1、第七章細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病cell signal transduction and disease,第一節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)概述,細(xì)胞通訊（cell communication）：指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)反應(yīng)的過程。細(xì)胞通訊主要有三種方式： 細(xì)胞間隙連接 膜表面分子接觸通訊 化學(xué)通訊,,細(xì)胞間隙連接,膜表面分子接觸通訊,

2、化學(xué)通訊,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)（signal transduction）： 指受體或能接受信號(hào)的其他成分（離子通道和細(xì)胞粘附分子）與信號(hào)作用，影響細(xì)胞內(nèi)信使的變化，進(jìn)而引起細(xì)胞應(yīng)答反應(yīng)的一系列過程。 不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之間存在交互通話(cross talk),一、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的基本過程和機(jī)制,㈠信號(hào)的接受和轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)： 物理信號(hào)（光、熱、電流） 化學(xué)信號(hào)（內(nèi)分泌激素、氣味分子、細(xì)胞代謝產(chǎn)物、藥物毒物）。受體：核受體

3、 膜受體,控制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白活性的方式：1.通過配體調(diào)節(jié)2.通過G蛋白調(diào)節(jié),G蛋白分子開關(guān),3.通過可逆磷酸化調(diào)節(jié),㈡信號(hào)對(duì)靶蛋白的調(diào)節(jié),可逆性的磷酸化調(diào)節(jié),㈢膜受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例,以GPCR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路為例,Gs 激活A(yù)CGi 抑制ACGq 激活PLCβG12 激活小G 蛋白R(shí)hoGEF 而激活小G 蛋白,調(diào)節(jié)靶

4、蛋白的基因表達(dá),G蛋白活性的調(diào)節(jié),,,,,,,,,,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,,,,,,,,,,靶基因轉(zhuǎn)錄,CRE,,腺苷酸環(huán)化酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,+,-,通過Gq蛋白，激活PLCβ,,,,靶基因 轉(zhuǎn)錄,靶蛋白磷酸化,,,,,,,,,,,4.G蛋白-其他磷脂酶途徑5.激活MAPK家族成員的信號(hào)通路6.PI-3K-PKB通路,7.離子通道途徑,二、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的調(diào)節(jié),主要介紹受體調(diào)節(jié)1.受體數(shù)量的調(diào)節(jié) 向下

5、調(diào)節(jié)：受體數(shù)量減少向上調(diào)節(jié)：受體數(shù)量增多 機(jī)制：◆ 受體合成速度和/或分解速度變化 ◆ 膜受體介導(dǎo)的內(nèi)吞與受體的再循環(huán) ◆ 受體的位移或活性部位的暴露 配體與受體之間還存在異源性調(diào)節(jié),2.受體親和力調(diào)節(jié) 受體磷酸化與脫磷酸化,? 脫敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能減退，

6、對(duì)特定配體的反應(yīng)性減弱。? 高敏：受體接觸激素/配體一定時(shí)間后其功能增強(qiáng)， 對(duì)特定配體的反應(yīng)性增強(qiáng)。,第二節(jié) 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因和機(jī)制,㈠ 生物學(xué)因素通過Toll樣受體介導(dǎo) 在病原體感染和炎癥反應(yīng)中起重要作用干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路 如霍亂弧菌引起的烈性腸道傳染病,一、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的原因,果蠅中與胚胎發(fā)育有關(guān)的編碼蛋白TLR4(1998)，哺乳

7、動(dòng)物與宿主免疫有關(guān)的同源蛋白,跨膜受體 胞外部分：富含亮氨酸重復(fù)序列 胞內(nèi)部分：與IL-1受體相似,TLR (Toll-like Receptor),Gs 201Arg核糖化,霍亂 (Cholera),生物因素干擾細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路舉例,㈡ 理化因素,體內(nèi)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)成分是致癌物的作用靶點(diǎn)機(jī)械刺激電離輻射,㈢ 遺傳因素,染色體異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白基因突變,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白數(shù)量改變信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

8、蛋白功能改變 ?失活性突變 如TSHR的失活性突變→TSH抵抗征 ?功能獲得性突變 如TSHR的失活性突變 →甲亢,㈣免疫學(xué)因素,受體抗體產(chǎn)生的原因和機(jī)制自身免疫性疾?。后w內(nèi)產(chǎn)生抗受體的自身抗體而引起的疾病。 ◇重癥肌無力 ◇自身免疫性甲狀腺病 抗受體抗體的產(chǎn)生機(jī)制尚不清楚,受體抗體,重癥肌無力,發(fā)病機(jī)制,表現(xiàn)(manifestatio

9、ns),受累橫紋肌稍行活動(dòng)后即疲乏無力，休息后恢復(fù)。,刺激型抗體：可模擬信號(hào)分子或配體的作用，激活特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使靶細(xì)胞功能亢進(jìn)。 如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結(jié)合后，可阻斷受體與配體的結(jié)合，從而阻斷受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的效應(yīng)，導(dǎo)致靶細(xì)胞功能低下。 如橋本病,自身免疫性甲狀腺病,TSH,Effect site of anti-TSH antibody on TSH recep

10、tor,彌漫性甲狀腺腫 (Graves’disease),刺激性抗體模擬TSH 的作用促進(jìn)甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,表現(xiàn) (manifestations),橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結(jié)合減弱或消除了TSH的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,黏液性水腫(myxedema),二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常的發(fā)生環(huán)節(jié),配體、受體或

11、受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)障礙都可能會(huì)影響到最終效應(yīng)，使細(xì)胞增殖、分化、凋亡、代謝或功能失常，并導(dǎo)致疾病。 尿崩癥,,中樞性尿崩癥： ADH分泌減少,腎性尿崩癥： 腎小管對(duì)ADH反應(yīng)性降低,家族性腎性尿崩癥,因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常引起的多尿。,家族性腎性尿崩Famili

12、al nephrogenic diabetes insipidus,ADH 的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) (signal transduction of ADH),ADH?V2受體?激活Gs?AC活性? ?cAMP ? ?PKA激活 ?水通道蛋白移向胞膜?水重吸收?,AQP2,編碼V2受體的基因突變使合成的ADH受體異常,(2)發(fā)病機(jī)制 (mechanism),(3)表現(xiàn) (manifestations),性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲

13、血漿ADH水平無降低,第三節(jié) 細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,一、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙與疾病受體數(shù)量減少受體親和力降低受體阻斷型抗體的作用受體功能所需的協(xié)同因子或輔助因子缺陷受體功能缺陷受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白的缺陷,特定信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程減弱或中斷,激素抵抗征,,,,㈠ 雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機(jī)制：AR減少和失活性突變,AIS可分為：,◇男性假兩性畸形◇特發(fā)性無精癥和少精癥◇延髓脊髓性肌萎縮,㈡胰島素抵抗性糖尿病,(N

14、on-Insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM),非胰島素依賴型糖尿病,糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝紊亂的綜合征。,I型糖尿病由于胰島B細(xì)胞破壞，胰島素絕對(duì)不足。,II型糖尿病由于胰島素受體和受體后異常造成靶細(xì)胞對(duì)胰島素反應(yīng)性降低。,胰島素作用信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)(signal transduction of insulin),胰島素→受體TPK磷酸化→

15、在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3K 結(jié)合→啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),Insulin pathway,(1)胰島素受體異常,受體數(shù)量減少 受體與胰島素的親和力降 受體TPK活性降低,機(jī)制 (mechanism),(insulin receptor disorder),(disorders of postreceptor signaltransduction),IRS-1/2下調(diào) 編碼PI3K的基因突變,(2)受體后信號(hào)轉(zhuǎn)

16、導(dǎo)異常,二、受體、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過度激活與疾病,某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白過度表達(dá)某些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路過度激活,,如肢端肥大癥和巨人癥,生長激素(GH)分泌的調(diào)節(jié),GH釋放激素,(regulation of growth hormone secretion),編碼Gs α的基因(GNAS1)突變,機(jī)制 (mechanism),30％～40％垂體腺瘤,肢端肥大身材高大,,表現(xiàn) (manifestations

17、),三、多個(gè)環(huán)節(jié)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與疾病,表達(dá)生長因子樣物質(zhì) 表達(dá)生長因子受體類 表達(dá)蛋白激酶類 表達(dá)信息傳遞分子類 表達(dá)核內(nèi)蛋白類,腫瘤 (Tumour),抑制細(xì)胞增殖的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過弱,生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路異常,細(xì)胞的生長負(fù)調(diào)控機(jī)制減弱或喪失,,,,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P

18、,P15、P21,,,,,,,,Smad6,7,,,,,,,,,細(xì)胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,,,,,,,（TGF-β）2,TGF-β途徑,,,,,,（—）,高血壓左心肌肥厚,促增殖信號(hào)增多： 牽張刺激 激素信號(hào)：NE、AngII、ET-1 局部體液因子：TGF，F(xiàn)GF參與的信號(hào)途徑： 細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+等陽離子濃度增高 PKC激活 激活MAPK家族的信號(hào)通路 激活PI-