1、目前利尿劑已廣泛應用于心血管疾病或水腫患者的治療中，在所有的利尿劑中，噻嗪類利尿劑和袢利尿劑(氫氯噻嗪、速尿)是最為常用，其臨床藥理作用也研究得最為清楚，現(xiàn)對袢利尿劑及其它種類利尿劑的臨床藥理及如何合理使用與專家教授們共同探討一下。[7],一、常用的利尿劑及其分類,常用利尿劑按藥理作用和部位分為三類強效利尿劑:主要作用于髓袢升支粗段，干擾K+-Na+-2Cl-轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，產(chǎn)生強大的利尿作用。 也稱髓袢利尿劑，常用的藥物：呋塞米、依他尼

2、酸、布美他尼、拖拉塞米等。[8],中 效 利 尿 劑 主要影響遠曲小管近端 Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，產(chǎn)生中等強度的利尿作用。主要藥物為噻嗪類。氫氯噻嗪、吲達帕胺吲（鈉催離，壽比山）。弱 效 利 尿 劑 主要抑制遠曲小管遠端K+-Na+交換或抑制碳酸酐酶。前者有螺內(nèi)酯、氨笨碟啶，阿米洛利，后者有乙酰唑胺和氯非那胺。[7],,弱效利尿劑從作用機制可分保鉀利尿藥和

3、 碳酸酐酶抑制劑保鉀利尿藥氨笨碟啶和阿米洛利，主要作用于遠曲小管遠端和集合管，直接抑制選擇性鈉通道，減少鈉的重吸收，抑制K+-Na+交換。使Na+排除增加而達到利尿作用，同時伴有血鉀升高。單用療效較差，常與噻嗪類聯(lián)用較好。[7],螺內(nèi)酯（安體舒酮）,利尿作用較弱，其化學結(jié)構(gòu)與醛固酮相似，可竟爭性地與胞漿中的醛固酮受體結(jié)合，拮抗醛固酮的排鉀保鈉作用，是排鉀利尿藥。其利尿作用與體內(nèi)醛固酮水平有關(guān)。主要用于有醛固酮升高的頑固性水腫，如

4、充血性心力衰竭、肝硬化腹水及腎病綜合征。常與排鉀性利尿藥聯(lián)用，增加利尿效果并預防低血鉀。[8],螺內(nèi)酯不良反應,不良反應少，但久用易致高血鉀，腎功能不良時更易發(fā)生。還可以引起嗜睡，頭痛，女性面部多毛，男性乳房女性化等，但停藥后這些反應逐漸消失。,碳酸酐酶抑制劑,乙酰唑胺和氯非那胺兩藥主要通過抑制碳酸酐酶而產(chǎn)生弱的利尿作用，但臨床主要用于治療青光眼而不作利尿劑用。,滲透性利尿藥,滲透性利尿藥，其特點為體內(nèi)不能代謝，腎小球可濾過，腎小管不

5、能重吸收的低分子化合物。起到組織脫水作用，靜脈注射后血漿滲透壓增高，使組織間液水分向血漿轉(zhuǎn)移引起組織脫水。常用的藥物有甘露醇，山梨醇和50%葡萄糖也作滲透性利尿藥使用。但兩者在體內(nèi)均會被分解利用，故效果不如甘露醇。[7],利尿藥作用的生理基礎(chǔ)尿的生成過程包括腎小球濾過，腎小管和集合管的再吸收和分泌。,,二、利尿劑的應用歷史和現(xiàn)代再認識利尿劑在臨床應用40多年的歷史，最初應用時噻嗪類利尿劑每日服用劑量可達200mg，后來隨著醫(yī)學的發(fā)

6、展，尤其是藥理學和臨床研究的深入，人們認識到降壓治療過程中大劑量利尿劑產(chǎn)生的副作用亦很明顯：心臟毒性作用（如嚴重高血鉀、低鈉血鉀所致），低鉀、低鎂血癥，影響糖代謝、使糖耐量下降以及增加胰島素抵抗，引起脂肪代謝紊亂，影響尿酸代謝、加重痛風患者病情，其他副作用包括使尿素氮升高，引發(fā)性功能障礙等。[1],基于以上認識，因此臨床在降壓治療中使用利尿劑越來越少?，F(xiàn)已證明。每日12.5mg的噻嗪類利尿劑可以使50%的高血壓患者的血壓下降，若利尿劑增

7、加到每日25mg時，血壓下降患者比例增加10~15%，若利尿劑劑量進一步增加時，臨床不良反應呈現(xiàn)出劑量依賴性，而有血壓反應者無明顯的增加。 [1],SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program):中老年人心源性高血壓的研究、TOMHS(Treatment Of Mild Hypertension Study):輕度高血壓的治療學研究等研究證明，12.5mg的噻嗪類利尿劑可以有效降低

8、腎功能正常高血壓患者的血壓，同時與大劑量利尿劑相比，代謝不良反應小，安全性好并且可以減少冠心病事件。[1],最近ALLHAT（預防心肌梗死的抗高血壓和降脂治療試驗）試驗提供的噻嗪類利尿劑的循證醫(yī)學證據(jù)，利尿劑在抗高血壓治療中的重要地位，ALLHAT研究的結(jié)果認為，利尿劑應該是第一步抗高血壓治療中的首選藥物。[2],噻嗪類利尿劑用于大多數(shù)無合并癥的高血壓患者，可單獨或與其他類型的降壓藥物聯(lián)合應用。有高危險因素時，應首選其他類型的降壓藥。

9、氫氯噻嗪治療高血壓特別適用于輕中度高血壓、老年人單純收縮期高血壓、肥胖及合并心力衰竭患者。如血壓超過目標血壓20/10mmHg（1 mmHg=0.133kPa）以上，應考慮選用2種降壓藥作為初始用藥，其中一種通常噻嗪類為利尿劑 [2],三、從JNC-7和《 歐洲高血壓指南》看利尿劑在高血壓治療中的地位,JNC-7特別強調(diào)利尿劑在高血壓治療中的地位，并指出利尿劑在高血壓治療中作為首選藥物，能預防心腦血管并發(fā)癥，降壓效果佳，價格便宜，有助于

10、延緩骨質(zhì)疏松病人的礦物質(zhì)脫失等優(yōu)點。另外，利尿劑能增加聯(lián)合用藥的療效。2003《歐洲高血壓指南》亦推薦利尿劑作為治療老年高血壓、單純收縮期高血壓及高血壓合并充血性心力衰竭的藥物。[2],臨床試驗結(jié)果均證明,老年高血壓患者以一般劑量的利尿劑作為基礎(chǔ)用藥，血壓均可得到滿意的控制。不僅腦卒中發(fā)生的危險性明顯降低，心臟事件和死亡率也有明顯降低，而代謝性劑量依賴性副作用較輕。在高血壓左室肥厚治療中，ACEI加利尿劑的作用也比其他藥都好。 [2],

11、單一使用ACEI和ARB的有效率低，聯(lián)合應用小劑量利尿劑不但必要，而且安全。小劑量氫氯噻嗪與ACEI聯(lián)用較單獨用藥降低蛋白尿更為明顯。圍手術(shù)期高血壓、高血壓危象時亦可選用利尿劑。,MRFIT（多種危險因子干預試驗）試驗認為，小劑量利尿劑仍為抗高血壓的“金標準”。小劑量利尿劑具有優(yōu)越的心血管保護作用，是抗高血壓治療的基石。 1999年（WHO/ISH）世界衛(wèi)生組織/國際高血壓聯(lián)盟高血壓治療指南規(guī)定了應用利尿劑三條原則：即小劑量、聯(lián)合用藥和

12、長效制劑。最近的數(shù)據(jù)表明，氫氯噻嗪6.25~12.5mg/d沒有明顯性代謝性副作用，亦不影響生活質(zhì)量，但卻有血壓下降。早晨單劑量氫氯噻嗪可有24小時的降壓效果。[2],慎用及注意事項,妊娠高血壓應避免使用利尿劑。伴有高尿酸血癥或有痛風者，腎功能不全（血肌酐＞290μmol/L）者，有明顯低鈉血癥史者不宜氫氯噻嗪。,近十年來證明利尿劑對血糖、血脂及電解質(zhì)無明顯不良反應，而且在一些大規(guī)模試驗中得到證明：1.SHEP (Systolic

13、Hypertension in the Elderly Program):中老年人心源性高血壓的研究；2.MRC(Medical Research Council Trial of Treatment of hypertension in older adults):醫(yī)學研究委員會關(guān)于老年人高血壓治療方案的研究；,3.TOMHS(Treatment Of Mild Hypertension Study):輕度高血壓的治療學研究；4.

14、STOP(Swedish Trial in Old Patients with Hypertension):瑞典老年高血壓病患者的治療學研究；5.ALLHAT(Anti hypertension and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial):降血壓與降血脂治療對預防和降低心血管疾病發(fā)作的研究 ，等大型試驗證明。[4],雖然ALLHAT試驗中用利尿劑患者糖尿病發(fā)生

15、率略有增加，但與預防心腦血管并發(fā)癥如心肌梗死、腦卒中等相比，顯得微不足道。在ALLHAT試驗中用利尿劑組主要終點（主要心臟事件）發(fā)生率與CCB、ACEI組相同，無顯著差異，某些次要終點事件發(fā)生率甚至比CCB、ACEI更低。,在著名（MRFIT）的多種危險因子干預試驗中，12866名病人接受隨訪5年、6~8年、16年，發(fā)現(xiàn)任何原因的死亡都隨著收縮壓升高而增加。按收縮壓水平分組，不管舒張壓水平，發(fā)現(xiàn)舒張壓對病死率完全無影響，同組病人接受隨訪

16、12年，發(fā)現(xiàn)收縮壓＞21.3kPa（160mmHg）的一組中，冠心病病死率最高，而該組病人舒張壓僅僅＜9.3 kPa（70 mmHg）。至于舒張壓對病死率影響也是相當主要的，循征醫(yī)學也證明了這一點。,研究認為收縮期高血壓的病理基礎(chǔ)是主動脈硬化，主動脈不能有效地幫助心臟起緩沖作用，如主動脈柔軟又有彈性時，可容納更多的血量，避免收縮壓期的血壓撞擊周圍血管，引起血管的損傷，在心臟舒張時，主動脈瓣關(guān)閉，有彈性的主動脈收縮，把存在主動脈里的血緩

17、緩地擠到周圍血管，這種效應稱第二“心臟”作用。,這種第二“心臟”作用:極大的減輕心臟和血管兩方面的負荷或損傷，收縮壓高對心臟負荷最高，這也就是導致冠心病死亡率高的主要原因，另外利尿劑用后可使循環(huán)血容量減少，對老年高血壓病人、單純收縮期病人極為有益。[4],四、臨床應用,1.利尿劑的臨床藥理學，不同的利尿劑因作用部位不同，其作用機制也各不相同。袢利尿劑的作用機制為阻斷鈉-鉀-氯轉(zhuǎn)運體，噻嗪類利尿劑為阻斷電中性鈉-氯轉(zhuǎn)運體，而阿米洛利和氨

18、苯喋啶可阻斷鈉通道。,除安體舒通外，所有利尿劑均通過小管液到達管腔轉(zhuǎn)運體，并且?guī)缀跛械睦騽┚山诵」苤鲃臃置谥聊蛞褐?滲透性利尿劑除外)。袢利尿劑，噻嗪類利尿劑以及乙酰唑胺均通過有機酸途徑分泌，而阿米洛利和氨苯喋啶是通過有機酸-堿途徑分泌。臨床上，利尿劑藥物動力學的常用特性為藥物代謝途徑、生物利用度和半衰期。[7],速尿為袢利尿劑的代表藥物。研究發(fā)現(xiàn)，大約有50%的速尿以原形排泄至尿液中，其余與腎組織葡萄糖醛酸結(jié)合，腎功能不全患

19、者由于尿液排泄和腎臟結(jié)合均減少，所以速尿血漿半衰期相應延長，而其它兩類袢利尿劑，布美他尼（bumetanide）和托拉塞米（torsemide），大都由肝臟代謝(分別為50%和80%)，所以即使患者有腎功能不全，其血漿半衰期一般也不會延長(表1)。,表1 對速尿首次治療反應較差患者的治療方案,對噻嗪類利尿劑藥物動力學的研究相對較少，一些噻嗪類利尿劑主要在肝臟代謝(如芐氟噻嗪，多噻嗪和吲達帕胺)，其它則以原形從尿液中排泄(如氯噻嗪，氯噻酮

20、，氫氯噻嗪，氫氟甲噻和三氯甲噻嗪)。,不同的袢利尿劑，其生物利用度各不相同?？诜倌蚩晌?0%，波動范圍較大(10%～100%) 。而布美他尼，托拉塞米一般可完全吸收，波動于80％～100％之間，所以臨床上無須將這些藥物改為靜脈途徑給藥。,利尿劑的血漿半衰期決定給藥次數(shù)。噻嗪類和作用于遠端腎小管的利尿劑半衰期較長，每天給藥一次或兩次即可。袢利尿劑血漿半衰期變化較大，布美他尼為1 h，托拉塞米為3～4h，目前尚無長效袢利劑問世。,利尿劑

21、的藥理效應由該藥到達其作用位點的劑量(由尿流速度決定)和利鈉反應的關(guān)系決定，這種關(guān)系適用于所有利尿劑。不同的藥物其藥效學曲線可左移或右移，這說明任何一位患者對每種利尿劑的最大利尿反應均是相同的，噻嗪類利尿劑也如此。 [注]給服一種藥的同時加服其拮抗劑可使該藥量效曲線右移，表示該藥效應降低。理論上使該藥效應增強的因素如受體上調(diào)可使其量效曲線左移。,利尿劑必須達到閾值量才可發(fā)生利尿反應，使用劑量應個體化，以確保能使足夠的藥物到達作用位

22、點，產(chǎn)生如附圖所示曲線的陡峭部分，此外，尚可確定能產(chǎn)生最大利尿效果的最小劑量，指導用量不超過最大劑量。正常人靜脈注射40 mg速尿或同等劑量其它袢利尿劑可產(chǎn)生最大利尿反應，可在3～4h內(nèi)排出尿液3～4 L(排鈉200～250mmol)。,2　不同病因水腫患者的利尿治療,2．1　腎功能不全　袢利尿劑是治療腎功能不全患者的首選利尿劑。有輕度腎功不全患者使用大劑量噻嗪類利尿劑也可產(chǎn)生利尿作用，但如果肌酐清除率（Ccr）＜50ml／min，該藥

23、的利尿效果則很差。,當（Ccr）降至15ml／min時，與正常成人相比只有1／5～1／10的袢利尿劑分泌至小管液中，所以必須加大劑量才可產(chǎn)生利尿效果。腎功能不全患者與正常成人對利尿劑的分泌速率和對其利尿反應關(guān)系相同，所以，腎功能不全患者殘余腎單位仍保留對利尿劑的反應性，但必須保證足夠劑量的藥物到達作用位點。,嚴重腎功能不全患者，單次靜脈使用速尿最大劑量為160～320mg，或同等劑量的布美他尼和托拉塞米，超過該劑量不會產(chǎn)生更大的利尿作用

24、。部分患者可以一天內(nèi)重復幾次大劑量利尿劑，最大排鈉量占濾過鈉的20%，如果一位患者Ccr為15ml／min，那么每天將會排出25mmol鈉，假設該患者每天攝入75mmol鈉，那么每天必須給藥三次才能達到理想的利尿效果。單次靜推速尿160～200mg有時會引起一過性耳鳴，但如果間隔20～30min給藥可減輕該副作用(表2)。 （7）,表2 持續(xù)靜脈滴注袢利尿劑的使用劑量,腎功能不全患者和正常成人的袢利尿劑生物利用度相同，所以布美他尼和托

25、拉塞米的口服和靜脈途徑給藥的劑量相同。通常口服速尿的最大劑量為靜脈用藥的2倍，中度腎功不全患者用量為( 160～320mg），嚴重腎功能不全患者用量為（320～400mg），但速尿吸收程度存在個體差異，對于少部分吸收較差患者，必須大劑量使用。,如果患者對袢利尿劑間歇給藥效果差，則可試用連續(xù)靜脈滴注，持續(xù)靜脈給藥有以下幾點好處：①能在腎小管作用位點持續(xù)保持有效濃度的利尿劑，增強利尿效果；②便于醫(yī)護人員給藥；③簡化其它利尿劑的給藥時間安排；

26、④通過監(jiān)測尿量，判斷其它利尿劑治療是否有效。,在持續(xù)靜脈給藥之前，首先應給一負荷劑量，以減少達到治療藥物濃度的時間，否則，通常需6～20h(不同的利尿劑時間不同)才能達到穩(wěn)定的利尿效果。持續(xù)靜脈滴注的速率由患者腎功能決定，如果給藥后1 h仍未發(fā)生明顯利尿反應，則應重復負荷劑量并且加快滴速。,2．2　腎病綜合征,腎病綜合征患者血漿蛋白濃度常常很低，彌散至細胞外液的利尿劑相應增多，到達腎臟作用位點量減少，所以一般很難獲得滿意的利尿效果。在這

27、種情況下，可通過使用白蛋白和袢利尿劑混合制劑增強利尿反應。部分有嚴重低蛋白血癥患者，靜脈滴注40mg速尿與5g白蛋白混合液可獲滿意利尿效果。[7],2．3　肝硬化,安體舒通為醛固酮拮抗劑，由于肝硬化患者均有繼發(fā)性高醛固酮血癥引起的水鈉潴留，所以肝硬化患者首選的利尿劑為安體舒通。安體舒通為一弱效利尿劑，如患者需加用其它利尿劑，一般無需停用該藥，反復穿刺放腹水可減少利尿劑的使用劑量,安體舒通口服吸收良好，生物利用度90%，血漿蛋白結(jié)合率在9

28、0%以上，進入體內(nèi)80%由肝臟迅速代謝為有活性的坎利酮，其半衰期為 10~12h ，起始劑量為每天50mg，由于其生物半衰期長，每天只需給藥一次，所以常需2~3天才能達到穩(wěn)定的治療效果。,肝硬化患者首選利尿劑為安體舒通，可加用噻嗪類利尿劑和(或)袢利尿劑，單次給大劑量噻嗪類利尿劑或袢利尿劑利尿效果不理想，一般推薦使用中等劑量，每天分次給藥，并且同時限制鈉鹽的攝入，往往可取得較滿意的利尿效果。,2．4　充血性心力衰竭　輕度充血性心力衰竭

29、水腫患者除飲食控制鈉鹽攝入外，開始即應使用噻嗪類利尿劑，但大多數(shù)患者最終均需袢利尿劑。有嚴重心力衰竭患者對袢利尿劑的吸收明顯減慢，所以最大利尿反應常在給藥4 h以后。如果患者腎功能正常，則小管分泌藥物功能也正常，無須大劑量使用利尿劑，但心衰患者腎臟對袢利尿劑的反應可能下降。,研 究 發(fā) 現(xiàn),與正常個體相比，Ⅱ-Ⅲ級心力衰竭患者，對最大有效劑量的袢利尿劑的利鈉反應只有正常的1／4～1／3，而在嚴重心力衰竭患者中則比例更小，增加藥物劑量并不

30、能增強藥效，但如果使用中等劑量袢利尿劑，增加給藥次數(shù)可增強利尿反應。,如果飲食控制鈉鹽的攝入及使用袢利尿劑仍無滿意利尿效果，則應根據(jù)患者的腎功能狀態(tài)加用噻嗪類利尿劑。在部分患者中，加用作用于遠端腎小管的保鉀類利尿劑可輕度增加鈉的排泄，產(chǎn)生較好的利尿效果。,充血性心力衰竭患者,轉(zhuǎn)運袢利尿劑至小管液功能正常，因此使用時無須大劑量，但給藥次數(shù)必須多于其它患者，袢利尿劑為首選利尿劑，加服噻嗪類利尿劑、氨苯喋啶或阿米洛利可能會增強療效。,3其它特

31、殊治療方法3．1　乙酰唑胺加袢利尿劑　乙酰唑胺常用于對大劑量袢利尿劑耐受的充血性心力衰竭以及有代謝性堿中毒的患者，這部分患者近端小管對鈉重吸收增強，導致遠端腎小管鈉離子濃度下降，使得袢利尿劑療效差。,對正常個體研究發(fā)現(xiàn)，通過嚴格限制飲食鈉鹽的攝入，使近端小管對鈉重吸收增加，這時使用乙酰唑胺與速尿具有協(xié)同作用。目前尚無嚴重心力衰竭患者使用乙酰唑胺利尿效果的研究，一般只有在噻嗪類利尿劑和袢利尿劑無效時，才考慮使用該藥，單次靜推500 mg

32、乙酰唑胺可聯(lián)合靜脈注射袢利尿劑。[7],3．2　多巴胺,小劑量靜脈滴注多巴胺（＜3μg／kg·min－1），可以改善腎臟血流動力學和增加袢利尿劑反應性，但最近研究報道對這種用法提出質(zhì)疑，并且強調(diào)即使小劑量多巴胺也可產(chǎn)生副作用。在一項對心衰患者研究中發(fā)現(xiàn)多巴胺不能增加速尿的最大利尿反應。[7],4　利尿劑耐受,利尿劑耐受有兩種形式，短期耐受，即所謂“制動”（braking），指首次給藥產(chǎn)生利尿反應后，再次給藥時，利尿作用下降，通

33、過恢復利尿劑誘發(fā)的容量減少可糾正，這種反應可維持容量的相對穩(wěn)定。短期耐受的發(fā)生機制尚不明確，可能是由于血管緊張素Ⅱ的激活或交感神經(jīng)興奮所介導，但使用ACEI和(或)腎上腺能受體阻滯劑均不能阻斷短期耐受的發(fā)生 。,長期耐受長期使用袢利尿劑，髓袢逸出的鈉離子至遠端腎單位增多，長期接觸高濃度鈉離子的小管液，使遠端腎單位肥大，對鈉的重吸收相應增加，從髓袢逸出的鈉離子，在遠端腎單位再次重吸收，從而削弱利尿反應，這即為袢利尿劑的長期耐受。噻嗪類利

34、尿劑可阻斷遠端腎單位肥大，所以一般均主張噻嗪類利尿劑和袢利尿劑聯(lián)合使用。[7],5利尿劑與其它藥物間相互作用,非類固醇類抗炎藥可增加髓袢厚段對溶液的吸收，因此能降低袢利尿劑和噻嗪類利尿劑的療效，這類藥物還可通過減少腎素和醛固酮的分泌引起高鉀血癥，因此聯(lián)合使用非甾體和保鉀類利尿劑，有引起高鉀的危險。此外還有其它一些藥物可影響鉀的排泄，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和氨苯喋啶，如果聯(lián)合使用保鉀類利尿劑也易引起高血鉀。,一些有機酸如丙磺舒可減少近端

35、小管分泌噻嗪類和袢利尿劑；而一些有機堿如三甲氧芐氨嘧啶和組織胺-H2受體拮抗劑，可與阿米洛利和氨苯喋啶競爭分泌，從而降低利尿劑的療效。安體舒通可減少腎臟分泌地高辛，臨床使用時應注意洋地黃中毒。,五、新藥簡介,易思清（異山梨醇口服液）吲噠帕胺可速尼(托拉塞米Torasemide）,,易思清（異山梨醇口服液）是一種口服滲透性利尿藥，為山梨醇的脫水衍生物。用于腫瘤和腦外傷引起的顱內(nèi)壓增高?？诜?0ml~50ml/次，tid。50g*1

36、00ml/瓶，29.50元,吲噠帕胺,JNC-7中把吲噠帕胺歸屬于噻嗪利尿劑，有利尿和鈣通道阻滯雙重作用，其降壓作用還與外周靜脈擴張有關(guān)。吲噠帕胺[化學名：3-氨磺?；?4-N-1-（2，3二氫-2-甲基-吲哚基）-苯甲酰胺]是治療高血壓的常用藥物，吲噠帕胺劑量以1.25~2.5mg/d為宜。 （每日早晨服一片）服用方便，病人依從性好。,注意事項,但由于其含利尿成分不含鉀，長期服用若不注意補鉀，往往導致病人低鉀血癥：輕者普遍自覺乏力，重

37、者導致低鉀血性麻痹乃至失鉀性腎病、心率失常等嚴重并發(fā)癥甚至危及生命。,大量循證醫(yī)學證明吲噠帕胺單獨和聯(lián)合應用均有良好的效果，而且有預防心腦血管并發(fā)證作用。降壓有效率在80%左右，且不具有傳統(tǒng)利尿劑造成代謝異常的副作用。新近發(fā)布的消息，由天津美倫醫(yī)藥集團有限公司研制生產(chǎn)的高血壓治療新藥——吲噠帕胺滴丸，近日正式上市。[3],該藥是目前世界上唯一的吲噠帕胺滴丸劑型藥物，由德國、法國、中國科研機構(gòu)的科學家及美倫醫(yī)藥研究院共同研究，并經(jīng)過上海

38、復旦大學附屬中山醫(yī)院臨床驗證。該藥具有生物利用度高、穩(wěn)定性好、降壓效果明顯等特點，有望成為首選的降壓藥物。[3],滴丸劑,滴丸是用滴制法制成的丸劑。是指用固體或液體藥物經(jīng)溶解、乳化或混懸于適宜的基質(zhì)中，通過一適宜的滴管滴入另一與之不相混溶的冷卻劑中，由于表面張力作用使液滴形成球狀并冷卻凝固成丸。,托拉塞米（ 可速尼、托拉沙得）,托拉塞米(Torasemide)是一個吡啶磺酰脲類的新型髓袢利尿劑，制劑：片劑2.5，5，10mg；注射劑：

39、2ml:10mg, 4ml:20mg/48.30由挪威和德國共同開發(fā)的，1994年在歐洲、美國、和日本等國家和地區(qū)上市，主要治療水腫性疾病，如心力衰竭、肝硬化和腎臟疾病，高血壓等癥。主要介紹以下托拉塞米的藥理作用、藥動學、臨床應用、藥物不良反應和藥物經(jīng)濟學。,1.    藥理作用,托拉塞米有利尿、排Na+和排Cl-的作用，但不顯著改變腎小球濾過率、腎血漿流量和酸堿平衡。Blose等研究表明，本品作用于髓袢

40、升支粗段，干擾管腔細胞膜的Na+、 K+ -2Cl-同向運轉(zhuǎn)體系，抑制Cl- 和 Na+的重吸收使管腔液NaCl的濃度增高，滲透壓增大，從而干擾尿的濃縮過程。,藥理作用,使尿Na+， Cl-和水的排泄增加。人體研究也證實本品作用于該部位，本品的抗高血壓機制與其他利尿劑一樣尚未完全了解，可能是由于降低了總外周阻力。,1.1利尿作用,Brater人體試驗證實，10mg托拉塞米的利尿作用與20mg呋塞米（furosemide）和1mg布美他尼

41、（bumetanide）相當，其利尿閾劑量為2.5mg?？诜?0min至數(shù)小時內(nèi)利尿作用明顯，尿量呈劑量依賴性增加，4h內(nèi)達利尿高峰，隨后藥效減弱，但利尿速度明顯慢于呋塞米。健康人靜脈和口服用藥，作用可維持6~8小時。,1.2 排Na+作用,托拉塞米抑制亨氏袢對 Na+和 Cl-的重吸收，而使遠端腎段不能完全代償，故產(chǎn)生排Na+和利尿作用。排Na+劑量為2.5mg。治療劑量范圍內(nèi)，尿Na+和托拉塞米的排泄速率之間呈對數(shù)-線性反應曲線。,

42、Fowler等報道，本品20mg顯著增加各時間段和24h的總排Na+量，而本品10mg或呋塞米40mg僅在前4h明顯增加排Na+量。Knauf報道健康志愿者靜注20mg托拉塞米，1h內(nèi)開始排Na+，1~2h達高峰，6h內(nèi)Na+排出最多，次后排Na+減少，低于基礎(chǔ)排Na+量。[6],1.3排K+作用,托拉塞米的排K+作用弱于其他袢利尿劑。托拉塞米缺乏在近曲小管對磷或糖的重吸收活動，而K+的吸收也在近曲小管，由此推測排K+量減少。另一方面

43、，也可能與本品的抗醛固酮作用有關(guān)，其排K+作用相對弱于其排Na+作用，因此尿Na+/ K+增加。呋塞米排K+作用是本品的3倍，但在臨床上監(jiān)測血K+及尿排 K+量，托拉塞米與呋塞米沒有顯著差異。,1.4其他作用,Kruck報道，用托拉塞米長期治療血Mg2+無臨床意義的變化，但Knauf等報道服藥后24h內(nèi)Mg2+的變化直接與排K+有關(guān)，因此，目前對Mg2+的作用尚無定論。在托拉塞米作用期間內(nèi)，尿Ca2+和尿Cl-的丟失與尿Na+的排泄平行

44、。24h內(nèi)尿Ca2+和Cl-的排泄率在托拉塞米10，20mg和呋塞米40mg之間無顯著差異，血Ca2+和血Cl-無變化。對尿酸、尿素、肌酐的排出亦無明顯影響。,2.藥動學,健康人口服托拉塞米吸收良好（80%）。由于生物利用度很高，口服和靜脈用藥療效相似，食物不影響吸收和藥效。Tmax約為1h，個體差異少；托拉塞米2.5，5，10mg的Cmax分別為290，651，1271mg/L；Vd為12~15L.Kg-1 。本品（靜注2~20mg，

45、口服2.5~50mg）在健康人體內(nèi)呈線性藥動學。,托拉塞米的血漿蛋白結(jié)合率為97~99%， T1/2為3~6h。托拉塞米主要由肝臟P450酶系代謝（80%），尤其是CYP2C9同工酶，產(chǎn)生3種代謝產(chǎn)物：沒有活性的M5和有輕度作用的M1、M3。約80%經(jīng)腎臟排泄，其中12%以M1排出，11%以M3排出，44%以M5排出，20%以原形從尿中排出。,3.臨床應用,1.    1高血壓 傳統(tǒng)的利尿劑如氫氯塞嗪25

46、mg.d-1，降壓的同時增加了腎素-血管緊張醛固酮（ARR）系統(tǒng)的活性，血K+和血Mg2+下降，并引起糖代謝和血脂的變化。低劑量利尿劑可降低許多患者的血壓，并且不激發(fā)或僅僅引起輕微的神經(jīng)內(nèi)分泌代謝的變化。托拉塞米治療高血壓的一般劑量為2.5~5mg.d-1，利尿作用輕微，降壓高峰于給藥后8~12h，降壓作用持續(xù)24h。,3.2心力衰竭,袢利尿劑可以改善慢性心力衰竭的癥狀，通過利尿和排Na+減輕血管內(nèi)外過多的體液，降低心室壁壓力，提高泵功

47、能，從而對血流動力學指標產(chǎn)生有利影響，長期作用包括降低前負荷和后負荷。另外，亦可提高活動耐量。靜注托拉塞米（單劑20~60mg）治療急性心力衰竭療效與呋塞米相似，利尿作用明顯，體重下降，肺血流動力學和活動耐量亦得到改善。,Bremer等研究中,49例心力衰竭患者（NYHA分級Ⅱ~Ⅲ級、射血分數(shù)＜35%）靜脈注射托拉塞米5.10.20mg或呋塞米40mg，收集用藥前后24h尿液，測量用藥前后體重，治療期間不允許用其他利尿劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，只有

48、托拉塞米20mg組的尿量明顯增加。體重下降與劑量成正比，20mg組最明顯。提示托拉塞米20mg可能是治療嚴重心力衰竭所需要的最低劑量。,3.3慢性腎功能衰竭（CRF）,袢利尿劑可用于治療CRF患者的水腫 。Fowler等評價托拉塞米100，200mg或呋塞米100~200mg，單劑量靜脈注射治療90例CRF患者的利尿作用，結(jié)果4組患者的尿量、尿Na+和尿Cl-的排泄顯著增加。除托拉塞米200mg組外，尿k+也顯著增加。,3.4 肝臟疾病

49、,也有研究托拉塞米對肝硬化的療效。Gerbes等證實，托拉塞米20mg的利尿作用比呋塞米80mg強，服藥6~24h托拉塞米的排Na+作用高于呋塞米，5例對呋塞米無效的患者改用托拉塞米后，尿量和排Na+量均增加。,4托拉塞米的不良反應,耐受性良好，不良反應常為一過性。與年齡、性別、種族或治療時程無關(guān)。因不良反應而停藥的比率為3.5%，低于安慰組4.4%，最常見的不良反應為直立性低血壓、疲倦、緊張、胃腸道不適、腦電圖異常、關(guān)節(jié)痛和肌肉痙攣。

50、少見的不良反應有胸痛、感覺異常、瘙癢、定向力障礙，亦有過敏性皮疹的報告。靜脈推注其他袢利尿劑和口服托拉塞米后可出現(xiàn)耳鳴和聽力喪失（一般可逆）。,不良反應,大劑量口服或靜脈推注托拉塞米后血細胞學檢查明顯改變，但小劑量無變化，可能是托拉塞米的利尿作用，引起血管內(nèi)體液的減少，6.7%使用托拉塞米的患者出現(xiàn)排尿過多。托拉塞米沒有明顯的腎毒性，雖然有血肌酐和尿素氮增加的報告，但長期試驗表明血肌酐沒有顯著的變化。,5.藥物經(jīng)濟學,托拉塞米在美國上市

51、后的研究資料發(fā)現(xiàn)，接受托拉塞米治療者的住院率比接受呋塞米者顯著下降。慢性心力衰竭使用托拉塞米治療11.2個月的住院費用與未使用托拉米治療6個月相比，費用下降86%。5.1個月后，每月平均費用下降56.6%，德國3項回顧性分析和美國1項前瞻性研究顯示，與呋塞米相比較，托拉塞米降低慢性心力衰竭的住院率和/或心血管不良反應的發(fā)生。 [6],藥物經(jīng)濟學藥物經(jīng)濟學分析表明，雖然 托拉塞米的費用比呋塞米高，但托拉塞米通過降低住院率和再住院率而降低

52、總費用，顯示了在臨床和經(jīng)濟上的優(yōu)勢?？勺鳛橹委熉孕牧λソ甙樗[ 的一線首選藥物，尤其是對哪些使用呋塞米后癥狀沒有改善的患者更有意義。,討 論,利尿劑對降壓效果來說是相當好的藥物，被國內(nèi)外多項試驗證實，從藥物經(jīng)濟學來講利尿劑是一種尚佳的藥物，高血壓患者又需終生服藥，利尿劑是一種經(jīng)濟有效藥的物，費用-療效比值（Cost Effective Ratio）是非常良好的。而許多試驗表明，單獨和聯(lián)合應用利尿劑可預防心腦血管并發(fā)癥。,討 論,JNC

53、7強制性適應癥推薦利尿劑可治療高血壓合并糖尿病、心力衰竭、心肌梗死、冠心病高危因素、慢性腎病、預防中風復發(fā)等，而且《2003歐洲高血壓指南》中推薦利尿劑作為治療老年高血壓及收縮期高血壓的藥物，在JNC7和《2003歐洲高血壓指南》推薦利尿劑作為抗高血壓的首選藥物，也適合我們中國這一世界上最大發(fā)展中國家的實際情況，藥物價格便宜、有效，更適合于中國廣大高血壓患者的長期應用。[4],《美國醫(yī)學會期刊2003.12.12 》,據(jù)一項研究說，小劑

54、量利尿劑預防心血管疾病比市面上的其它抗高血壓藥更有效。這是對近20萬人的42個臨床試驗分析后得到的結(jié)論，它最廣泛地評估了目前市面上的抗高血壓藥物（大約有100種抗高血壓藥物）。,華盛頓心血管衛(wèi)生研究所的研究者抽查了42個臨床試驗（1995-2002年發(fā)表）的資料。作者之一、華盛頓大學的流行病學教授帕沙提（Bruce Psaty）說。 “如果你在治療高血壓時，你沒有使用小劑量利尿劑，你就有理由問醫(yī)生‘為什么不用？”[5],藥房現(xiàn)有常用利尿

55、劑,1.氫氯噻嗪 25mg*100/瓶/2.932.氨苯蝶啶 50mg*100/瓶/4.663.氨體舒通（螺內(nèi)酯） 20mg*100/瓶/20.474.布美他尼（丁奇） 2ml：0.5 mg/21.405.呋噻米（速尿） 20mg 2ml*10/合/3.

56、50 20mg*100/瓶/3.906.異山梨醇口服液（易思清）（滲透性脫水利尿劑） 50g：100ml/瓶/29.507.甘露醇（滲透性脫水利尿劑） 20%250/瓶/4.008.拖拉噻米（藥房無藥）