1、十八章 細胞信號轉導異常與疾病,信號轉導機制研究意義： 一、對發(fā)病機制的深入認識 二、為新的診斷和治療技術提供靶位,第一節(jié) 細胞信號轉導異常的主要類型,異?？砂l(fā)生在分子的編碼基因，也可以發(fā)生在蛋白質合成直至細胞內降解的全部過程的各個層次和各個階段。,細胞信號轉導中的分子異常,信號轉導分子種類 功能變化 受體

2、 數目增加減少或缺如 結構異常導致親和力改變 轉導分子蛋白激酶、蛋白磷酸酶、接頭蛋白 活性改變、細胞定位改變、作用及GTP結合蛋白 、轉錄因子、骨架蛋白 調節(jié)方式穩(wěn)定性改變 效應相關分子 能量代謝酶類、細胞周期調節(jié)因子

3、 同上 核酸蛋白質合成體系分子 細胞存活凋亡調節(jié)效應分子 離子通道,,,一、 受體異常與疾?。―isorders of receptor in disease),受體?。╮eceptor disease)： 因受體的數量、結構或調節(jié)功能變化，使之不能介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病。 可表現為受體下調(down regulation)（受體數量減少）或減敏（dese

4、nsitization） （靶細胞對配體刺激的反應性減弱或消失）。 亦可表現為受體上調(up regulation)或增敏（hypersensitivity），使靶細胞對配體的刺激反應過度。 二者均可導致細胞信號轉導障礙，進而影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。,（一） 遺傳性受體病,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia, FH)

5、 1.低密度脂蛋白受體（LDLR）: 胞膜表面存在,LDL顆粒結合，并經受體介導的內吞作用進入細胞。在胞內,受體與LDL解離，再回到細胞膜，而LDL則在溶酶體內降解并釋放出膽固醇。 人LDLR:160kD的糖蛋白（839個AA），其編碼基因位于19號染色體上。 2. 已發(fā)現LDL受體150多種突變，干擾受體代謝各個環(huán)節(jié) 按LDL受體突變的類型及分子機制分：

6、 ①受體合成受損: 由于上游外顯子及內含子的大片缺失使受體轉錄障礙； 基因重排造成閱讀框架移位，使編碼AA的密碼子變成終止密碼等，使之不能編碼正常的受體蛋白； ②細胞內轉運障礙: 受體前體滯留在高爾基體，不能轉變?yōu)槌墒斓氖荏w以及向細胞膜轉運受阻，受體在內質網內被降解；,③受體與配體結合力降低 由于編碼配體結合區(qū)的堿基缺失或突變，細胞膜表面的LDLR不能與LDL結合或結合力降低；

7、 ④受體內吞缺陷 因編碼受體胞漿區(qū)基因突變，與LDL結合的受體不能聚集成簇，或不能攜帶LDL進入細胞； ⑤受體再循環(huán)障礙 基因突變使內吞的受體不能在酸性pH下與LDL解離，受體在細胞內降解。 因LDL受體數量減少或功能異常，其對血漿LDL的清除能力降低，患者出生后血漿LDL含量即高于正常，發(fā)生動脈粥樣硬化的危險也顯著升高?；颊叨?/p>

8、于40～50歲發(fā)生冠心病。,（二）自身免疫性受體病,因體內產生抗受體的自身抗體而引起的疾病，可因刺激性抗體引起細胞對配體的反應性增強，或因阻斷性抗體干擾配體與受體的結合，導致細胞的反應性降低。重癥肌無力 神經肌肉間傳遞功能障礙的自身免疫病 機制：患者的胸腺上皮細胞及淋巴細胞內含有一種與Ach受體結構相似的物質，其可能作為自身抗原而引起胸腺產生抗Ach受體的抗體。 血清檢

9、測到抗Ach受體的抗體，含量與疾病嚴重程度呈平行關系。 抗 Ach受體抗體通過干擾Ach與受體的結合；或是加速受體的內吞與破壞，最終導致運動神經末梢釋放的Ach不能充分與運動終板上的Ach受體結合，使興奮從神經傳遞到肌肉的過程發(fā)生障礙，從而影響肌肉的收縮。,第二節(jié) G蛋白偶聯型受體異常與疾病,一、G蛋白偶聯受體與心血管疾病的關系 研究廣泛深入 G蛋白偶聯型受體:

10、 腎上腺素能受體Adrs 毒蕈堿性膽堿能受體Ms 對心臟功能重要。 藥物治療（阻斷劑）應用某些機制與此有關。,重要的心血管系統(tǒng)中的G蛋白偶聯性受體,（一）心肌肥大myocardial hypertrophy 成人心肌細胞數目不增，增加容量。 α 1－ARs、血管緊張素II受體和內皮素受體等與

11、G αq偶聯的受體，可激活MAPK家族成員ERK，將引起心肌細胞的擴增作用。 G αq和兒茶酚胺類藥物在心肌肥厚中起關鍵作用； 過去認為僅是代償反應，有利于心功能維持， 現認為G αq過表達引起心肌肥厚對心臟功能起負效應。,（二）心力衰竭 胞內AC降低，cAMP水平下降，心肌收縮功能不足。 去敏感；表面受體減少；受體與下游信號解偶聯 受體分子

12、 變化 受體分子 變化 β1－AR 數目減少，脫偶聯 GRK5 未研究 β2-AR 數目不變，脫偶聯 β-arrestin1，2 無變化 β-ARK1（GRK2） mRNA升高 Gαi 增加 活力增強 GR

13、K3 無變化 Gαq 不變,,,,,慢性長期兒茶酚胺刺激可導致β－AR表達下降，并使之失去對腎上腺素的敏感。GPCR激酶（GRK）有重要聯系。 人群β2-AR遺傳多態(tài)性與個體心臟對運動的耐受力有關。如Gs第四個跨膜區(qū)蘇氨酸被異亮氨酸替代（人群中），發(fā)生心力衰竭，存活率低于其他人，且運動能力低（心肌疾患危險人群）,二、G蛋白偶聯受體

14、與腫瘤的關系,p21蛋白(小G,(Ras）)與腫瘤的關系研究發(fā)現: p21蛋白能激活PLC,使IP3及DC增加,激活PKC,促進細胞增殖. ras基因第12位密碼子發(fā)生突變,p21蛋白失去水解GTP能力,導致PLC持續(xù)激活。 在30%的人腫瘤組織已發(fā)現有不同性質的ras基因突變，其中突變率較高的是Gly12、Gly13或Gln61。 例如，人膀胱癌細胞ras基因編碼序列第35位G突變?yōu)镃，相應

15、的Ras蛋白Gly12突變?yōu)槔i氨酸，使其處于持續(xù)激活狀態(tài)。,三、G蛋白偶聯受體與遺傳性疾病,1. Gαs基因突變與遺傳性疾病 編碼Gαs基因（GANS1） 第一例（1989年）假性甲狀旁腺素低下癥家系異常Gs蛋白： 第一個外顯子起始密碼ATG突變?yōu)镚TG，使Gαs翻譯合成是利用第二個ATG（60位），產生N端缺失59個AA殘基的異常Gαs。 對甲狀旁腺素無反應,部分GNAS1基因突變所導致的疾病,

16、R：Arg；W：Trp；Q：Gln,四、G蛋白偶聯受體與感染性疾病,信號傳導過程受到細菌外毒素的干擾，使受累細胞功能異常。（霍亂毒素、破傷風毒素、百日咳毒素）霍亂（cholera）： 實質是細胞內cAMP含量急劇升高所致。霍亂毒素cholera toxin CT：A、B亞基組成 A亞基為CT的毒性部分，A、B結合無毒性作用，A亞基釋放才能發(fā)揮作用； 小腸粘膜上皮細胞膜表面的GM1是CT

17、的受體，CT的B亞基與膜上的GM1結合，釋放A亞基，進入細胞產生毒性作用。,病毒性感染性疾病與G蛋白偶聯受體的關系HIV感染中： 趨化因子受體CXCR4（屬G蛋白偶聯受體）是HIV進入CD4＋細胞的輔受體； CCR5是HIV進入巨噬細胞的輔受體 當其缺失突變對HIV感染具有抵抗。,五、G蛋白偶聯受體與藥物成癮性疾病,嗎啡類藥物的鎮(zhèn)痛作用和成癮性是 通過G蛋白偶聯受體而完成其信號傳導過程

18、的。嗎啡成癮性: 嗎啡受體的去敏感性調控是其成癮性的主要機制。過去認為： 嗎啡耐受性是嗎啡受體去敏感所導致的受體功能喪失；最近研究表明： 亦與嗎啡受體的數目減少及 AC活化所引起磷酸化狀態(tài)持續(xù)有關； 神經細胞長期暴露于嗎啡中, 受體偶聯的G蛋白由原來以Gαi抑制效應為主導的信號轉變?yōu)橐訥βγ的刺激作用為主導的信號。 由于嗎啡受體偶聯的Gas蛋白過度活

19、化，導致AC活化所引起cAMP升高使磷酸化狀態(tài)持續(xù),會導致蛋白激酶系統(tǒng)的級聯活化(PKA、PKC、和GRKs等)。 嗎啡受體信號系統(tǒng)在長期暴露于信號后有極大的可塑性。,第三節(jié) 單次跨膜受體異常與疾病,癌基因產物是該類受體介導的信號傳導途徑中的重要分子。 此途徑多介導與細胞生長分化密切相關的細胞外信息，其突變往往會導致細胞生長過度或分化障礙，具體表現為遺傳性疾病和腫瘤等,一、單次跨膜受體介導的信號通路異

20、常相關遺傳病,（一）受體基因突變引起先天性糖尿?。òl(fā)生在αβ亞基）,除單基因突變外，胰島素受體基因多態(tài)性與胰島素依賴性糖尿病易感性密切相關。,（二）遺傳性免疫缺陷病,Bruton’s綜合征（1952） －人類X染色體連鎖低γ球蛋白血癥（XLA） 體液免疫缺陷病 男性發(fā)病，表現為外周血成熟B細胞明顯減少，血清中幾乎測不到Ig。致病基因btk原因：B細胞分化阻斷

21、 單基因遺傳病，btk編碼胞漿中酪氨酸蛋白激酶Btk（Bruton’s tryosine kinase）基因突變 （406個家族發(fā)現303種堿基置換、缺失或插入突變）。 Btk參與B細胞抗原受體和一些作用于B細胞的細胞因子受體介導的信號傳導過程，突變導致B淋巴細胞發(fā)育不全，抗體產生障礙。,常染色體隱性遺傳性聯合免疫缺陷?。璊AK3突變,二、單次跨膜受體與炎癥和應激反應,細胞應激反應： 對紫外線和放

22、射性照射、滲透壓改變、熱休克、蛋白質合成抑制；細菌毒素、化學物質等。 酪氨酸蛋白激酶在炎癥反應種具重要的調節(jié)作用 局部炎癥：動脈粥樣硬化、銀屑病 全身炎癥：敗血癥、敗血性休克 TPK活性升高報道 主要涉及信號是MAPK超家族成員－－p38、JNK。,三、單次跨膜受體與腫瘤,（一）表達生長因子樣物質 例如，sis

23、癌基因的表達產物與PDGFβ鏈高度同源，int-2癌基因蛋白與成纖維細胞生長因子結構相似。 此類癌基因激活可使生長因子樣物質生成增多，以自分泌或旁分泌方式刺激細胞增殖。 在人神經膠質母細胞瘤、骨肉瘤和纖維肉瘤中均可見sis基因異常（二）表達生長因子受體類蛋白 例如，erb-B癌基因編碼的變異型EGF受體，缺乏與配體結合的膜外區(qū)，但在沒有EGF存在的條件下，就可持續(xù)激活下游的增殖信

24、號。 在人乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢腫瘤中已發(fā)現EGF受體的過度表達；在卵巢腫瘤亦可見PDGF受體高表達，且這些受體的表達與預后呈負相關。,（三）表達蛋白激酶類 例如，src癌基因產物具有較高的TPK活性，在某些腫瘤中其表達增加，可催化下游信號轉導分子的酪氨酸磷酸化，促進細胞異常增殖。 此外，還使糖酵解酶磷酸化，糖酵解酶活性增加，糖酵解增強是腫瘤細胞的代謝特點之一。

25、 mos、raf癌基因編碼絲/蘇氨酸蛋白激酶類產物，其可促進MAPK磷酸化，進而促進核內癌基因表達。（四）表達核內蛋白類 某些癌基因如myc、fos、jun的表達產物位于核內，能與DNA結合，具有直接調節(jié)轉錄活性的轉錄因子樣作用。 過度表達的癌基因可引起腫瘤發(fā)生，如高表達的jun蛋白與fos蛋白與DNA上的AP-1位點結合，激活基因轉錄，促進腫瘤發(fā)生。,信號轉導異常與疾病的關系已有一些初步