1、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）對(duì)心血管疾病的治療作用的再認(rèn)識(shí),目錄,我國(guó)冠心病流行病學(xué)及指南推薦,我國(guó)ACEI應(yīng)用現(xiàn)狀及原因,ACEI的作用機(jī)制及雷米普利的優(yōu)勢(shì),ACEI的幾個(gè)實(shí)際問題,中國(guó)心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，心血管死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位,《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》顯示，估計(jì)目前我國(guó)心血管疾病患者2.9億1（注：2010年為2.3億），其中高血壓患者2.7億，卒中至少700萬、心肌梗死患者250萬，心力衰竭患者

2、450萬。 每5個(gè)成人中有1名患心血管病。每5例死亡者中就有2例死于心血管病。,陳偉偉等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》概要.中國(guó)循環(huán)雜志,2015,(07)617-622.,2013年中國(guó)農(nóng)村居民主要疾病死因構(gòu)成比,2013年中國(guó)城市居民主要疾病死因構(gòu)成比,2001-2011年因STEMI住院率逐年上升,Liu J, Masoudi FA, et al. China PEACE Collaborative Group. Patter

3、ns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers among patients with acute myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China PEACE-Retrospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015

4、Feb 23;4(2). pii: e001343.,,雖然急性心梗的住院率上升但是死亡率仍然上升,2002年~2013年急性心肌梗死死亡率總體上呈現(xiàn)上升態(tài)勢(shì)1,2002年~2013年城鄉(xiāng)居民心肌梗死死亡率變化趨勢(shì),陳偉偉等.《中國(guó)心血管病報(bào)告2014》概要.中國(guó)循環(huán)雜志,2015,(07)617-622.,,國(guó)際上多個(gè)權(quán)威指南均推薦ACEI用于冠心病治療,Amsterdam EA ; ACC/AHA Task Force Member

5、s.　Circulation. 2014,23;130(25):e344-426. Authors/Task Force members.Eur Heart J. 2014 Oct 1;35(37):2541-619.,2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)／歐洲心胸外科學(xué)會(huì)《心肌血運(yùn)重建治療指南》２所有冠心病伴有心衰、高血壓或者糖尿病的患者均推薦使用ACEI (證據(jù)級(jí)別：ⅠA),2014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)／美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)《非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜

6、合征臨床治療指南》１除非有禁忌癥，所有LVEF低于0.40以及伴有高血壓、糖尿病，或穩(wěn)定的慢性腎病的非ST段抬高急性冠脈綜合征患者應(yīng)該盡早和長(zhǎng)期使用ACEI　(證據(jù)級(jí)別：ⅠA),冠心病患者急性期應(yīng)該早期使用ACEI,2015年《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》1　和2015年《歐洲心臟病協(xié)會(huì)NSTE-ACS處理指南》２指出ACEI主要通過影響心肌重構(gòu)、減輕心室過度擴(kuò)張而減少慢性心力衰竭的發(fā)生，降低死亡率。所有無禁忌證的STEM

7、I患者均應(yīng)給予ACEI長(zhǎng)期治療(I，A)。早期使用ACEI能降低死亡率，高危患者臨床獲益明顯，前壁心肌梗死伴有左心室功能不全的患者獲益最大。在無禁忌證的情況下，即可早期開始使用ACEI，但劑量和時(shí)限應(yīng)視病情而定。應(yīng)從低劑量開始，逐漸加量。,中華心血病雜志2015年5月第43卷第5期：380-393Authors/Task Force Members. 2015 ESC Guidelines for the management o

8、f acute coronary　syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation: Task　Force for the Management of Acute Coronary Syndromes in Patients Presenting　without Persistent ST-Segment Elevation of the E

9、uropean Society of Cardiology(ESC). Eur Heart J. 2015 Aug 29. pii: ehv320.,目錄,我國(guó)冠心病流行病學(xué)及指南推薦,我國(guó)ACEI應(yīng)用現(xiàn)狀及原因,ACEI的作用機(jī)制及雷米普利的優(yōu)勢(shì),ACEI的幾個(gè)實(shí)際問題,,我國(guó)ACS患者ACEI使用情況不佳,發(fā)表于2009年Am Heart J 雜志的中國(guó)急性冠脈綜合征(ACS)路徑研究(CPACS),,(n=2901),(n=252

10、1),Am Heart J. 2009,157(3):509-516.e1.,1.出院時(shí)超過30%的ACS患者沒有服用ACEI2.出院后6個(gè)月，ACEI使用率進(jìn)一步降低,ACEI使用率,我國(guó)目前冠心病患者二級(jí)預(yù)防用藥狀況和高收入國(guó)家相比有很大差距,PURE研究調(diào)查全球17個(gè)國(guó)家628個(gè)城市和鄉(xiāng)村社區(qū)、153, 996位居民的心血管疾病二級(jí)預(yù)防用藥情況，結(jié)果顯示,中華心血管病雜志2013年4月第41卷第4期：267-275,,急性心肌梗

11、死患者ACEI/ARB使用現(xiàn)狀－中國(guó)指南Ⅰ類推薦的ACEI, ARB, ACEI/ARB合用的使用情況,ACEI，ARB 和兩者合用使用比例（％）,Liu J, Masoudi FA, et al. China PEACE Collaborative Group. Patterns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor bloc

12、kers among patients with acute myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China PEACE-Retrospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015 Feb 23;4(2). pii: e001343.,China-PEACE研究中提到ACEI使用不足的可能原因,Liu J, Masoudi FA, et

13、al. China PEACE Collaborative Group. Patterns of use of angiotensin-converting enzyme inhibitors/angiotensin receptor blockers among patients with acute myocardial infarction in China from 2001 to 2011: China PEACE-Ret

14、rospective AMI Study. J Am Heart Assoc. 2015 Feb 23;4(2). pii: e001343.,目錄,我國(guó)冠心病流行病學(xué)及指南推薦,我國(guó)ACEI應(yīng)用現(xiàn)狀及原因,ACEI的作用機(jī)制及在雷米普利的優(yōu)勢(shì),ACEI的幾個(gè)實(shí)際問題,,ACEI的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展,ACEI最早發(fā)現(xiàn)于美洲洞蛇的毒液，經(jīng)提取獲得的九肽替普羅肽20世紀(jì)70 年代末第1個(gè)ACEI-卡托普利問世90年代，ACEI成為新一代降壓藥在

15、臨床廣泛應(yīng)用，一方面擴(kuò)張血管，降低血壓;另一方面，有許多獨(dú)特和廣泛的藥理作用，對(duì)心、腦、腎等靶器官有保護(hù)作用。新世紀(jì)以來，不斷有臨床研究證實(shí)ACEI不僅僅是單純的降壓藥，更重要的是能夠改善冠心病患者的預(yù)后，擁有獨(dú)立于降壓作用之外的心臟保護(hù)作用,吳素芳等. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑的應(yīng)用與評(píng)價(jià).中國(guó)醫(yī)刊,2007,42(1):65,ACEI 的化學(xué)結(jié)構(gòu)和分類,,巰基類,膦酸基類,羧基類,代表藥物： 卡托普利,代表藥物：

16、 雷米普利 賴諾普利 貝那普利 依那普利等,代表藥物： 福辛普利,ACEI能夠增強(qiáng)內(nèi)皮依賴性的冠狀動(dòng)脈舒張功能,Mancini GB, Henry GC,et al. Circulation. 1996,94(3):258-65.,TREND研究,通過冠脈內(nèi)乙酰膽堿激發(fā)試驗(yàn)觀察血管內(nèi)皮功能,ACEI顯著降低冠狀動(dòng)脈疾病患者的全因及心血管死亡率、非致死性心肌梗死、卒中及心衰發(fā)生率,Dagenais

17、, et al. Lancet . 2006; 368:581-88,P=0.0004,P<0.0002,P=0.0001,P=0.0004,P=0.0007,P=0.0036,事件發(fā)生百分比(%),ACEI 抑制心室重構(gòu),蘇云明等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國(guó)藥師,2005,8(11):950-952.,,ACEI通過抑制腎素、AngⅡ活性，擴(kuò)張血管，降低室壁張力，改善室壁膨脹度及血流動(dòng)力學(xué)，減輕重構(gòu)過程中的心

18、肌肥厚。同時(shí)逆轉(zhuǎn)心肌膠原重構(gòu)，防止左心室肥厚并改善舒張功能。,,HYCAR研究：雷米普利能夠逆轉(zhuǎn)左心室肥厚,Lièvre M et al. Hypertension. 1995 Jan;25(1):92-7.,研究方法：在接受呋塞米降壓治療4-6周后，115名左心室肥厚已控制或未控制的患者隨機(jī)分組，分別接受安慰劑（n=40），1.25 mg 雷米普利（n=38）和5 mg 雷米普利（n=37）治療6個(gè)月研究結(jié)果：與安慰劑組比

19、較，其中雷米普利5mg劑量組左心室體積分?jǐn)?shù)(LVMI) 明顯降低 (5 mg劑量組 P=0.008）；多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)LVMI和左心室體積的降低與雷米普利治療相關(guān),HOPE-LVH研究：雷米普利通過逆轉(zhuǎn)左心室肥厚可降低心血管風(fēng)險(xiǎn),研究方法：比較HOPE研究中雷米普利組和安慰劑組患者的ECG-LVH的逆轉(zhuǎn)和進(jìn)展情況。研究結(jié)果：,雷米普利組發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的比例為8.1%，安慰劑組為9.8%；相反，雷米普利組發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的比例為9

20、1.9%，安慰劑組為90.2% (P=0.007)。與發(fā)生LVH進(jìn)展/持續(xù)的患者相比，發(fā)生LVH逆轉(zhuǎn)的患者其主要終點(diǎn)事件（心血管死亡、心梗或卒中）的發(fā)生率較低 (15.8% vs 12.3% , P=0.006)。,Mathew J et al. Circulation. 2001 Oct 2;104(14):1615-21.,,,ACEI 改善冠脈供血，減輕缺血再灌注損傷,蘇云明等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國(guó)藥師

21、,2005,8(11):950-952,ACEI通過減少Ang II和內(nèi)皮素（ET）生成，促進(jìn)NO和前列腺素（PgI2）的分泌，同時(shí)清除氧自由基，而保護(hù)PgI2，發(fā)揮抗心肌缺血再灌注損傷作用。,,ACEI可減輕心臟的前、后負(fù)荷，逆轉(zhuǎn)心肌肥厚，降低心肌耗氧，同時(shí)亦降低心室壁壓力和冠狀動(dòng)脈的阻力，增加冠脈血流量而改善冠狀動(dòng)脈循環(huán)，使心臟得到充分的氧和其他營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，從而改善心肌缺血。,,,,AIRE研究：雷米普利顯著降低心?；颊咚劳雎蔬_(dá)27

22、%,觀察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天開始接受長(zhǎng)期雷米普利治療，是否能夠延長(zhǎng)其生存期；所有患者隨訪至少6個(gè)月，平均15個(gè)月。多國(guó)家、多中心、RCT研究；病人來源于14個(gè)國(guó)家的144個(gè)中心。,Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.,事件發(fā)生百分比(%),主要研究終點(diǎn)：全因死亡率,次要研究終點(diǎn)：死亡/嚴(yán)重心衰/再次梗死/卒中,p=0.008,事件發(fā)生百分比(%),p=0.002,,AIREX

23、研究（AIRE延長(zhǎng)研究）：雷米普利長(zhǎng)期治療顯著降低急性心肌梗死后伴心衰患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)36%,隨訪所有參與AIRE研究的英國(guó)患者共603人平均隨訪時(shí)間59個(gè)月（最短隨訪時(shí)間42個(gè)月）,Lancet 1997; 349: 1493–97.,,,,ACEI 抗動(dòng)脈粥樣硬化,蘇云明等.血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑藥理作用的研究進(jìn)展,中國(guó)藥師,2005,8(11):950-952.,ACEI也通過抑制血管緊張素-內(nèi)皮素導(dǎo)致的血管收縮反應(yīng)，減少血

24、管痙攣，起到穩(wěn)定斑塊的作用。,ACEI抑制緩激肽降解，通過內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO和PgI2，有效發(fā)揮擴(kuò)血管作用，同時(shí)NO有助于內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，抑制血小板的聚集和黏附及平滑肌細(xì)胞的有絲分裂，可抑制增殖性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。,,,卡托普利可逆轉(zhuǎn)高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化,,,,將70例經(jīng)彩色多普勒超聲證實(shí)有頸動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓患者隨機(jī)均分為治療組和對(duì)照組治療組35例在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上服用卡托普利12.5 mg tid治療6個(gè)月及12

25、個(gè)月經(jīng)彩色多普勒超聲測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中膜厚度 (IMT) 、斑塊病變類型、血管內(nèi)徑及血流參數(shù)，并與治療前對(duì)比。,治療組治療后IMT降低，血管內(nèi)徑增加，且隨療程延長(zhǎng)效果更明顯，而對(duì)照組卻無相應(yīng)變化。,卡托普利可減輕血管IMT，改善血管的順應(yīng)性，降低血管阻力，改善頸動(dòng)脈血流，隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)其效應(yīng)更為顯著,董曉雁等. 臨床心血管兵雜志, 2006,22(5): 291-294.,SECURE研究（HOPE的亞組研究）：雷米普利有效延緩心血管

26、高?；颊叩膭?dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展,Circulation. 2001 Feb 20;103(7):919-25.,平均最大IMT斜率（mm/年）,P=0.028,主要終點(diǎn)指標(biāo)：平均最大內(nèi)膜中層厚度對(duì)時(shí)間（IMT）的斜率次要終點(diǎn)指標(biāo)：?jiǎn)蝹€(gè)最大內(nèi)膜中層厚度對(duì)時(shí)間（IMT）的斜率,通過量化的頸動(dòng)脈內(nèi)超聲評(píng)估雷米普利能否減少高?；颊邉?dòng)脈粥樣硬化性疾病的進(jìn)展,(n=227),(n=232),(n=234),影響ACEI臨床療效最重要的藥理學(xué)特性是藥

27、物與組織ACE的親和力,ACEI歐美專家共識(shí),“每種ACEI均有獨(dú)特的藥代動(dòng)力學(xué)特性，導(dǎo)致臨床療效有所不同。影響ACEI臨床療效最重要的藥理學(xué)特性是藥物與組織ACE的親和力”,Am J Cardiol 2001;88(suppl):1L–20L,不同ACEI降低心梗、卒中或全因死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的比較,ACEI的組織親和力越高，獲益越多,Hebert PL, 2007,The ASH 22nd Annual Scientific Meeti

28、ng and Exposition,目的：比較不同ACEI對(duì)高危心血管疾病患者的獲益方法：回顧性分析，入排標(biāo)準(zhǔn)同 HOPE研究類似，共納入10,959例患者,,雷米普利：高組織親和力的ACEI,雷米普利：高組織親和力、更強(qiáng)抑制靶器官組織ACE、更強(qiáng)臟器保護(hù),動(dòng)物模型口服培哚普利、雷米普利和依那普利(10mg/Kg/d)4周后，各種組織臟器ACE抑制的百分比,Moursi M et al. J Hypertension 4 (Supp

29、l 3) :S495-498.,,APRES研究：雷米普利顯著延緩血管重建術(shù)后心血管事件的發(fā)生,J Am Coll Cardiol. 2000 Mar 15;35(4):881-8.,三復(fù)合終點(diǎn)：心源性死亡、急性心梗、心衰（P=0.031）,,1994-1996年間，159名患有慢性穩(wěn)定性心絞痛、左心射血分?jǐn)?shù)在0.30-0.50之間、無心力衰竭的病人在CABG或PCI術(shù)后被隨機(jī)給予雷米普利或安慰劑治療，平均隨訪了33個(gè)月研究終點(diǎn)

30、測(cè)量指標(biāo)：隨機(jī)分組至首次心血管事件發(fā)生時(shí)間,,AIRE研究：雷米普利顯著降低心梗后死亡率及嚴(yán)重心血管事件,觀察伴有心衰的AMI患者如果在梗死后3-10天開始接受長(zhǎng)期雷米普利治療，是否能夠延長(zhǎng)其生存期；所有患者隨訪至少6個(gè)月，平均15個(gè)月。多國(guó)家、多中心、RCT研究；病人來源于14個(gè)國(guó)家的144個(gè)中心。,Lancet. 1993 Oct 2;342(8875):821-8.,事件發(fā)生百分比(%),主要研究終點(diǎn)：全因死亡率,次要研究終

31、點(diǎn)：死亡/嚴(yán)重心衰/再次梗死/卒中,p=0.008,事件發(fā)生百分比(%),p=0.002,,AIREX研究（AIRE延長(zhǎng)研究）：雷米普利顯著降低心梗后遠(yuǎn)期死亡率,隨訪所有參與AIRE研究的英國(guó)患者共603人平均隨訪時(shí)間59個(gè)月（最短隨訪時(shí)間42個(gè)月）,Lancet 1997; 349: 1493–97.,小結(jié),,,,ACEI是降壓藥中唯一具有全部6個(gè)強(qiáng)適應(yīng)證的藥物，用于冠心病患者得到國(guó)內(nèi)外指南的廣泛推薦,雷米普利是具有高組織親和力

32、的ACEI，HOPE研究顯示，雷米普利可顯著降低冠心病患者心血管終點(diǎn)事件達(dá)22%，延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程,可降低心血管高?；颊叩男募」Ｋ?、卒中和心血管原因死亡的風(fēng)險(xiǎn),目錄,我國(guó)冠心病流行病學(xué)及指南推薦,我國(guó)ACEI應(yīng)用現(xiàn)狀及原因,ACEI的作用機(jī)制及在雷米普利的優(yōu)勢(shì),ACEI的幾個(gè)實(shí)際問題,常用ACEI劑量,各產(chǎn)品說明書,早期足量長(zhǎng)期使用,早期：盡早口服使用足量：從小劑量開始，逐漸增加劑量到達(dá)目標(biāo)劑量?！?duì)于心梗后臨床和血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定

33、的患者，雷米普利的通常起始劑量為每次2.5mg,每日２次，持續(xù)３日，如果能耐受，再逐漸將劑量增加至每次5mg,每次２次，目標(biāo)劑量為10mg。長(zhǎng)期：所有 AMI后的患者都需要長(zhǎng)期使用 ACEI。ACEI 治療的短期目標(biāo)是控制癥狀，長(zhǎng)期目標(biāo)為改善生存和預(yù)后。,ACEI導(dǎo)致咳嗽的處理,咳嗽是ACEI較為常見的不良反應(yīng)，國(guó)外臨床試驗(yàn)中約5%~10%的患者發(fā)生干咳[1]，咳嗽并非劑量依賴性，通常發(fā)生在用藥1周至數(shù)月之內(nèi)，程度不一，夜間較為多見。