1、臺(tái)州醫(yī)院 江建軍,利尿劑在高血壓治療中的臨床應(yīng)用,,,利尿劑的臨床藥理學(xué)特點(diǎn),2,,3,,4,利尿劑降壓治療的循證證據(jù)與指南推薦,,5,噻嗪類利尿劑的聯(lián)合降壓治療,保鉀利尿劑的降壓治療,目錄,,1,利尿劑臨床使用情況,6,新型保鈉利尿劑的臨床應(yīng)用,噻嗪類利尿劑用于治療高血壓已超過50年。大多數(shù)CKD患者存在容量負(fù)荷過重，需要利尿劑降壓治療因其良好的療效、高性價(jià)比、增強(qiáng)其他降壓藥效力，并降低病殘率和死亡率，至今仍為高血壓治療中的一線

2、用藥。然而，隨著鈣拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的問世，利尿劑在高血壓患者中的使用率明顯降低。,背景與現(xiàn)況,Am Kidney Dis 49:S1-S180,2007(SUPPL2) J Clin Hypertens(Greenwi

3、ch),2008,10(9):726-734中華心血管病雜志，2010，38（3）：230-238,我國高血壓治療率與達(dá)標(biāo)率差距顯著,CONSIDER研究,治療率,達(dá)標(biāo)率,,,90.1%~96%,35.6%~48.2%,一半以上經(jīng)治高血壓患者未能達(dá)標(biāo),全國7個(gè)地區(qū)、22個(gè)省市（自治區(qū)）46家醫(yī)院的5206例高血壓患者,2010年長城會(huì)資料,我國高血壓人群利尿劑使用率僅10%,56.6,32.0,23.7,20.0,10.1,0,10,

4、20,30,40,50,60,CCB,ARB,BB,ACEI,利尿劑,高血壓藥物使用率（%）,China STATUS研究：92家三甲醫(yī)院，5086例高血壓患者,中華心血管病雜志.2010;38:230-38.,近年來我國利尿劑使用愈趨下降,n=300，回顧性調(diào)查某三級(jí)甲等醫(yī)院2003年與2007年原發(fā)性高血壓住院病例高血壓藥物治療情況,利尿劑,24.3,10.3,β受體阻滯劑,16.7,29.0,RAAS抑制劑,57.0,64.0,鈣

5、拮抗劑,48,49,某三甲醫(yī)院不同降壓藥使用率,%,福建用藥雜志.2009;31(6):136,,58%,2003年2007年,,,,,利尿劑的臨床藥理學(xué)特點(diǎn),2,,3,,4,利尿劑降壓治療的循證證據(jù)與指南推薦,,5,噻嗪類利尿劑的聯(lián)合降壓治療,保鉀利尿劑的降壓治療,目錄,,1,利尿劑臨床使用情況,6,新型保鈉利尿劑的臨床應(yīng)用,利尿劑分類,Saunders：2006-11-10；ISBN: 1416030530Hypertension

6、: a companion to Braunwald's heart disease,,,,噻嗪類利尿劑,保鉀利尿劑,襻利尿劑,,,,,腎髓襻升支粗段皮質(zhì)部,阻斷鈉-鉀-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體,抑制對氯化鈉的主動(dòng)重吸收,作用于遠(yuǎn)曲小管,阻斷鈉-氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體,減少Na+和Cl-重吸收,,遠(yuǎn)曲小管和集合管,抑制鈉-氫共同轉(zhuǎn)運(yùn)體,抑制Na+再吸收和減少K+分泌,,,,,,,噻嗪類利尿劑的降壓機(jī)制,N Engl J Med 2009;361:21

7、53-64,利尿劑可有效降壓,JAMA. 2002 Dec 18;288(23):2981-97,ALLHAT研究顯示，噻嗪類利尿劑可以有效降低SBP和DBP，其中，在降低收縮壓的療效上優(yōu)于鈣拮抗劑和ACEI類降壓藥,,噻嗪類利尿劑鈣拮抗劑ACEI,SBP,DBP,隨訪時(shí)間（年）,隨訪時(shí)間（年）,,,利尿劑的臨床藥理學(xué)特點(diǎn),2,,3,,4,利尿劑降壓治療的循證證據(jù)與指南推薦,,5,噻嗪類利尿劑的聯(lián)合降壓治療,保鉀利尿劑的降壓治療,目

8、錄,,1,利尿劑臨床使用情況,6,新型保鈉利尿劑的臨床應(yīng)用,,,,,噻嗪類利尿劑循證資料翔實(shí),1967年,在具有里程碑意義的美國退伍軍人管理局合作研究1995年以前完成的18 個(gè)隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)2001年P(guān)ROGRESS研究2002年ALLHAT研究2003年BPLTTC薈萃分析2007年ADVANCE 研究2008年HYVET研究,利尿劑降壓的初期循證依據(jù),JAMA. 1967 Dec 11;202(11):102

9、8-34.JAMA. 1970;17;213(7):1143-52JAMA. 1979;242(23):2562-71.,噻嗪類利尿至今已經(jīng)走過50余年的循證歷程其中若干臨床研究具有里程碑意義,美國退伍軍人管理局協(xié)作研究-II,*絕對風(fēng)險(xiǎn)降低**相對風(fēng)險(xiǎn)降低p < 0.01,1979,以利尿劑為基礎(chǔ)的階梯治療 vs. 標(biāo)準(zhǔn)治療,1970,總死亡,高血壓檢測與隨訪計(jì)劃(HDFP),主要心血管事件,利尿劑為基礎(chǔ)的

10、積極降壓治療 vs 安慰劑,主要心血管事件,利尿劑為基礎(chǔ)的積極降壓治療 vs 安慰劑,美國退伍軍人管理局協(xié)作研究-I,1967,,,,ALLHAT: 奠定噻嗪類利尿劑一線治療地位,噻嗪類利尿劑預(yù)防心腦血管事件與ACEI、CCB無差異，預(yù)防腦卒中優(yōu)于ACEI，且有價(jià)格優(yōu)勢，應(yīng)作為降壓一線治療用藥,JAMA.2002;288:2981-2997.,多中心雙盲RCT，n=33 357，高血壓患者，比較氯噻酮（12.5~25 mg/d

11、）、氨氯地平（2.5~10 mg/d）或賴諾普利（10~40 mg/d）療效，隨訪4.9年,META分析：小劑量利尿劑是預(yù)防CVD最有效的一線治療之一,JAMA.2003;289:2534-2544,Meta分析，42項(xiàng)臨床RCT研究，n=192 478，高血壓患者,利尿劑在各指南中的推薦,2010 中國高血壓防治指南：小劑量噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪6.25～25 mg）對代謝影響很小，與其他降壓藥（尤其ACEI或ARB）合用可顯著增

12、加后者的降壓作用2014 JNC 8指南：非黑人患者噻嗪類利尿劑等均為一線，黑人患者利尿劑為首選2013 ASH/ISH指南：≥60歲的老年高血壓患者首選噻嗪類利尿劑與CCB2013 AHA/ACC/CDC科學(xué)建議：噻嗪類利尿劑適合于多數(shù)高血壓患者的初始和維持治療,中國高血壓防治指南2010James PA, et al. JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507-20.Weber MA, et al. The

13、Journal of Clinical Hypertension. 2014;16(1):14–26.Go AS, et al. J Am Coll Cardiol. 2014 Apr 1;63(12):1230-8.,噻嗪類利尿劑的用藥地位,JNC推薦的高血壓藥物治療的強(qiáng)適應(yīng)征中，噻嗪類利尿劑居于較顯著位置，被列為心衰、冠心病高危因素、糖尿病及預(yù)防卒中復(fù)發(fā)者的首選降壓藥物,利尿劑適用于大多數(shù)無利尿劑禁忌證高血壓患者的初始和維持治療，

14、尤其適合老年高血壓/單純收縮期高血壓血壓控制不佳/難治性高血壓充血性心力衰竭合并高血壓,利尿劑降壓的優(yōu)勢人群,JAMA. 1991;265:3255-3264,低劑量噻嗪類利尿劑是起始降壓的優(yōu)選,研究開始時(shí)12.5 mg 氯噻酮可使50%患者達(dá)標(biāo),隨訪5年后仍有30%患者保持此低劑量增加至25 mg時(shí)使另外20%人群達(dá)標(biāo),25 mg 氯噻酮,12.5 mg 氯噻酮,,,,SHEP研究,老年高血壓人群使用利尿劑達(dá)標(biāo)率高,6

15、6%,<1/3,起始服用β受體阻滯劑人群單藥達(dá)標(biāo)率,起始服用利尿劑降壓亞組單藥達(dá)標(biāo)率,,,達(dá)標(biāo),n=4595,n=2040,未達(dá)標(biāo),系統(tǒng)回顧，入選10項(xiàng)臨床研究，n=16164，≥60歲老年高血壓患者,JAMA. 1998;279:1903-1907,老年人群,利尿劑顯著降低老年高血壓心血管事件,BMJ.1992;304:405-12.JAMA.1991;265:3255-3264.Lancet.1991;338(8778

16、):1281-5.,90年代初期，3項(xiàng)大規(guī)模老年降壓研究的公布證實(shí)了利尿劑顯著降低心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn),MRC1,老年高血壓,利尿劑 vs. 安慰劑,冠脈事件,SHEP2,單純收縮期高血壓,利尿劑±β受體阻滯劑 vs. 安慰劑,冠脈事件,STOP-hypertension3,老年高血壓,利尿劑±β受體阻滯劑 vs. 安慰劑,死亡,*p < 0.01,老年人群,,,利尿劑降低老老年人群腦卒中風(fēng)險(xiǎn),H

17、YVET研究,N Engl J Med.2008;358:1887-98,主要終點(diǎn)：致死或非致死性腦卒中,多中心RCT，n=3845，≥80歲，原發(fā)性高血壓（SBP≥160 mmHg），利尿劑（吲達(dá)帕胺）或安慰劑治療；如血壓未達(dá)到150/80 mmHg則加用ACEI（培哚普利）；主要終點(diǎn)為致死性和非致死性腦卒中,0,0,180,170,160,150,140,130,120,110,100,90,80,70,,,,1,2,3,4,5,,

18、,,,,,,,,收縮壓,舒張壓,,,,,,,,,,,,,,,安慰劑組積極治療組（以利尿劑為基礎(chǔ)）,經(jīng)治2年后兩組血壓達(dá)標(biāo)率：48.0% vs.19.9% (P<0.001),年,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,安慰劑組積極治療組（以利尿劑為基礎(chǔ)）,0,1,2,3,4,事件率（%）,血壓（mmHg）,,30%,老年人群,NICE：年齡>55首選噻嗪類利尿劑,英國高血壓指南(NICE)從實(shí)用角度出發(fā)，建議以年齡為界，

19、年齡＞55歲的患者應(yīng)首選噻嗪類利尿劑或CCB(A),老年人群,http://www.nice.org.uk/,利尿劑是難治性高血壓患者治療的關(guān)鍵用藥,,未應(yīng)用利尿劑、或利尿劑劑量不足是難治性高血壓的原因之一,增加利尿劑劑量是控制難治性高血壓的主要手段,AHA 難治性高血壓診斷評估和治療聲明2008：,難治性高血壓患者液體容量負(fù)荷重，利尿劑、尤其是長效利尿劑對血壓控制至關(guān)重要,Hypertension 2008;51;1403-141

20、9,難治性高血壓,難治性高血壓加用利尿劑降壓療效顯著,n=1411，難治性高血壓，在已有三種降壓藥基礎(chǔ)上，加用螺內(nèi)酯（平均劑量為25 mg）降壓，中位數(shù)治療時(shí)間為1.3年,難治性高血壓,,,,,160,140,120,100,80,60,40,20,0,聯(lián)合螺內(nèi)酯前,聯(lián)合螺內(nèi)酯后,聯(lián)合螺內(nèi)酯前,聯(lián)合螺內(nèi)酯后,159.1,135.1,85.3,75.8,,△SBP=21.9（95%CI 20.8,23.0）,,△DBP=9.5（95%

21、CI 9.0,10.1）,Hypertension 2007;49;839-845,ASCOT-BPLA難治性高血壓亞組,心力衰竭是利尿劑的強(qiáng)適應(yīng)證,Hypertension 2003;42;1206-1252,,JNC 7降壓藥物強(qiáng)適應(yīng)證,高血壓合并心力衰竭,,,利尿劑的臨床藥理學(xué)特點(diǎn),2,,3,,4,利尿劑降壓治療的循證證據(jù)與指南推薦,,5,噻嗪類利尿劑的聯(lián)合降壓治療,保鉀利尿劑的降壓治療,目錄,,1,利尿劑臨床使用情況,6,新型

22、保鈉利尿劑的臨床應(yīng)用,利尿劑在聯(lián)合用藥策略中的重要地位,Eur Heart J.2013;28,1462–1536.,2013 ESC/ESH明確指出利尿劑在聯(lián)合治療中的重要地位,噻嗪類利尿劑,β受體阻滯劑,ARB,CCB,ACEI,α受體阻滯劑,更適于低腎素型高血壓如多數(shù)老年高血壓患者,較理想的聯(lián)合降壓治療方案之一,較理想的聯(lián)合降壓治療方案之一,代謝相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)增加,其他類降壓藥物聯(lián)合利尿劑的優(yōu)勢,利尿劑能夠加強(qiáng)其他抗高血壓藥物

23、降壓療效，形成優(yōu)勢互補(bǔ)，這種強(qiáng)化作用依賴于利尿劑減少體液容量以及預(yù)防其他降壓藥應(yīng)用后液體潴留作用。,——《Kaplan 臨床高血壓》第十版,血壓↓,血壓↑,CCB等血管擴(kuò)張劑,腎鈉潴留,體液容量增加,醛固酮↑,腎素↑,血管擴(kuò)張,,,,,,,,利尿劑與RAAS抑制劑聯(lián)合降壓療效顯著,利尿劑聯(lián)合降壓達(dá)標(biāo)率顯著高于雙倍劑量ARB,Clin Drug Invest. 2002;22:553-560.,n=47，高血壓患者，隨機(jī)予厄貝沙坦單藥或吲

24、達(dá)帕胺+培哚普利聯(lián)合降壓治療12周,ARB/利尿劑是眾多指南推薦的優(yōu)化降壓組合,2013ESH高血壓指南再評價(jià):經(jīng)過循證醫(yī)學(xué)終點(diǎn)研究證實(shí)的優(yōu)選聯(lián)合方案,2009日本高血壓學(xué)會(huì)指南,血壓≥160/100mmHg或中危及以上患者，起始即可采用小劑量兩種藥聯(lián)合治療，或用小劑量固定復(fù)方制劑,1,《中國高血壓防治指南》（2010修訂版）;2,Gradman AH, et al. Combination therapy in hypertensi

25、on. J Am Soc Hypertens, 2010;4(1):42-50. 3, Giuseppe Mancia, et al. Journal of Hypertension 2009;27:2121-58. 4, Ogihara T, et al. Hypertens Res 2009; 32(1): 3-107,,ARB+利尿劑ACEI+利尿劑CCB+利尿劑ACEI+CCB,,ARB+利尿劑是首選的聯(lián)合降壓

26、方案之一,,53個(gè)臨床中心，超過17萬患者的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)：,數(shù)據(jù)來源：加拿大西南安大略省基層醫(yī)療數(shù)據(jù)庫研究對象：17萬例成年(≥18歲)患者，且堅(jiān)持降壓藥物治療≥9個(gè)月主要觀察終點(diǎn): 血壓達(dá)標(biāo)率 (目標(biāo)血壓值：＜140/90 mmHg),Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203.,真實(shí)世界研究：ARB+利尿劑在聯(lián)合治療方案中達(dá)標(biāo)率最高,P =0.03,P =0.006,P =0.001,達(dá)

27、到BP控制目標(biāo)的患者比例,ARB/氫氯噻嗪機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同降壓,氫氯噻嗪增強(qiáng)纈沙坦的降壓療效；纈沙坦可對抗氫氯噻嗪引起的反射性RAAS激活，并減輕其所致低血鉀副作用,纈沙坦,抑制水鈉潴留,抑制交感神經(jīng),選擇性阻斷AT1受體,減少血容量,抑腎小管鈉重吸收,降低外周血管阻力,HCTZ,噻嗪類利尿劑增強(qiáng)RAAS敏感性增強(qiáng)ARB降壓療效,減少心輸出量,降低血管阻力,ARB,ARB減小利尿劑副作用改善糖脂代謝減少血鉀流失,利尿劑與其他類

28、藥物聯(lián)合注意事項(xiàng),交感神經(jīng)系統(tǒng),RAAS,利尿劑,CCB,,CCB與利尿劑聯(lián)合方案更適于低腎素型高血壓如多數(shù)老年高血壓患者,,不推薦HCTZ聯(lián)合β受體阻滯劑用于伴代謝綜合征、糖耐量異?；蛱悄虿〉母哐獕夯颊?ASCOT-BPLA研究,,,利尿劑的臨床藥理學(xué)特點(diǎn),2,,3,,4,利尿劑降壓治療的循證證據(jù)與指南推薦,,5,噻嗪類利尿劑的聯(lián)合降壓治療,保鉀利尿劑的降壓治療,目錄,,1,利尿劑臨床使用情況,6,新型保鈉利尿劑的臨床應(yīng)用,螺

29、內(nèi)酯的降壓治療,原發(fā)性醛固酮增多癥 原發(fā)性醛固酮增多癥（原醛癥）是繼發(fā)性高血壓的常見病因之一，部分患者亦可伴有低血鉀，醛固酮瘤及特發(fā)性醛固酮增多癥是其主要的病理亞型。 醛固酮瘤及原發(fā)性腎上腺增生患者應(yīng)予手術(shù)治療；特發(fā)性醛固酮增多癥患者多采用藥物治療，螺內(nèi)酯是其首選藥物。,螺內(nèi)酯在難治性高血壓的應(yīng)用,難治性高血壓2015Meta分析其發(fā)病率約13％；在應(yīng)用鈣拮抗劑、RAAS阻斷劑和噻嗪類利尿劑的基礎(chǔ)上，治療難治性高血壓的第四種

30、藥物常用的有螺內(nèi)酯、β受體阻滯劑、a-受體阻滯劑可供選擇。,Lancet PATHWAY-2試驗(yàn)---確立了螺內(nèi)酯在難治性高血壓第四種藥物選擇中的優(yōu)先地位,入選了335例難治性高血壓患者（三種可耐受的最大劑量降壓藥物治療3月診室收縮壓仍≥140mmHg、糖尿病患者診室收縮壓≥135mmHg，或家庭自測收縮壓≥130mmHg），其中男性230例、女性105例，平均診室SBP、DBP、HR分別為157mmHg、90mmHg和77.2bpm

31、，平均家庭自測SBP、DBP、HR分別為147.6mmHg、84.2mmHg和73.3npm。在原有藥物的基礎(chǔ)上，隨機(jī)順序進(jìn)行12周一循環(huán)的螺內(nèi)酯（25-50mg）、多沙唑嗪（4-8mg）、比索洛爾（5-10mg）和安慰劑治療，前6周應(yīng)用小劑量、后6周如不達(dá)標(biāo)應(yīng)用大劑量。主要目標(biāo)是比較螺內(nèi)酯與安慰劑及其他兩種藥物對家庭自測血壓作用的不同,基礎(chǔ)血漿腎素水平可預(yù)測不同藥物的降壓效果,螺內(nèi)酯25-50mg,多沙唑嗪4-8mg,比索洛爾5-10

32、mg,PATHWAY-2試驗(yàn),Bryan Williams, Thomas M MacDonald, Steve Morant, et al. Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomise

33、d, double-blind, crossover trial. Lancet, 2015, 386: 2059–68.,老年人RAS系統(tǒng)反應(yīng)能力下降，低腎素型高血壓多見，螺內(nèi)酯利尿劑對低腎素型高血壓效果更好,2016年法國高血壓學(xué)會(huì)和心臟病學(xué)會(huì)的難治性高血壓專家共識(shí),建議對<80歲的無可治療病因的難治性高血壓患者，在沒有禁忌癥的情況下，首選螺內(nèi)酯（12.5-25mg）作為第四種降壓藥物，并注意監(jiān)測血鉀和肌酐水平。,Denoll

34、e T, Chamontin B, Doll G, et al. Management of resistant hypertension: expert consensusstatement from the French Society of Hypertension, an affiliate of the French Society of Cardiology. J Hum Hypertens, 2016 Jan 28. do

35、i: 10.1038/jhh.2015.122.,,,利尿劑的臨床藥理學(xué)特點(diǎn),2,,3,,4,利尿劑降壓治療的循證證據(jù)與指南推薦,,5,噻嗪類利尿劑的聯(lián)合降壓治療,保鉀利尿劑的降壓治療,目錄,,1,利尿劑臨床使用情況,6,新型保鈉利尿劑的臨床應(yīng)用,新型利尿劑托伐普坦,心衰患者精氨酸加壓素AVP水平持續(xù)升高，導(dǎo)致游離水吸收增加。而心衰治療中又經(jīng)常限制鈉的攝入并使用利尿劑加重鈉的排泄，導(dǎo)致患者常出現(xiàn)水潴留合并低鈉血癥。托伐普坦是一種精氨

36、酸血管加壓素V2受體選擇性拮抗劑,可有效抑制集合管對游離水的吸收,幫助多余的水分從尿液排出，從而升高血漿中鈉離子濃度。,,美國FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥：明顯的高容量性和正常容量性低鈉血癥（血鈉濃度≤125mEq/L，或低鈉血癥不明顯但有癥狀并且限制液體治療效果不佳）的心力衰竭患者;肝硬化腹水以及抗利尿激素分泌異常綜合征,托伐普坦的利尿機(jī)制與其它利尿劑明顯不同，應(yīng)用于心力衰竭患者時(shí)同時(shí)改善對低鈉血癥和水潴留, 強(qiáng)調(diào)清除自由水，而非普通意義上的利尿

37、,托伐普坦利尿減輕容量負(fù)荷充血性心力衰竭合并高血壓,臨床應(yīng)用過程中發(fā)現(xiàn)，其利尿效果十分突出，甚至在常規(guī)利尿劑抵抗的情況下應(yīng)用，仍可有效利尿，減輕容量負(fù)荷，且副作用小，在部分晚期心力衰竭少尿或常規(guī)利尿劑治療無效情況下，可應(yīng)用托伐普坦以增加尿量，改善患者癥狀，并取得良好效果。,,,利尿劑的不良反應(yīng)與使用建議,不同種類利尿劑的正確用法和用量,不同種類利尿劑適應(yīng)證及禁忌證,利尿劑選擇應(yīng)遵循半衰期長、低劑量有效的原則,中國高血壓指南（200

38、5年修訂版）強(qiáng)調(diào)：,高血壓雜志, 2005, 134(增刊): 2-41.,應(yīng)對利尿劑代謝不良反應(yīng)基本策略,在利尿劑使用前和使用過程中定期監(jiān)測血離子、腎功和血糖，助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正噻嗪類利尿劑所致不良反應(yīng)。,小劑量氫氯噻嗪使用安全,氫氯噻嗪引起的低血鉀反應(yīng)具有劑量依賴性，小劑量使用安全,,Franse LV ,et al. J Hypertens, 2000,18:1149-1154.,利尿劑對尿酸的安全性,《利尿劑治療中國高血壓的專

39、家共識(shí)》：噻嗪類利尿劑能干擾尿酸排出，使血尿酸水平升高，但通常不會(huì)導(dǎo)致尿酸蓄積，多無需治療,中國高血壓防治指南2010,利尿劑治療中國高血壓的專家共識(shí)2011,《中國高血壓防治指南》：小劑量噻嗪類利尿劑（如氫氯噻嗪6.25～25 mg）對代謝影響很小，與其他降壓藥（尤其ACEI或ARB）合用可顯著增加后者的降壓作用,,,,,小結(jié),,利尿劑更適用于老年高血壓、難以控制的高血壓、心力衰竭合并高血壓、腦卒中合并高血壓人群,,長期小劑量使用利尿