碘過(guò)敏試驗(yàn)假陽(yáng)性率和假陰性率甚高，過(guò)敏試驗(yàn)對(duì)其不良反應(yīng)無(wú)明顯預(yù)測(cè)價(jià)值；邰新麗等[5]對(duì)30例碘普羅胺注射劑所致的過(guò)敏性休克患者進(jìn)行分析，其中有4例死亡，死亡率達(dá)13%；有青霉素過(guò)敏史2例，其應(yīng)用過(guò)敏史的排除率6.7%；過(guò)敏性休克患者術(shù)前碘過(guò)敏試驗(yàn)8例為陰性，其余不詳，故碘過(guò)敏試驗(yàn)的誤差率至少達(dá)26.7%

14、；,應(yīng)該怎么做？----,目前對(duì)非離子型造影劑預(yù)防用藥的意義尚有爭(zhēng)論。歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)在造影劑反應(yīng)預(yù)防指南(2001年)中指出糖皮質(zhì)激素應(yīng)在造影前至少6h使用[6],否則無(wú)效。不過(guò), 對(duì)于使用低滲對(duì)比劑的患者, 即便用了預(yù)防性藥物,嚴(yán)重威脅生命甚至致死的反應(yīng)仍然可能發(fā)生[6,7]。,應(yīng)該怎么做？----,對(duì)于碘普羅胺的嚴(yán)重不良反應(yīng)應(yīng)予高度重視, 積極采取預(yù)防措施診斷和處理。建議：1、造影前仔細(xì)詢問(wèn)患者食物、藥物過(guò)敏史和既往病史；

15、2、造影前向患者充分告知可能發(fā)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)，并在知情同意書(shū)上簽字;,應(yīng)該怎么做？----,3、建議選擇一種方法皮試（雖然碘過(guò)敏試驗(yàn)假陽(yáng)性率和假陰性率高）（1）中國(guó)國(guó)家處方集２０１０年版中規(guī)定了有機(jī)碘造影劑皮試方法與劑量：３０％溶液靜脈注射１ｍＬ皮內(nèi)注射０.１ｍＬ[8]；（2）中華影像醫(yī)學(xué)中指出的過(guò)敏試驗(yàn)方法：經(jīng)靜脈注射１ｍＬ同一有機(jī)碘溶液后觀察１５ｍｉｎ如無(wú)異常則認(rèn)為試驗(yàn)陰性如患者感到不適或有蕁麻疹等則為陽(yáng)性；,應(yīng)該怎么做？

16、----,4、造影時(shí)要有臨床醫(yī)護(hù)人員監(jiān)護(hù),當(dāng)患者出現(xiàn)輕度的血管性水腫、結(jié)膜炎、咳嗽、瘙癢、鼻炎、噴嚏和蕁麻疹等癥狀時(shí), 應(yīng)警惕可能是休克的先兆,須立即停止注入；5、 準(zhǔn)備急救藥品和搶救設(shè)備，一旦發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng),及時(shí)救治。歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)推薦的急救藥品和設(shè)備包括:氧氣、腎上腺素、抗組胺劑、阿托品、β2-激動(dòng)劑、壓力定量氣霧劑、抗驚厥藥物(地西泮)、0.9%氯化鈉注射液或林格液、血壓計(jì)、單向口呼吸器等[9]。,嚴(yán)重不良反應(yīng)3---致

17、死第2例,患者，老年男性， 81 歲，在家摔倒，因“左髖部外傷后疼痛，活動(dòng)受限3天”為主訴于8月5日以“左側(cè)股骨頸骨折”收住我院關(guān)節(jié)及骨病外科。8月13日行“左側(cè)半髖關(guān)節(jié)置換術(shù)”，但早在8月7日起就已經(jīng)開(kāi)始使用抗菌藥物，使用頭孢硫脒3天后使用了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉10天。,不良反應(yīng)可疑藥品1情況,注射用頭孢硫脒 廣州白云山天心制藥股份有限公司國(guó)藥準(zhǔn)字H20064802批號(hào)：3134099每日用法用量：2 克/ 1日 2次 用藥療

18、程：從 2013-08-07到 2013-08-09,不良反應(yīng)可疑藥品2情況,注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉國(guó)藥準(zhǔn)字H20020597商品名：舒普深輝瑞制藥有限公司批號(hào)：1339301每日用法用量：3克/1日2次靜脈滴注用藥療程：從 2013-08-10到 2013-08-19,嚴(yán)重不良反應(yīng)3----發(fā)生過(guò)程,對(duì)于為什么使用抗菌藥物，醫(yī)生病程記錄中的描述為：雙肺呼吸音粗，聞及少量痰鳴音，肺

19、底部少量濕性羅音（但是根據(jù)病程記錄，雖然一直使用抗菌藥物，患者呼吸音粗、濕羅音的情況只在8月12日時(shí)較前減少，但一直未完全消失）。體溫表中記錄的體溫最高是8月11日的37.5℃，之前幾日的最高體溫也在37.2--37.4℃之間，8月11日后每日最高體溫均在37℃以下。,嚴(yán)重不良反應(yīng)3-----發(fā)生過(guò)程,患者入院后血常規(guī)變化情況已錄入相應(yīng)的項(xiàng)目，總體變化是：入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)稍高，8月10日轉(zhuǎn)為正常，之后一直上升，直至8月23日21:03W

20、BC為38.12*10∧9/L，中性粒細(xì)胞百分比和計(jì)數(shù)一直高于正常水平?？偟鞍缀桶椎鞍自谌朐簳r(shí)均正常，但是最后一直處于較低水平,8月22日TP為45.3g/L，ALB為25.6g/L。分別于8月11日、12日、18日、21日、22日補(bǔ)充白蛋白10g，8月23日補(bǔ)充血漿200ml，但是白蛋白低下的狀況一直未得到改善。,患者大便的改變情況：根據(jù)家屬描述，患者在家時(shí)一般都是便秘，這種情況在剛?cè)朐簳r(shí)所開(kāi)的藥物中得到了證實(shí)：8月8日給患者開(kāi)了一次

21、開(kāi)塞露、乳果糖。之后患者逐漸出現(xiàn)了大便次數(shù)增多的情況，根據(jù)醫(yī)囑單和病人家屬的記憶，大約在8月18日大便次數(shù)增多的情況才得到家屬和醫(yī)生的重視。家屬描述大便變化的過(guò)程為從初始的條狀到帶泡沫的稀糊狀，有事出現(xiàn)稀蛋黃樣，到最后8月23日出現(xiàn)了明顯的黑便。大便次數(shù)在20-30次不等，甚至出現(xiàn)了患者在咳嗽、小便時(shí)也冒出大便。,8月19日便常規(guī)示紅血球++，隱血+-；8月21日糞中未檢出沙門氏志賀氏菌群，真菌培養(yǎng)示白色假絲酵母菌；8月23日便常規(guī)示隱

22、血+-。關(guān)于患者大便次數(shù)增多的情況，也請(qǐng)了相關(guān)科室會(huì)診：8月20日消化科會(huì)診意見(jiàn)：建議服用麥滋林、貝飛達(dá)、丙氨酰谷氨酰胺10g+復(fù)方氨基酸250ml及思密達(dá)。根據(jù)病程描述，再使用該類藥物后患者腹瀉癥狀未改善。8月22日感染科會(huì)診意見(jiàn)：感染性腹瀉，建議亞胺培南。但是醫(yī)囑中未顯示使用了亞胺培南，但是在8月22日-23日使用了左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3g，bid，ivgtt。根據(jù)家屬描述，癥狀仍未改善。,8月23日上午，家屬攜帶會(huì)診單來(lái)我臨

23、床藥學(xué)科會(huì)診。我科認(rèn)為這是由于長(zhǎng)期使用抗菌藥物導(dǎo)致了抗生素相關(guān)性腹瀉，并結(jié)合其發(fā)病率等情況，我們建議按照偽膜性腸炎治療，建議給予甲硝唑、萬(wàn)古霉素口服治療，停用其他一切抗菌藥物，停用思密達(dá)。8月23日晚19：03分轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，晚上22:39患者情況一度危急，搶救成功；8月24日3:00患者再次出現(xiàn)危急，搶救失敗，死亡。,嚴(yán)重不良反應(yīng)3-----,死亡診斷為：嚴(yán)重膿毒癥、膿毒癥休克、多器官功能衰竭、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心功能Ⅳ級(jí)、

24、感染性腹瀉、低蛋白血癥，消化道出血。關(guān)于患者的病情的診斷我和與相關(guān)醫(yī)生的診斷有很大的出入，因此關(guān)于患者的死亡，我科也不能明確確定是由抗生素相關(guān)性腹瀉導(dǎo)致患者的死亡，只是懷疑的態(tài)度。8月6日白細(xì)胞（WBC）:11.21*10^9/L.8月23日白細(xì)胞（WBC）:38.12*10^9/L.,嚴(yán)重不良反應(yīng)3-----原因分析,該病例沒(méi)有考慮到老年人的肝、腎功能低下，抗菌藥物使用劑量大（正常成人劑量）、時(shí)間長(zhǎng)，出現(xiàn)腹瀉后沒(méi)有及時(shí)停用頭孢哌酮鈉/

25、舒巴坦鈉，消化科會(huì)診后停用，但在1天后又使用了左氧氟沙星。,嚴(yán)重不良反應(yīng)3-----病因分析,難辨梭狀芽胞桿菌(clostridium difficile,CD)為條件致病菌，當(dāng)應(yīng)用大劑量抗生素時(shí)，由于正常菌群中的敏感菌株受到抑制或被殺滅，而而藥菌株葡萄球菌或CD不僅可以生存下來(lái)，而且過(guò)度繁殖，釋放毒素，引起以腹瀉為突出表現(xiàn)的腸道癥狀和毒血癥，病情嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡，病死率高達(dá)10%—30%,容易引起難辨梭菌性腸炎的抗生素是林可霉素類抗生

26、素、廣譜青霉素(尤其是氨芐西林)和頭孢菌素,主要是第二、三代頭孢菌素。這3類抗生素占了相關(guān)病例的85%~90%。,嚴(yán)重不良反應(yīng)3-----病因分析,臨床癥狀多發(fā)生在應(yīng)用抗生素4~5日之后,主要表現(xiàn)為腹瀉、腹脹、腹痛,可有惡心、嘔吐。腹瀉從每日數(shù)次到數(shù)十次不等,嚴(yán)重者排便量可達(dá)數(shù)千甚至上萬(wàn)毫升,為蛋花湯樣黃色或海水樣淡綠色水便,少數(shù)可有血性便。水樣便上漂浮著酷似腸黏膜的成片偽膜是本病獨(dú)有的特征。多數(shù)有發(fā)熱。腹部可有輕壓痛,腸鳴音亢進(jìn),但也

27、可因中毒性腸麻痹而致腸鳴音減弱。腹瀉嚴(yán)重者可發(fā)生程度不同的脫水和電解質(zhì)失衡。重癥患者可出現(xiàn)毒血癥癥狀(如高熱、譫妄、定向力障礙)和休克。,嚴(yán)重不良反應(yīng)3-----臨床癥狀,應(yīng)該怎么做？----,合理使用抗生素是預(yù)防PMC最重要的措施。圍手術(shù)期合理使用抗生素最為重要,應(yīng)手術(shù)開(kāi)始前使用,術(shù)后盡早(24h內(nèi))停用。應(yīng)用抗生素要加強(qiáng)針對(duì)性,減少盲目性。能用窄譜抗生素控制的感染,不要濫用廣譜抗生素,尤其盡量避免長(zhǎng)時(shí)間使用能從肝臟排泄入腸從而容易引