1、1,系統(tǒng)性紅斑狼瘡Systemic lupus erythematosus,北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科郝燕捷,2,歷史由來,1845年 Hebra (Vienna) 描述面頰部、鼻部蝶形紅斑1851年 Cazenave（Paris) 首次提出紅斑狼瘡（盤狀）1895年 Osler (Baltimore) 提出系統(tǒng)性紅斑狼瘡1948年 Hargraves (Rochester) LE細(xì)胞,3,LE細(xì)胞,,,4,

2、“狼瘡 (lupus) ”病名由來,Lupus（拉丁語(yǔ)）=Wolf 皮疹似狼咬后的瘢痕,5,紅斑狼瘡分類,皮膚型： 慢性：盤狀紅斑狼瘡（DLE） 深在性紅斑狼瘡（LEP） 亞急性皮膚型紅斑狼瘡（SCLE）系統(tǒng)性紅斑狼瘡 (SLE),6,盤狀紅斑狼瘡,7,亞急性皮膚型紅斑狼瘡,,,,8,自身免疫性疾病病因復(fù)雜，有遺傳傾向性多系統(tǒng)受累具有多種自身抗體

3、異質(zhì)性疾病，不同表現(xiàn)不同治療病程遷延反復(fù)、死亡率高非傳染病，非腫瘤，非性病,SLE特點(diǎn)概括,9,SLE流行病學(xué),全球發(fā)病率難以確切統(tǒng)計(jì)，不同人種發(fā)病率差異大非洲、加勒比人、亞洲人和西班牙裔人發(fā)病率較高，高加索人發(fā)病率較低美國(guó)51/10萬人我國(guó)上海市紡織系統(tǒng)職工患病率 70/10萬人，其中女性113/10萬人男:女 1:7-10，育齡婦女多見發(fā)病同性別、年齡、種族、社會(huì)環(huán)境和經(jīng)濟(jì)狀況有關(guān),10,病因和發(fā)病機(jī)制,遺傳內(nèi)分泌激

4、素免疫異常環(huán)境因素,11,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)制,遺傳,環(huán)境,內(nèi)分泌系統(tǒng),免疫功能失調(diào),,清除功能缺陷,抑制功能缺陷同種型調(diào)控喪失,DNA凋亡細(xì)胞,,,,APCs,B細(xì)胞,T細(xì)胞,,,,,,,,,自身抗體,,輔助性細(xì)胞因子過度,免疫復(fù)合物形成,組織損傷,補(bǔ)體活化,C C Mok, C S Lau, Pathogenesis of systemic lupus erythematosus, J. Clin. Pathol.

5、2003;56;481-90,12,基本病理改變：血管炎---抗原、抗體結(jié)合，形成免疫復(fù)合物(Immune complex）沉積在血管壁（或原位形成免疫復(fù)合物），激活補(bǔ)體，導(dǎo)致血管壁炎癥某些特異性抗體（如抗紅細(xì)胞、血小板的抗體）直接造成細(xì)胞溶解,病 理,13,免疫熒光方法顯示皮膚免疫復(fù)合物沉積,14,腎小球免疫復(fù)合物沉積,15,臨床表現(xiàn)---多系統(tǒng)受累,皮膚粘膜肌肉骨骼腎臟血液神經(jīng)精神,心血管呼吸消化內(nèi)分泌,16,起病特

6、點(diǎn),急性、暴發(fā)性或隱慝性病初常有發(fā)熱、關(guān)節(jié)痛一個(gè)系統(tǒng)或多個(gè)系統(tǒng)誘因：陽(yáng)光、感染、妊娠、分娩、手術(shù)、藥物、情緒等,17,皮膚粘膜,皮膚：---多種多樣 發(fā)生率80% 頰部紅斑：蝶形紅斑（典型） 盤狀紅斑、亞急性紅斑等； 血管炎樣皮疹：手掌、足掌及甲周紅斑，甚至潰瘍 其它皮疹：斑丘疹、蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫、水皰、網(wǎng)狀青斑等，四肢、軀干、背頸部均可有 光過敏 雷諾現(xiàn)象：雙手（足）指（趾）

7、遇冷變白→變紫→變紅粘膜：潰瘍毛發(fā)：脫發(fā)、斑禿指甲：指甲分離、凹陷、隆起、甲下出血、增厚、甲周紅斑等,18,蝶形紅斑（Butterfly erythema）,19,光過敏（photoallergy）,20,光過敏,21,血管炎樣皮疹,22,潰瘍,23,指端壞疽,24,大皰樣皮疹,25,網(wǎng)狀青斑,26,口腔潰瘍,27,脫發(fā),28,斑禿,29,指甲改變,30,骨骼肌肉受累,關(guān)節(jié)：對(duì)稱性關(guān)節(jié)痛或腫，但常無關(guān)節(jié)破壞。Jaccoud關(guān)節(jié)--

8、-可復(fù)的非致畸性關(guān)節(jié)半脫位肌肉：肌腱炎、肌痛，肌力下降，肌酶升高骨骼：缺血性骨壞死、骨質(zhì)疏松,31,32,Jaccoud關(guān)節(jié)病,33,股骨頭壞死,34,腎臟受累---Lupus nephritis,是SLE最常見及最嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)之一，發(fā)生率50～70%腎活檢幾乎100%SLE患者有腎損以腎炎、腎病綜合征為主要表現(xiàn)，甚至表現(xiàn)為急進(jìn)性腎小球腎炎（RPGN)血尿、蛋白尿、管型尿，甚至出現(xiàn)腎功能衰竭,35,狼瘡腎炎病理,基本病理機(jī)制

9、：免疫復(fù)合物介導(dǎo)性腎炎病理分型：（1）正?；蛭⑿〔∽冃裕?）系膜增生性（3）局灶節(jié)段增殖性（4）彌漫增殖性（5）膜性（6）腎小球硬化性---決定臨床表現(xiàn)及預(yù)后免疫熒光特點(diǎn)： IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4等于系膜區(qū)或內(nèi)皮下等部位沉積---“滿堂亮”（full house),36,不同病理類型的表現(xiàn)及預(yù)后,37,神經(jīng)系統(tǒng)受累,目前定義：神經(jīng)精神性狼瘡 Neuropsychiatric lupus syndr

10、omes (NPSLE)發(fā)生率：國(guó)外 14－75% ，國(guó)內(nèi)6－43%中樞神經(jīng)---更常見，嚴(yán)重，預(yù)后差周圍神經(jīng)植物神經(jīng),38,39,40,神經(jīng)系統(tǒng)受累檢查方法,腦脊液：壓力及蛋白升高，有時(shí)白細(xì)胞輕度升高；糖及氯化物多正常。影像學(xué)：MRI較CT更敏感。MRI：片狀T2增強(qiáng)信號(hào),41,發(fā)生率高，多與其他系統(tǒng)受累伴發(fā)白細(xì)胞減少溶血性貧血血小板減少淋巴：淋巴結(jié)腫大，壞死性淋巴結(jié)炎,血液系統(tǒng)受累,42,心血管受累,發(fā)生率約50%

11、心包炎、心包積液心?。盒募⊙?、心律失常、心功能不全心內(nèi)膜、瓣膜：Libman—Sacks心內(nèi)膜炎冠狀動(dòng)脈：冠狀動(dòng)脈炎、早發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化、血栓栓塞----心肌缺血、心肌梗死血栓性靜脈炎、深靜脈血栓,43,,Libman-Sacks 心內(nèi)膜炎,44,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,,,,45,肺部受累,發(fā)生率約50%胸膜：胸膜炎、胸腔積液肺實(shí)質(zhì)：急性狼瘡性肺炎、急性肺泡出血肺間質(zhì)：急性間質(zhì)性肺炎、肺纖維化肺血管：血管炎、肺栓塞、肺動(dòng)脈高

12、壓,46,急性狼瘡性肺炎,47,肺間質(zhì)病變,48,肺間質(zhì)病變,49,肺栓塞,,,,,50,消化系統(tǒng)受累,胃腸道：平滑肌受累、腸系膜血管炎、血栓栓塞、蛋白丟失性腸病等，表現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、腸梗阻、消化道出血等肝臟：肝功異常、黃疸、肝腫大脾臟：脾腫大、脾栓塞胰腺：急性胰腺炎,51,腸系膜上動(dòng)脈血栓栓塞,,52,其他臟器受累,眼：鞏膜炎、視網(wǎng)膜炎，眼底滲出、出血月經(jīng)增多、胎死宮內(nèi)、自發(fā)流產(chǎn),53,免疫學(xué)異常---自身抗體,抗核

13、抗體（ANA）---SLE的篩選檢查抗雙鏈DNA（抗dsDNA）抗體：是SLE較特異的抗體，活動(dòng)期SLE患者80-90%有此抗體。抗體滴度與SLE疾病活動(dòng)程度相關(guān)，用于疾病活動(dòng)度的判斷及療效觀察抗Smith (Sm) 抗體： SLE標(biāo)記性抗體，20%-30%陽(yáng)性抗u1RNP、抗SSA、抗SSB、抗rRNP、抗組蛋白抗體等,54,系統(tǒng)性紅斑狼瘡的分類標(biāo)準(zhǔn)（ACR1997修訂）,符合4項(xiàng)或4項(xiàng)以上者，可診斷SLE。其敏感性和特異性分別

14、為95%和85%。,55,病情活動(dòng)性評(píng)估,病情活動(dòng)的臨床表現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累腎臟受累血管炎肌炎，關(guān)節(jié)炎新發(fā)紅斑、脫發(fā)漿膜炎發(fā)熱,實(shí)驗(yàn)室檢查提示活動(dòng)性指標(biāo)：抗dsDNA抗體滴度升高 補(bǔ)體降低 三系下降 血沉增快國(guó)際通用活動(dòng)性評(píng)分系統(tǒng)：SLEDAI、SLAM、BILAG等,56,病情輕重程度評(píng)估,輕型：累及的靶器官功能正?；蚍€(wěn)定重型：心臟：冠脈受累、心肌炎、心包填塞等肺臟：肺動(dòng)脈高壓、肺泡出血、肺梗死消

15、化：腸系膜血管炎、急性胰腺炎血液：溶貧、粒細(xì)胞減少、血小板少于5萬腎臟：急進(jìn)性腎小球腎炎、腎病綜合征神經(jīng)系統(tǒng)：抽搐、昏迷、精神性發(fā)作、橫貫性脊髓炎等皮膚：皮膚血管炎、彌漫性皮損、大皰等,57,治療---仍是醫(yī)學(xué)的一個(gè)挑戰(zhàn),診治水平不斷提高 西方國(guó)家90年代SLE10年生存率90%，我國(guó)84%。迄今為止尚無根治方法治療的副作用與疾病本身同樣棘手,58,糖皮質(zhì)激素：是治療SLE的基礎(chǔ)和關(guān)鍵用藥免疫抑制劑：適于中、重度患

16、者，尤其是并腎炎、腦病等臟器受累的患者，包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、環(huán)孢素A、 霉酚酸酯、來氟米特等抗瘧藥：對(duì)皮疹、關(guān)節(jié)炎、光過敏有效，減少血栓形成。氯喹、羥氯喹,治療藥物---常用藥,59,沖擊劑量：250～1000mg/d靜滴?3天----病情危重大劑量：1mg/kg/d----病情活動(dòng)且嚴(yán)重中劑量:0.5 mg/kg/d----病情較輕小劑量:<7.5mg/d----維持治療鞘內(nèi)注射：地塞米松 10mg/次、

17、每周一次---腦病,糖皮質(zhì)激素,劑量因人因病情而異,60,生物制劑：如Rituximab （美羅華）抗CD20的人/鼠嵌合單克隆抗體主要用于重癥及難治的患者靜脈用丙種球蛋白（IVIG）對(duì)SLE本身具有治療作用，同時(shí)具有非特異性的抗感染作用。用于重癥難治的血小板減少、合并重癥APS 、重癥感染等情況血漿置換用于重癥難治的腎炎、肺泡出血等情況中草藥：雷公藤多甙干細(xì)胞移植,其他治療方法,61,治療原則,異質(zhì)性疾病，無統(tǒng)一治療

18、方案，具體病情具體對(duì)待早期應(yīng)用激素或聯(lián)合免疫抑制劑重癥患者治療要積極、大膽多數(shù)需要長(zhǎng)期服藥，終生跟蹤觀察，隨時(shí)調(diào)整治療方案加強(qiáng)患者教育,62,病例一,中年女性病程3月面部紅斑，關(guān)節(jié)痛ANA（+），抗dsDNA（-），抗SSA（+）血、尿常規(guī)正常治療---糖皮質(zhì)激素 0.5mg/kg/d 羥氯喹,63,病例二,青年女性病程半年，加重1月乏力、間斷低熱半年近1月面部紅斑、雙下肢輕度水腫

19、尿常規(guī)：紅細(xì)胞（3～5/HP）、尿蛋白（1+）腎功能正常ANA（+），抗dsDNA（ + ）1:10治療---糖皮質(zhì)激素 1mg/kg/d 環(huán)磷酰胺 1g/m,64,病例三,青年女性病程1月頭痛、水腫、胸悶憋氣尿常規(guī)：紅細(xì)胞滿視野、尿蛋白（2+）Scr 120μmol/L、血漿白蛋白 20g/LANA（+），抗dsDNA（ + ）＞1:100胸片：大量胸腔積液腰穿：壓力240cm

20、H2O治療---糖皮質(zhì)激素沖擊 環(huán)磷酰胺、IVIG 白蛋白、血漿等,65,死因：近期：狼瘡活動(dòng)，尤其是腎功衰竭、腦??；感染遠(yuǎn)期：動(dòng)脈粥樣硬化、藥物不良反應(yīng)其他影響預(yù)后的因素：不定期隨診、不遵醫(yī)囑、不規(guī)范治療等,預(yù)后,66,自身免疫性疾病病因復(fù)雜，有遺傳傾向性多系統(tǒng)受累具有多種自身抗體異質(zhì)性疾病，不同表現(xiàn)不同治療病程遷延反復(fù)、死亡率高,SLE特點(diǎn)總結(jié),67,

21、謝謝！,68,思考題,SLE屬于哪類疾??？SLE的基本病理機(jī)制是什么？狼瘡性腎炎的病理分型及相應(yīng)的臨床特點(diǎn)。神經(jīng)精神性狼瘡可以有哪些臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查有何特點(diǎn)？SLE治療的原則是什么 ？,69,參考書目,Kelley’ s textbook of rheumatology 下卷 第74-76章《中華風(fēng)濕病學(xué)》《臨床診療指南》風(fēng)濕病分冊(cè)第八章,70,自身抗體,以自身組織成分或改變了的組織成分為靶抗原而出現(xiàn)的相應(yīng)抗體。自身抗

22、體在自身免疫性疾病的發(fā)病中至關(guān)重要。※存在自身抗體不一定致病，自身的免疫調(diào)節(jié)也很重要。,71,自身抗體在風(fēng)濕病學(xué)中的意義,是自身免疫病的標(biāo)記，有助于疾病的診斷和鑒別診斷判斷疾病的活動(dòng)性預(yù)測(cè)疾病的預(yù)后,72,抗核抗體anti-nuclear antibody, ANA,舊概念：抗細(xì)胞核成分（DNA、RNA、蛋白質(zhì)和酶）的抗體新概念：抗核酸和核蛋白抗體的總稱ANA的抗原成分?jǐn)U展至整個(gè)細(xì)胞，包括細(xì)胞核、細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞骨架、細(xì)胞分裂周