1、,,前列腺癌的分子影像,,,,在美國(guó)，前列腺癌是最常見(jiàn)的非上皮來(lái)源的惡性腫瘤，前列腺癌從生長(zhǎng)緩慢無(wú)痛性的前列腺腫塊發(fā)展為快速快速進(jìn)展、耐藥性克?。ㄖ委煹挚剐裕?。有相當(dāng)比例的前列腺癌不會(huì)影響患者的預(yù)期壽命。診斷為前列腺癌的患者，僅限于局部病變的患者5年生存率為100%，而已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為28%。前列腺癌的自然史和臨床病程明顯不同，因此了解生物學(xué)特異性是精確診斷及個(gè)體化治療的必要條件。 前列腺特異性抗原（PS

2、A）篩查因?yàn)槠漭^低的特異性和有過(guò)度治療的風(fēng)險(xiǎn)而存在爭(zhēng)議。組織活檢標(biāo)本，可以用于前列腺癌診斷，特別是在彌漫性病變。,,,分子成像有非侵入性、特異性檢出前列腺癌的潛力。目前，眾多的分子影像探針可以被分為（1）增加細(xì)胞的新陳代謝、（2）靶向前列腺癌的特異性膜蛋白和受體分子、（3）貼覆于前列腺癌轉(zhuǎn)移性骨腫瘤的鄰近骨基質(zhì)上。 前列腺癌細(xì)胞的高代謝和血管的改變可以用放射性標(biāo)記的膽堿、乙酸、葡萄糖、氨基酸和核苷酸的類(lèi)似物進(jìn)行評(píng)價(jià)。 雄激素受

3、體、前列腺特異膜抗原和胃泌素釋放肽受體（即蛙皮素）在前列腺癌中高表達(dá)，可以被特定的放射性標(biāo)記的成像探針來(lái)靶向識(shí)別。 因?yàn)檗D(zhuǎn)移性前列腺癌細(xì)胞可以誘導(dǎo)相鄰骨組織的成骨細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，親骨性的放射性示蹤劑是檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移的敏感工具。,,,一、分子顯像技術(shù),（一）、細(xì)胞代謝顯像（二）、受體與膜蛋白的成像（三）、骨基質(zhì)的分子影像學(xué)（四）、基因顯像,,,（一）、細(xì)胞代謝顯像,與良性組織相比，癌細(xì)胞對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和利用顯示出巨大的差異。進(jìn)行

4、過(guò)特殊標(biāo)記的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)被優(yōu)先被癌細(xì)胞攝取，在惡性和非惡性組織之間產(chǎn)生代謝差異可用于成像。已用于臨床的放射性標(biāo)記物：膽堿、乙酸、葡萄糖、氨基酸和氨基酸類(lèi)似物（即，亮氨酸，蛋氨酸，色氨酸）和核苷酸。放射性標(biāo)記的代謝物對(duì)前列腺癌不是特異的，其積累可能出現(xiàn)在其他病變中，包括炎性改變、良性腫瘤區(qū)和非前列腺惡性腫瘤。,,,1.膽堿,膽堿是一種帶電的親水性陽(yáng)離子，在人類(lèi)腫瘤來(lái)源的細(xì)胞系以及在人類(lèi)乳腺癌，肺癌，前列腺癌和結(jié)直腸癌中已觀察到的膽堿激酶的過(guò)

5、度表達(dá)。 目前用于PET顯像的三種放射性標(biāo)記物的膽堿有：11C-膽堿，18F-膽堿、18F-氟乙基膽堿。由于18F半衰期長(zhǎng)（F18是120分鐘，而C11是20分鐘）后兩者更方便圖像的獲取。放射性標(biāo)記的膽堿在胰腺、肝臟、腎臟以及淚腺和唾液腺會(huì)相對(duì)高得積累，腎排泄率較低，11C-膽堿會(huì)快速被代謝為11C甜菜堿，18F-膽堿是在給藥5分鐘后會(huì)被清除、排泄入尿液。隨著時(shí)間的推移，腎排泄會(huì)導(dǎo)致18F膽堿在膀胱內(nèi)高積累，這可能掩蓋

6、和限制了對(duì)相鄰的前列腺內(nèi)病變的評(píng)估。 因此，需要在注射18F-膽堿后，2分鐘和30分鐘進(jìn)行骨盆掃描。18F膽堿的濃聚被認(rèn)為是惡性的，而減少則可能是良性的。,,,圖2。PET、CT、PET / CT。一個(gè)70歲的行根治性前列腺切除術(shù)后14年，PSA水平升高復(fù)發(fā)的男子。早期（a）和晚期（b），a是最大強(qiáng)度投影冠狀位圖像顯示18F-膽堿在唾液腺、肝、胰腺、脾臟、腎臟、骨髓、腸的正常分布，b中顯示18F-膽堿通過(guò)尿排泄。在左側(cè)

7、腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（箭頭）和左腹股溝一個(gè)淋巴結(jié)（箭頭）中示蹤劑濃聚。b中在腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)節(jié)點(diǎn)示蹤劑攝取增加（箭頭），這一發(fā)現(xiàn)考慮轉(zhuǎn)移可能；在相同的時(shí)間間隔后，腹股溝淋巴結(jié)（箭頭）顯示示蹤劑攝取減少，這表明該淋巴結(jié)反應(yīng)。（c-f）相應(yīng)的軸位CT圖像（c，e）和PET / CT后期融合圖像（d，f），病理顯示18F膽堿攝取在左側(cè)腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（箭頭）。,,,膽堿的攝取對(duì)于前列腺癌不是特異性的，示蹤劑積累也可以出現(xiàn)在炎癥、良性前列腺增生、良

8、性腫瘤和同時(shí)存在其他惡性疾病。 對(duì)18F-膽堿的攝取和腫瘤體積相關(guān)；腫瘤病灶和良性前列腺增生，18F-膽堿的攝取量有一個(gè)相當(dāng)大的重疊。磁共振（MR）成像可以顯示解剖細(xì)節(jié)，進(jìn)行人工MR-PET融合圖像會(huì)增加對(duì)前列腺的外周帶癌變（前列腺癌最常見(jiàn)的部位）的特異性，表現(xiàn)為具有典型的MR特征（T2WI上表現(xiàn)為混雜信號(hào)）的高攝取的結(jié)節(jié)（圖3）。,,,標(biāo)題,圖3。一個(gè)66歲的新診斷為前列腺癌患者，其PSA為30ng/ml，進(jìn)行18

9、F-膽堿PET / CT和MR顯像。（a）早期冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像顯示在前列腺的左邊部分的非特異性病灶， 18F-膽堿攝?。^）。（b）軸位T2加權(quán)MR圖像顯示在左側(cè)前列腺外周帶低信號(hào)病灶（箭頭），與組織病理學(xué)檢查前列腺癌的診斷一致。（c）融合圖像結(jié)合軸向的PET圖像和前列腺M(fèi)R圖像描繪了18F-膽堿活性（箭頭）在左外周區(qū)。,,,18F-膽堿PET / CT和MR成像可用于前列腺癌分期（圖4）。對(duì)于中度到高度骨盆內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的前

10、列腺癌的檢測(cè)，11C和18F膽堿的敏感性低，特異性高（圖5）。 膽堿為基礎(chǔ)的PET成像用于前列腺癌根治術(shù)或放射治療后復(fù)發(fā)的檢測(cè)。對(duì)于前列腺窩的復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)，總的靈敏度和總特異性都較高。,,,圖4。一個(gè)72歲的新診斷為前列腺癌男子的18F-膽堿PET / CT顯像和MR成像。（a）晚期最大強(qiáng)度投影圖像，18F-膽堿PET / CT顯示示蹤劑在多個(gè)骨病灶（箭頭）濃聚。（b）軸向骨盆的融合PET / CT顯像，示蹤劑在左

11、髖臼濃聚（箭頭），這有助于證實(shí)a的診斷。（C）軸位CT顯示在左髖臼微小的硬化性改變（箭頭）。（d）對(duì)應(yīng)的軸向T1加權(quán)MR圖像顯示在左髖臼微小的低信號(hào)改變（箭頭）。,,,標(biāo)題,圖5。70歲的男子，行根治性前列腺切除術(shù)后6個(gè)月PSA升高（1.9ng/ml）懷疑復(fù)發(fā)，18F-膽堿PET/CT顯像。早期冠狀最大密度投影顯示在多個(gè)淋巴結(jié)（箭頭）中出現(xiàn)局灶性示蹤劑攝取。（b-d）軸向融合PET/CT圖像骨盆中前列腺病灶在三個(gè)盆腔淋巴結(jié)（箭頭）的示蹤

12、劑濃聚。,,,2.乙酸,乙酸是脂肪酸的生物合成和其他組織細(xì)胞化合物的基礎(chǔ)組成成分。乙酸根主要用于形成乙酰輔酶A，作為乙酰輔酶A，乙酸根離子將碳原子傳遞到檸檬酸循環(huán)，作為能量來(lái)源。乙酰輔酶A及其代謝物丙二酸單酰輔酶A也是延長(zhǎng)脂肪酸鏈的主要的碳的來(lái)源，也是構(gòu)成細(xì)胞膜的磷脂和糖脂的主要成分。乙酰輔酶A是膽固醇生物合成的基本分子，它對(duì)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、脂溶性維生素和類(lèi)固醇激素的前體是至關(guān)重要的。在前列腺癌細(xì)胞中，脂肪酸合成酶的高表達(dá)被認(rèn)為是為增加細(xì)胞

13、攝取乙酸最可能的分子基礎(chǔ)。,,,11C-乙酸和18F-乙酸導(dǎo)入人體，示蹤劑廣泛分布在心、腎、肝、脾、胰腺、唾液腺、小腸、骨髓、骨骼肌上。因?yàn)橐宜岬难杆俚奈蘸痛x，PET圖像采集通常是在給藥后5和15分鐘之間。在正常組織11C-乙酸被代謝為11C-CO2，經(jīng)肺臟排出，幾乎是沒(méi)有通過(guò)腎排泄。18F-乙酸通過(guò)腎臟排泄。示蹤劑會(huì)被前列腺癌細(xì)胞特異性攝取，同時(shí)示蹤物也可以在其他高代謝狀態(tài)下積累，如在炎癥組織、良性腫瘤或其他癌癥。

14、 對(duì)原發(fā)性前列腺癌的診斷，11C-乙酸鹽PET / CT不如MR成像，由于其在前列腺癌的吸收是類(lèi)似于良性前列腺增生的攝取。 對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，11C-乙酸顯像的敏感性和特異性分別為73%和79%。在經(jīng)根治性治療后復(fù)發(fā)的情況下，示蹤劑具有高度特異性，但缺乏敏感性。類(lèi)似于膽堿PET/CT和乙酸PET/CT對(duì)于檢出前列腺癌的早期復(fù)發(fā)是有限的。,,,標(biāo)題,圖6?；顧z結(jié)果新診斷的前列腺癌的64歲男子（格里森評(píng)分，4 +

15、4 = 8；PSA水平30ng/ml）11C-乙酸鹽PET / CT和68Ga–RM2（蛙皮素類(lèi)似物）PET / CT顯像。11C-乙酸鹽PET / CT圖像（a）和68ga-RM2 PET / CT（b）圖像在右側(cè)的前列腺外周帶顯示一個(gè)可疑病灶（箭頭a、b）。,,,3. 葡萄糖,葡萄糖是人體內(nèi)普遍存在的一種能量，特別是高代謝的細(xì)胞，跨膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和己糖激酶的表達(dá)增加，可出現(xiàn)在各種類(lèi)型的癌癥中。放射性標(biāo)記的葡萄糖類(lèi)似物，F(xiàn)DG，也

16、采用了跨膜的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的方式進(jìn)入細(xì)胞，被己糖激酶磷酸化。FDG的藥代動(dòng)力學(xué)使得FDG示蹤劑在惡性腫瘤和炎癥性疾病中有廣泛的分布。在前列腺組織中，良性前列腺增生和前列腺癌，對(duì)于FDG的攝取是不一致的，而且與腫瘤的分期分化程度、對(duì)雄激素的依賴(lài)性及腫瘤缺氧有關(guān)。由于對(duì)新診斷的前列腺癌FDG的低攝取，在正常和異常的前列腺組織中，示蹤劑的積累有相當(dāng)大重疊。FDG PET／CT對(duì)前列腺癌的分期的價(jià)值很有限。,,,4.氨基酸類(lèi),亮氨酸-----亮

17、氨酸是一種可以激活哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路的必需氨基酸。這一通路控制信使RNA的翻譯、核糖體的合成、細(xì)胞自噬和細(xì)胞代謝。mTOR信號(hào)通路的失控出現(xiàn)于多種癌癥中；在前列腺癌，這種失控會(huì)有助于癌癥進(jìn)展。 FACBC是用于PET成像的放射性同位素標(biāo)記的亮氨酸類(lèi)似物。它的正常分布包括肝臟和胰腺是高攝取的，在唾液腺、腦垂體、腸道和骨髓中是中度到輕度的吸收。L-亮氨酸是在肌肉細(xì)胞中優(yōu)先代謝，F(xiàn)ACBC會(huì)隨著時(shí)間推移

18、逐漸的在肌肉組織中聚集。成像在示蹤劑在膀胱積聚之前進(jìn)行，通常在給藥3分鐘后進(jìn)行。FACBC的攝取對(duì)于前列腺癌不是特異性的，也可能是良性前列腺增生、炎癥和良性腫瘤。FACBC的 PET / CT有相當(dāng)高的精度，可以幫助發(fā)現(xiàn)更多的前列腺和前列腺外疾病。,,,標(biāo)題,圖7。一個(gè)65歲經(jīng)活檢新診斷的前列腺癌患者FACBC PET / MR成像（格里森評(píng)分，4 + 4 = 8；PSA水平3.6ng/ml）。（a）T2加權(quán)MR圖像的骨盆內(nèi)8-mm髂外

19、淋巴結(jié)（箭頭）。（b）軸位FACBC PET / MR圖像表現(xiàn)出在淋巴結(jié)（箭頭）示蹤劑的攝取。組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。,,,蛋氨酸是哺乳動(dòng)物細(xì)胞生長(zhǎng)、正常發(fā)育和穩(wěn)態(tài)的一種必需氨基酸。在細(xì)胞生化中，其代謝產(chǎn)物為其他代謝來(lái)提供甲基。因此，蛋氨酸涉及幾個(gè)生化途徑，這些生化途徑可以提供一些分子化合物，主要用于蛋白質(zhì)合成、染色質(zhì)和蛋白質(zhì)的甲基化、谷胱甘肽的合成和保護(hù)細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。 對(duì)于同型半胱氨酸、蛋氨酸及其前體進(jìn)行放射

20、性核素標(biāo)記的一些類(lèi)似物已被用于腫瘤成像。其中，11C-蛋氨酸是唯一一個(gè)也被評(píng)價(jià)前列腺癌患者。靜脈注射后，11C-蛋氨酸是迅速?gòu)难褐星宄?，其生理分布包括肝臟、胰腺、唾液腺、扁桃體、骨髓、睪丸、和心肌。11C-蛋氨酸無(wú)腎排泄，這使得它對(duì)于盆腔腫瘤來(lái)說(shuō)，是一個(gè)有意義的示蹤劑。,,,色氨酸----色氨酸是一種必需氨基酸，用于蛋白質(zhì)的合成，也可作為5-羥色胺的生化前體（即血清素）。跟前列腺癌一樣，在正常前列腺組織中會(huì)發(fā)現(xiàn)5 -羥色胺的神經(jīng)內(nèi)分泌

21、細(xì)胞。這些細(xì)胞在高分化、高級(jí)別的前列腺癌中更常見(jiàn)，在去勢(shì)抵抗癌癥中的濃度最高。在激素難治性的轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者的研究表明在骨骼病變中11C標(biāo)記的5-羥色胺攝取量會(huì)增加。,,,5. 核苷,核苷是核酸的基本組成結(jié)構(gòu)，核酸的充足合成對(duì)于惡性細(xì)胞克隆增殖是必需的。放射性標(biāo)記的核苷，主要是胸腺嘧啶核苷和它的類(lèi)似物，胸腺嘧啶最初是作為抗腫瘤和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物，因?yàn)樗鳛镈NA合成的鏈終止劑。18F-胸腺嘧啶核苷較低的毒性，已被應(yīng)用于各種各樣的癌癥。

22、但是該示蹤劑并未在前列腺癌患者使用，胸腺嘧啶類(lèi)似物-----FMAU，這種示蹤劑聚集在前列腺癌中。與胸腺嘧啶相比，F(xiàn)MAU在骨髓中攝取更少、尿液排泄少，結(jié)果使其對(duì)前列腺癌的成像較為有意義。,,,（二）、受體與膜蛋白的成像,1.雄激素受體2.前列腺特異性膜抗原3.胃泌素釋放肽受體,,,1.雄激素受體,雄激素對(duì)男性的性征的發(fā)育及維持有著重要作用，包括前列腺上皮細(xì)胞的增殖，在前列腺癌的發(fā)生中，雄激素發(fā)揮主要作用。雄激素受體是一種細(xì)胞質(zhì)分子

23、，在與其配體結(jié)合后，進(jìn)入細(xì)胞核，作為轉(zhuǎn)錄因子。在前列腺癌的各個(gè)階段可以發(fā)現(xiàn)雄激素受體的表達(dá)或過(guò)度表達(dá)。 FDHT，二氫睪丸甾酮，與5α-雙氫睪酮結(jié)構(gòu)類(lèi)似，是前列腺內(nèi)主要的和最有效的雄激素。靜脈注射后，F(xiàn)DHT是通過(guò)與激素結(jié)合球蛋白或者被動(dòng)擴(kuò)散通過(guò)細(xì)胞膜。在前列腺癌，注射約20分鐘后，對(duì)二氫睪丸甾酮的吸收達(dá)到高峰。二氫睪丸甾酮有1–2小時(shí)的有效半衰期，其排泄主要經(jīng)肝臟的膽管樹(shù)以及通過(guò)腎臟進(jìn)入膀胱。小劑量的示蹤劑的攝取也

24、可能出現(xiàn)在胰腺、腎上腺、小腸和骨髓（圖8）。,,,二氫睪丸甾酮對(duì)雄激素受體的結(jié)合是通過(guò)生理性睪酮水平急劇降低和給予抗雄激素藥物。因此，在進(jìn)行FDHT PET顯像前，考慮病人目前的抗雄激素藥物水平是重要的。 FDHT顯像，如果睪酮水平不在去勢(shì)的范圍中（水平高），那么所做的PET顯像有可能是陰性的。此外，在前列腺癌細(xì)胞中的突變或選擇性剪接可能會(huì)導(dǎo)致雄激素受體的表達(dá)，甚至缺失激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域。這些變化也可能影響二氫睪丸甾酮的結(jié)

25、合，雖然沒(méi)有在分子水平上探討這個(gè)假設(shè)的研究。然而，在去勢(shì)抵抗性前列腺癌的研究中發(fā)現(xiàn)在骨轉(zhuǎn)移患者中的二氫睪丸甾酮的吸收不同。二氫睪丸甾酮的積累量也可能會(huì)在去勢(shì)抵抗性前列腺癌作為預(yù)后的標(biāo)志物。,,,標(biāo)題,圖8。64歲轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者的二氫睪丸甾酮的PET / CT圖像。（a，b）冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像二氫睪丸甾酮PET成像（a）和矢狀面融合二氫睪丸甾酮-PET / CT圖像（b）顯示彌漫性骨轉(zhuǎn)移。（c，d）獲得的圖像是經(jīng)過(guò)XL1

26、84（卡博替尼）治療6周后：在二氫睪丸甾酮PET顯像得到相應(yīng)的冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像（C）和矢狀面融合二氫睪丸甾酮的PET / CT圖像（d）。二氫睪丸甾酮與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，顯示了血池活性（C紅色箭頭）。注意肝膽排泄示蹤劑的膽管（C綠色箭頭）和膽囊（C）。示蹤劑也通過(guò)腎臟排泄（C中的黃色箭頭）進(jìn)入膀胱（箭頭C）。,,,2.前列腺特異性膜抗原,PSMA（又名谷氨酸羧肽酶II）是一種跨膜糖蛋白，在前列腺上皮細(xì)胞、小腸、腎小管細(xì)胞、腹腔

27、神經(jīng)節(jié)和唾液腺中發(fā)現(xiàn)。在前列腺癌中其表達(dá)約為正常組織的100倍至1000倍，PSMA的表達(dá)程度與腫瘤進(jìn)展時(shí)間和癌癥復(fù)發(fā)的概率相關(guān)。 PSMA成像是基于單克隆抗體或其酶結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑。第一個(gè)商用的放射性標(biāo)記的抗體是針對(duì)PSMA分子的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域?？贵w是親水性的分子，不能穿過(guò)完整的細(xì)胞膜。因此，7E11只能綁定到受損或壞死暴露PSMA的細(xì)胞，對(duì)于有完整的細(xì)胞膜的前列腺癌細(xì)胞的檢出能力是有限的。新一代的抗

28、PSMA抗體靶向結(jié)合細(xì)胞外受體結(jié)構(gòu)域。這種抗體被放射性核素99mTc、111-In、64-Cu、鋯89（89-Zr）標(biāo)記用于SPECT / PET顯像，也用于進(jìn)行磁納米粒子成像。,,,圖9。一個(gè)PSMA分子圖。分子是由一個(gè)短的胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域（ID），一個(gè)疏水的跨膜結(jié)構(gòu)域（TD）和一個(gè)大的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域（ED）。后者由一個(gè)大的酶的部分和三個(gè)較小的域（*），其功能未知。PSMA定向成像示蹤劑可分為那些針對(duì)ID、與ED結(jié)合或抑制其酶域。ID負(fù)責(zé)分子

29、內(nèi)化進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)吞體循環(huán)系統(tǒng)。,,,除了抗體，放射性標(biāo)記的PSMA酶結(jié)構(gòu)域的小分子抑制劑，以及抗體片段和低分子（基因工程抗體片段）、抗PSMA等都已開(kāi)發(fā)。 由于其較低的分子量，這些物質(zhì)在血液中清除的速度比抗體更快，從而降低注射到掃描的時(shí)間間隔和整體輻射劑量。這些分子會(huì)在肝臟、脾臟、腎臟、唾液腺和腸道中積累，變成多種腎臟排泄物。其中，68Ga標(biāo)記PSMA配體在復(fù)發(fā)性前列腺癌患者中具有較高的靈敏度。PSMA有望成為在前列腺

30、切除術(shù)或放射治療患者復(fù)發(fā)早期進(jìn)行顯像。 PSMA的表達(dá)和其在J591顯像中的陽(yáng)性可以在一系列的非前列腺癌的實(shí)體惡性腫瘤中觀察到。腹腔神經(jīng)節(jié)也可以表達(dá)PSMA，因?yàn)樗麄冎皇窃谥鲃?dòng)脈周?chē)碾跫∧_，在CT上與淋巴結(jié)有相同的形態(tài)結(jié)構(gòu)，很容易被誤解為轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。,,,標(biāo)題,圖10。一個(gè)55歲前列腺癌根治術(shù)后的男子PSA水平輕度增加為1.1ng/ml，行FDG PET和89Zr-J591成像。冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像獲得靜脈注射F

31、DG后60分鐘（a）和89Zr-J591注射后7天（b）顯示每個(gè)示蹤生理示蹤劑分布。沒(méi)有異常示蹤劑積累。,,,標(biāo)題,圖11。FDG PET / CT，二氫睪丸甾酮PET / CT，89Zr-J591 PET / CT和MR成像，一個(gè)47歲的男子接受前列腺切除術(shù)和放射治療前列腺癌隨訪2年后（格里森評(píng)分，4 + 5 = 9）。軸向融合FDG PET／CT圖像（a），軸向融合二氫睪丸甾酮的PET / CT圖像（b），軸向融合89Zr-J591

32、 PET / CT圖像（C），和軸向T1加權(quán)MR圖像（d）顯示右骨盆的恥骨上支轉(zhuǎn)移延伸到髖臼（箭頭）。,,,標(biāo)題,圖12。73歲轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌患者，（a）冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像從FDG PET顯示幾個(gè)骨轉(zhuǎn)移。（b–f）冠狀面最大強(qiáng)度投影圖像從89Zr-J591 PET（b）和軸向融合89Zr-J591 PET / CT圖像（c-f）描繪更多的骨轉(zhuǎn)移。,,,3.胃泌素釋放肽受體,胃泌素釋放肽，也被稱(chēng)為“哺乳動(dòng)物的蛙皮素”，是“蛙

33、皮素樣肽家族”的一員，它的膜受體（胃泌素釋放肽受體）介導(dǎo)其生物學(xué)效應(yīng)，通過(guò)幾個(gè)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，使轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞周期關(guān)鍵蛋白及生長(zhǎng)因子的表達(dá)增加。胃泌素釋放肽受體被證明是在許多類(lèi)型的癌癥中過(guò)度表達(dá)，包括前列腺癌，而在正常前列腺組織缺乏或檢測(cè)不到的。一些放射性標(biāo)記的類(lèi)似物已被開(kāi)發(fā)用于PET和SPECT / CT成像，包括放射性標(biāo)記18F，68Ga、111In、99mTc，64Cu，177Lu。雖然激動(dòng)劑會(huì)誘導(dǎo)配體-受體復(fù)合物內(nèi)化到內(nèi)涵

34、體上，拮抗劑“綁定”胃泌素釋放肽受體會(huì)殘留在細(xì)胞膜上。 放射性標(biāo)記的胃泌素釋放肽受體-拮抗劑迅速?gòu)难褐星宄ǔ跏及胨テ冢?分鐘）并由腎臟排泄到膀胱。生理吸收主要是在胰腺，在肝，脾，腸少量吸收。示蹤劑的沖刷在前列腺癌中比正常器官要慢。放射性標(biāo)記的蛙皮素類(lèi)似物有較高的診斷精度，但需要進(jìn)一步的研究。,,,（三）、骨基質(zhì)的影像學(xué)表現(xiàn),人的骨骼是由兩個(gè)主要部分組成：（一）蛋白，主要是膠原蛋白；（二）無(wú)機(jī)晶體，主要是羥基磷灰石，是

35、一種化學(xué)公式Ca5（PO4）3（OH）的磷酸鈣礦物。它的OH?離子可被幾種陰離子取代，包括氟，生成氟磷灰石。 健康成人骨是通過(guò)破骨細(xì)胞進(jìn)行骨吸收和成骨細(xì)胞合成新骨。在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤中，腫瘤細(xì)胞與骨微環(huán)境之間相通，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、骨破壞和骨重建的異常循環(huán)。一般來(lái)說(shuō)，癌細(xì)胞釋放大量的信號(hào)分子，激活破骨細(xì)胞，導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，其結(jié)果是在影像學(xué)圖像上可以發(fā)現(xiàn)溶骨性的外觀。然而在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移早期，是從溶骨型向更常見(jiàn)的成骨型的轉(zhuǎn)變?！?/p>

36、親骨性放射性藥物”的吸收，最重要的是，99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽和18F-氟化鈉，其量取決于骨髓灌注及骨轉(zhuǎn)換率。親骨示蹤劑會(huì)積聚在骨基質(zhì)而不是癌細(xì)胞，從而反映了癌癥的成骨反應(yīng)，而不是腫瘤自身。因此，放射性核素的攝取，可能是在腫瘤消退而正在進(jìn)行成骨反應(yīng)的過(guò)程中，所謂的耀斑現(xiàn)象。退行性骨疾病，如骨關(guān)節(jié)炎，也可以高攝取示蹤劑，類(lèi)似于轉(zhuǎn)移性疾病。,,,1.99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽,應(yīng)用最為廣泛的親骨性示蹤劑是放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽類(lèi)，包括

37、亞甲基二膦酸鹽（99mTc MDP）和羥基亞甲基二膦酸鹽（99mTc HMDP）。二膦酸鹽類(lèi)是兩個(gè)磷酸基團(tuán)構(gòu)成的分子，尚未完全研究清楚。最有可能的是，在骨形成過(guò)程中二膦酸鹽類(lèi)積聚在骨表面，這一過(guò)程被稱(chēng)為化學(xué)吸附。在前列腺癌，全身顯像的放射性示蹤劑（“骨掃描”）缺乏特異性，也低估了真實(shí)的患病率與骨轉(zhuǎn)移。SPECT/CT顯像應(yīng)用示蹤劑的應(yīng)用可以增加他們的特異性。,,,2.氟化鈉,氟化鈉（NaF）是一種無(wú)機(jī)化合物，溶解后分離出Na +和F?離

38、子。它的標(biāo)記形式是18F-NaF?；瘜W(xué)吸附到骨基質(zhì)后，18F迅速轉(zhuǎn)化為羥基磷灰石的-OH，形成氟磷灰石。相比與二膦酸鹽，氟化鈉有更快速的血液清除，從給藥到成像的時(shí)間縮短。氟化鈉是由腎臟排泄到膀胱。盡管有這些優(yōu)勢(shì)，在上世紀(jì)70年代被NaF被99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽取代，由于它的物理性質(zhì)更有利于傳統(tǒng)的γ相機(jī)成像。幾項(xiàng)研究結(jié)果證實(shí)18F-NaF PET比常規(guī)99mTc標(biāo)記的二膦酸鹽類(lèi)SPECT骨掃描對(duì)于骨轉(zhuǎn)移（包括前列腺癌）有更高的診斷準(zhǔn)確性

39、。,,,（四）、基因顯像,腫瘤的發(fā)生和發(fā)展主要受基因表達(dá)的改變，而基因表達(dá)模式的多樣性是導(dǎo)致腫瘤異質(zhì)性的主要原因，包括前列腺癌生物學(xué)行為的廣泛變異。因此，基因表達(dá)的可視化，可以直接的洞察癌癥生物學(xué)的分子基礎(chǔ)，并有助于對(duì)腫瘤的檢測(cè)、診斷、分類(lèi)、了解腫瘤的亞型。報(bào)告基因表達(dá)成像，是一種在活細(xì)胞和生物體可視化的方法，定位和定量的基因表達(dá)。 Reporter基因是一種相對(duì)短的DNA鏈，它們被附加到另一個(gè)“感興趣基因”的調(diào)控序

40、列中，在它們被引入活細(xì)胞后（例如，由一個(gè)病毒載體），Reporter基因被整合到宿主的基因中。由于Reporter基因和感興趣的基因具有相同的調(diào)控序列，它們的表達(dá)將被相同的刺激物和機(jī)制同時(shí)控制。然而，這兩者之間的區(qū)別在于編碼蛋白的類(lèi)型。感興趣的基因編碼一種特定的蛋白質(zhì)（例如，PSA），Reporter基因編碼一種“Reporter蛋白”可以是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)的酶、一種跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或膜結(jié)合受體或抗原。其表達(dá)后，Reporter蛋白在細(xì)胞中積累或

41、整合到細(xì)胞膜中。,,,一個(gè)“Reporter探針”被注入生物體內(nèi)， Reporter探針是一種分子，專(zhuān)門(mén)與Reporter蛋白相互作用，并在同一時(shí)間，作為示蹤劑，允許其在細(xì)胞或生物體的整合。根據(jù)Reporter蛋白和探針的類(lèi)型，它們之間可能的各種相互作用，包括直接結(jié)合、跨膜運(yùn)輸和酶代謝。這些相互作用導(dǎo)致了Reporter探針（即 “示蹤劑”）的積累上或在靶細(xì)胞。因?yàn)镽eporter探針可以標(biāo)記為放射性或順磁性分子，這種技術(shù)可以適用于PE

42、T/CT和MR成像。 在幾項(xiàng)研究中，研究人員已經(jīng)成功地使用腺病毒載體引入Reporter基因的啟動(dòng)子是由PSA-PSMA基因調(diào)控區(qū)進(jìn)行PET成像。這種方法可能會(huì)增加對(duì)前列腺癌微轉(zhuǎn)移檢出的能力。,,,二、影像學(xué)策略,,,,（一）、局部分期,在前列腺癌的分期，前列腺M(fèi)R成像是對(duì)于在前列腺內(nèi)/外的腫瘤定位及評(píng)價(jià)范圍的最可靠的方式，包括對(duì)囊外腫瘤的擴(kuò)展和對(duì)精囊的侵犯。MR的DWI成像、磁共振波譜分析、對(duì)比增強(qiáng)磁共振成像，提高

43、了常規(guī)MRI的診斷性能，也可用于侵襲性腫瘤的無(wú)創(chuàng)性評(píng)估。,,,（二）、淋巴結(jié)分期,雖然磁共振成像是評(píng)價(jià)原發(fā)性前列腺癌的首選方式，但對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移診斷的敏感性低（總的敏感性和特異性分別為39%和82%）。對(duì)于診斷轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的檢出MR成像可以應(yīng)用DWI及MR增強(qiáng)序列，可以減小診斷的偏差。膽堿PET-CT，總的敏感性低、特異度高。11C-乙酸可以更準(zhǔn)確的淋巴結(jié)分期，總的敏感性和特異性都較高（分別為73%和79%）。,,,（三）、根治術(shù)后復(fù)

44、發(fā),對(duì)于前列腺癌復(fù)發(fā)，膽堿PET / CT有很高的敏感性（86%）和特異性（93%），應(yīng)用18F-膽堿要略好于11C-膽堿。 對(duì)于復(fù)發(fā)，11C-乙酸鹽總的敏感性差，特異度高。 對(duì)于PSA增高的復(fù)發(fā)患者的檢出比例，應(yīng)用PSMA比膽堿、乙酸和FACBC檢出率更高，尤其是在行前列腺癌根治術(shù)后的患者。,,,前列腺窩內(nèi)局部復(fù)發(fā)-診斷前列腺窩的局部復(fù)發(fā)需進(jìn)行磁共振成像，11C-乙酸鹽的診斷精度在很大程度上取決

45、于前列腺癌根治術(shù)后及高劑量的放射治療后患者的PSA水平。檢測(cè)根治性前列腺切除術(shù)后局部復(fù)發(fā)，磁共振成像具有較好的診斷準(zhǔn)確率，特別是對(duì)于低水平PSA患者。在膽堿、乙酸、FACBC和PSMA示蹤劑進(jìn)行比較，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)它們?cè)谇傲邢俑C復(fù)發(fā)的檢測(cè)差異顯著。 前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)--關(guān)于前列腺癌區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)，膽堿PET / CT敏感性和特異度都較高，11C-乙酸總敏感性和特異性分別為82%和94%。PSMA示蹤劑比乙酸和膽堿更易于

46、檢出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者。,,,骨轉(zhuǎn)移--在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者中，其轉(zhuǎn)移灶的檢測(cè)和定位，通過(guò)99mTc骨顯像是應(yīng)用最廣泛的成像方法。它應(yīng)用廣泛，成本低，但具有相對(duì)低的診斷精度。膽堿PET/CT顯像比傳統(tǒng)的骨掃描更敏感。18F-乙酸鹽PET/CT成像對(duì)于中危到高危的前列腺癌患者或者是生化檢查PSA超過(guò)2ng/ml更有價(jià)值。 在有前列腺癌骨轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行全身磁共振成像。此方法已被證明優(yōu)于常規(guī)骨掃描，敏感度稍低于18F-N