1、,Dr. William C. Campbell 威廉姆 坎貝爾 美國Merck 公司,Dr. Satoshi ōmura 大村 智 日本北里大學(xué)教授,,林建華校長為屠呦呦校友帶去了北京大學(xué)賀信,寄生蟲傳染病,淋巴絲蟲癥：班氏，馬來，帝汶絲蟲,淋巴性絲蟲癥,,River Blindness,盤尾絲蟲?。ā昂用ぁ保┦且环N慢性寄生蟲感染，可引起角膜和視網(wǎng)膜瘢痕及葡萄膜炎所致的眼內(nèi)損害。在西非、蘇丹、中美洲和南美大約有1800

2、萬人患此病。盤尾絲蟲病是發(fā)展中國家致盲病之一?！　〖膊∮山z蟲引起，盤尾絲蟲，通過黑蠅（蚋屬）叮咬傳播。蚋屬是地方性絲蟲病最常見的傳播媒介。。,,,微絲蚴存在于人類的皮膚中，當(dāng)雌黑蠅吸血時進(jìn)入蠅體，并在其中發(fā)育成為具有傳染性的幼蟲，再次叮人時傳播給其它宿主。幼蟲繼續(xù)發(fā)育成為成蟲，并形成皮膚結(jié)節(jié)?！　∑つw結(jié)節(jié)可從幾毫米到一厘米厚。結(jié)節(jié)內(nèi)成蟲可長達(dá)一米，蜷縮成線球狀。雌蟲和雄蟲產(chǎn)生數(shù)百萬的微絲蚴。結(jié)節(jié)常位于骨凸部位，如枕部、肩胛部和髖

3、部。,,,,,淋巴性絲蟲癥發(fā)病世界分布 2002年,淋巴性絲蟲癥,淋巴性絲蟲癥發(fā)病世界分布 2002年,2002,2010,Avermectin,,阿維菌素是由日本北里大學(xué)大村智等和美國Merck公司首先開發(fā)的一類具有殺蟲、殺螨、殺線蟲活性的十六元大環(huán)內(nèi)酯化合物，由阿維鏈霉菌Streptomyces avermitilis發(fā)酵產(chǎn)生。,,,1. 與特異位點(diǎn)Y一氨基丁酸(GABA)結(jié)合引起突觸前GABA釋放,導(dǎo)致由GABA介導(dǎo)的中樞神經(jīng)及神

4、經(jīng))肌肉間傳導(dǎo)受阻,使蟲體麻痹死亡；2.引起谷氨酸控制的Cl-通道的開放,從而導(dǎo)致膜對Cl-通透性增加,帶負(fù)電荷的Cl-引起神經(jīng)元休止電位的超極化,使正常的電動電位不能釋放,神經(jīng)傳導(dǎo)受阻,最終引起蟲體麻痹死亡,阿維菌素殺蟲原理,中國的諾貝爾獎之路-胰島素的故事,1889年，德國的敏柯夫斯基首次發(fā)現(xiàn)了胰臟和糖尿病的關(guān)聯(lián)后，就不斷有人研究胰臟的“神秘內(nèi)分泌物質(zhì)”。1921年，加拿大的弗雷德里克·班廷等因首次 成功提取到了胰島素

5、，并成功地應(yīng)用于臨床治療，獲得了1923年諾貝爾醫(yī)學(xué)獎；英國化學(xué)家弗雷德里克·桑格首次闡明了胰島素分子的氨基酸序列，獲得了 1958年諾貝爾化學(xué)獎。,胰島素的故事,我國人工合成胰島素的研究成果，正式通過國家鑒定的時間是“文革”前夕的1966年4月。在這 次鑒定會即將結(jié)束時，有人發(fā)言：“諾貝爾是靠搞炸藥發(fā)了財?shù)模髞砟贸鲆恍╁X作獎金，我們要打破諾貝爾獎金的迷信。獎金本身是資產(chǎn)階級物質(zhì)刺激辦科學(xué)的手 段。諾貝爾獎是為資產(chǎn)階級政治服

6、務(wù)的，我們不要這些獎金，我們要的是人民的獎賞，這是最崇高的?！?1966年4月19日，鑒定會議簡報第14期),1966年5月，“文化大革命”席卷中國大地。我國科學(xué)事業(yè)在“文革”中遭受空前浩劫。1972年，楊振寧向周恩來提出，擬向諾貝爾獎委員會推薦我國人工合成胰島素研究成果。考慮到中國當(dāng)時的形勢，周恩來婉言謝絕?！拔母铩逼陂g，它提不到日程上來。,,國務(wù)院：楊 振寧博士今年十一月十六日致函郭沫若院長，說瑞典諾貝爾獎金委員會要他提名一九七四

7、年化學(xué)獎金候選人。楊認(rèn)為我國一九六五年首次合成結(jié)晶牛胰島素乃化學(xué)界 之重大進(jìn)展，故擬提名中國科學(xué)院生物化學(xué)所、有機(jī)化學(xué)所和北京大學(xué)參加該項工作有代表性的科學(xué)工作者各一人，并希望征求郭沫若院長的意見。考慮到該獎系由資本主義國家頒發(fā)，我們不宜接受，故擬請我駐美聯(lián)絡(luò)處代為婉言謝絕楊振寧的好意。以上當(dāng)否，請批示。外交部 中國科學(xué)院一九七三年十二月十三日,1978年12月 初評出4名候選人　　接下來的難題是按諾貝爾獎的有關(guān)規(guī)定，從參與

8、人工合成胰島素的眾多科學(xué)家中推選出代表，作為諾貝爾獎的候選人。我國人工合成胰島素研究成果，是3個不同單位人員共同合作的結(jié)晶，僅最后一兩年直接參加研究工作的人員就有30余人。 　　為此，1978年12月11日至13日，錢三強(qiáng)組織并主持召開了人工合成胰島素工作總結(jié)評選會議。與會的有3個單位參加合成工作的主要研究人員 和科研管理人員30人，以及通過協(xié)商組成的評選委員會委員 17人，評選委員會的任務(wù)是對會議最后推出的候選人進(jìn)行無記名投票?！?/p>

9、　會議初步選出在合成工作中4名成績突出者：鈕經(jīng)義(生物化學(xué)研究所)、鄒承魯(原生物化學(xué)研究所，1970年調(diào)北京生物物理研究所)、季愛雪(北京大學(xué)化學(xué)系，女)和汪猷(有機(jī)化學(xué)研究所)。,鈕經(jīng)義（1920-1995),汪猷(1910-1997）,鄒承魯(1923-2006）,季愛雪,,,,毛澤東晚年，除了國家元首、政府首腦，一般很少接見客人。不過，他接見了兩名美籍華人諾貝爾物理學(xué)獎獲得者楊振寧、李政道。,李政道十多次回國，每次都與鄧小平見面

10、,2000年 江澤民在北戴河會見楊振寧、李政道、丁肇中、馬庫斯、米歇爾等。,,胡錦濤與丁肇中,2015在西雅圖演講時，習(xí)近平說，“海明威《老人與?！穼耧L(fēng)和暴雨、巨浪和小船、老人和鯊魚的描寫給我留下了深刻印象。我第一次去古巴，專程去 了海明威當(dāng)年寫《老人與?！返臈蜻?。第二次去古巴，我去了海明威經(jīng)常去的酒吧，點(diǎn)了海明威愛喝的朗姆酒配薄荷葉加冰塊。我想體驗一下當(dāng)年海明威寫下那些 故事時的精神世界和實地氛圍。”1954年，海明威以他的小說

11、《老人與?！返全@得了諾貝爾文學(xué)獎。,瑞典卡羅琳醫(yī)學(xué)院宣布屠呦呦獲諾獎的消息后，國務(wù)院總理李克強(qiáng)立即致信國家中醫(yī)藥管理局，稱“屠呦呦獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎，是中國科技繁榮進(jìn)步的體 現(xiàn)，是中醫(yī)藥對人類健康事業(yè)作出巨大貢獻(xiàn)的體現(xiàn)，充分展現(xiàn)了我國綜合國力和國際影響力的不斷提升。希望廣大科研人員認(rèn)真實施創(chuàng)新驅(qū)動發(fā)展戰(zhàn)略，積極推進(jìn)大 眾創(chuàng)業(yè)、萬眾創(chuàng)新，瞄準(zhǔn)科技前沿，奮力攻克難題，為推動我國經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和加快創(chuàng)新型國家建設(shè)作出新的更大貢獻(xiàn)”。,20

12、09年11月11日，時任國務(wù)院副總理李克強(qiáng)在人民大會堂會見出席2009諾貝爾獎獲得者北京論壇的演講嘉賓。,青蒿素的發(fā)現(xiàn),瘧疾是古老傳染病,作為一種古老的疾病，人類對瘧疾的記載已經(jīng)有4000多年歷史。公元前2700年，中國的古典醫(yī)書《黃帝內(nèi) 經(jīng)》描述了瘧疾的相關(guān)癥狀：發(fā)熱、寒顫、出汗退熱等。公元前4世紀(jì)，瘧疾廣為希臘人所知，因為這種疾病造成了城邦人口的大量減少，古希臘名醫(yī)希波克拉底記 錄了這種疾病的主要癥狀，之后，文獻(xiàn)中出現(xiàn)了眾多的瘧疾

13、記錄和農(nóng)村人口減少的情況；到公元3~4世紀(jì)，印度古代醫(yī)學(xué)經(jīng)典《蘇斯魯塔集》認(rèn)為，瘧疾的發(fā)熱病 癥與某種昆蟲的叮咬有關(guān)。,人類與瘧疾的戰(zhàn)斗可歌可泣，20世紀(jì)，3位科學(xué)家因與瘧疾相關(guān)的研究而獲得了諾貝爾化學(xué)獎以及生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。,伍德沃德,1902 1907 1965 化學(xué)獎

14、,瘧疾,瘧疾的傳播非常廣泛，中國古代稱之為“瘴氣”，意大利語中瘧疾“mal’aria”的意思是“壞空氣”(bad air)，表明中西方對這種疾病有大體相同的認(rèn)識。人類對付瘧疾的藥物分別源于兩種植物——青蒿和金雞納樹。,普及抗瘧疾,瘧疾,環(huán)狀體 滋養(yǎng)體 未成熟 裂殖體 雌配子體 雄配子體,裂殖體,卵形,瘧原蟲,間日,三日,惡性,瘧原蟲,瘧原蟲,瘧原蟲,一、人體內(nèi)發(fā)育：1.紅細(xì)胞外期：子

15、孢子—裂殖體—裂殖子—被吞噬或進(jìn)入紅細(xì)胞2.紅細(xì)胞內(nèi)期：裂殖子—環(huán)狀體—大滋養(yǎng)體—未成熟裂殖體—成熟裂殖體—裂殖子二、人體外發(fā)育：瘧原蟲經(jīng)過幾代紅內(nèi)期裂體增殖后，部分裂殖子進(jìn)入紅細(xì)胞后不再進(jìn)行裂體增殖，而是發(fā)育成為雌雄配子體。1、雌性按蚊胃腔內(nèi)有性生殖即配子生殖；2、雌性按蚊胃壁進(jìn)行無性生殖即孢子生殖。,,金雞納樹的來源則可追溯到17世紀(jì)。傳說中， 大約在1639年，西班牙駐秘魯總督的夫人錢昶(Chinchón)伯爵患

16、上一種發(fā)熱病，秘魯?shù)挠〉诎踩怂蛠硪环N由常綠樹樹皮磨成的粉末，她服用后奇跡般 地康復(fù)了，伯爵夫人便將這種樹皮引入歐洲；18世紀(jì)，為紀(jì)念伯爵夫人，瑞典博物學(xué)家林奈以她的名字正式命名這種樹，即金雞納樹。,奎寧 和氯喹,1820年，法國化學(xué)家皮埃爾-約瑟夫·佩爾蒂埃和約瑟夫-布萊梅·卡旺圖合作，從金雞納樹皮中分離出抗瘧成分奎寧，但當(dāng)時 還不知道這種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)。1907年，德國化學(xué)家P·拉比推導(dǎo)出奎寧的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

17、；1945年，美國化學(xué)家羅伯特·伍德沃德和其學(xué)生威廉姆·馮·多恩 合作，首次人工合成了奎寧。,60年代越戰(zhàn),1961年5月，美國派遣軍隊進(jìn)駐越南，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)。交戰(zhàn)中的美越兩軍深受瘧疾之害，減員嚴(yán)重，是否擁有抗瘧特效藥，成為決定戰(zhàn)爭勝負(fù)的關(guān)鍵。美國投入巨額資金，篩選出20多萬種化合物，但沒有找到理想的藥物。越南則求助于中國。,1967年，在毛澤東主席和周恩來總理的指示下，一個旨在援外備戰(zhàn)的緊急軍事項目啟動

18、了。因為啟動日期是5月23日，項目的代號被定為“五二三項目”，這是一個集中全國科技力量聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥的大項目，60多個單位的500名科研人員參與，屠呦呦是其中一位。1969年1月，屠呦呦以中醫(yī)研究院科研組長的身份，參加了“五二三項目”。,青蒿在中國民間又稱作臭蒿和苦蒿，屬菊科一年 生草本植物。中國《詩經(jīng)》中的“呦呦鹿鳴，食野之蒿”中所指之物即為青蒿。早在公元前2世紀(jì)，中國先秦醫(yī)方書《五十二病方》已經(jīng)對植物青蒿有所記載；公元 前340

19、年，東晉的葛洪在其撰寫的中醫(yī)方劑《肘后備急方》一書中，首次描述了青蒿的退熱功能；李時珍的《本草綱目》則說它能“治瘧疾寒熱”。,此前，國內(nèi)其他科研人員已經(jīng)篩選了4萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，沒有令人滿意的結(jié)果。屠呦呦決定從系統(tǒng)整理歷代醫(yī)籍開始，也四處走訪老中醫(yī)，她整理了一個640多種包括青蒿在內(nèi)的草藥《抗瘧單驗訪集》。但在最初的實驗中，青蒿的效果都不是最好的。水煎劑無 效、95%乙醇提取物藥效僅30%到40%。,屠呦呦“當(dāng)年在實驗中陷入

20、困境，最后遍查古籍，在1700年前東晉葛洪的《肘后備急方》中找到線索 (青蒿一握，以水二升漬，絞取汁)?！薄?,,,,,,,,她再次翻閱古代文獻(xiàn)，《肘后備急方·治寒熱諸瘧方》中的幾句話引起了她的注意：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之?！痹瓉砬噍锢镉星噍镏?，它的使用 和中藥常用的煎熬法不同。她用沸點(diǎn)較低的乙醚在攝氏60度的溫度下制取青蒿提取物，1971年10月4日，她在實驗室中觀察到這種提取物對瘧原蟲的抑制率 達(dá)到了10

21、0%。,1971年下半年，屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿，其提取物抗瘧作用達(dá)95%到100%， 這一方法是當(dāng)時發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物有效性的關(guān)鍵。1972年3月，屠呦呦在南京“523任務(wù)”的會議上報告這一結(jié)果，獲得大家注意，但并未成為唯一的重點(diǎn)，會 議總結(jié)時組織者建議“鷹爪要盡快測定出化學(xué)結(jié)構(gòu)，并繼續(xù)進(jìn)行合成的研究；仙鶴草再進(jìn)一步肯定有效單體臨床效果的基礎(chǔ)上，搞清化學(xué)結(jié)構(gòu)；青蒿、臭椿等重點(diǎn)藥 物，在肯定臨床效果的同時，加快開展有效化學(xué)成分或單體的

22、分離提取工作”,屠呦呦組里的一個人1972年底率先得到了“青蒿素II”結(jié)晶，云南和山東省藥物研究所分別在1973年4月和12月得到“黃蒿素”（云南）和“黃花蒿素”（山東）。后來1974年鑒定，認(rèn)為這三種東西都是一個物質(zhì)，都叫青蒿素了。,在1972年獲知屠呦呦小組青蒿粗提物有效的信息后，山東省中醫(yī)藥研究所獲得抗瘧有效單體“黃花蒿素”云南省藥物研究所獲得抗瘧有效單體“黃蒿素”（1974年初，北京的青蒿素、山東的黃花蒿素和云南的黃蒿

23、素初步被認(rèn)為相同的藥物）。 提純、藥理、結(jié) 構(gòu)、臨床等部分，中醫(yī)研究院曾學(xué)習(xí)云南和 山東的青蒿素提取工藝。在中醫(yī)研究院用自己提取的結(jié)晶做臨床實驗結(jié)果不夠理想并發(fā)現(xiàn)毒副作用時，云南藥物所羅澤淵等人提供的結(jié)晶通過廣州中醫(yī)藥大學(xué)的李國 橋等人明確其對惡性瘧尤其是腦型瘧有效。而現(xiàn)在使用較為廣泛的蒿甲醚、青蒿琥酯等青蒿素的衍生物則是由中國科學(xué)院上海藥物所李英等和廣西桂林制藥廠劉旭等 于1976年后多年研究的結(jié)果。,屠呦呦組的8例臨床試

24、驗卻在其中5例惡性瘧患者身上出現(xiàn)1例反復(fù)、2例無效、2例心臟毒性 反應(yīng)的不良結(jié)果，不得不把試驗停掉。而云南與山東的青蒿素做臨床試驗都獲得效果好、副作用小，據(jù)此，云南和山東都認(rèn)為屠呦呦當(dāng)時所得的青蒿素II其實根本不是抗瘧有效單體，所以真正的青蒿素是由他們首先提純得到的。,青蒿,黃花蒿,青蒿素,,1994年，瑞士諾華公司和中國簽訂20年“專利許可協(xié)議”生產(chǎn)復(fù)方蒿甲醚片劑（蒿甲醚-本芴醇復(fù)方）,美國拉斯克獎（ Albert Lasker ）

25、2011年將青蒿素列為“20世紀(jì)后半葉最偉大的醫(yī)藥學(xué)創(chuàng)舉”，獎杯頒給了青蒿素的第一個發(fā)現(xiàn)者屠呦呦。,李英，1977年成功研制出了青蒿素的第一個衍生物——蒿甲醚蒿甲醚1990年，周義清科研小組完成了蒿甲醚-本芴醇復(fù)方抗瘧新藥的研發(fā),青蒿素有15個碳原子、22個氫原子和5個氧原子組成的倍半萜類化合物。42個原子有相當(dāng)多種可能的結(jié)構(gòu)，究竟哪一種是正確的結(jié)構(gòu)？質(zhì)譜的分析發(fā)現(xiàn)一個特殊的碎片峰M+32，這明顯說明分子中存在兩個氧原子連在一起的情

26、況，但它們是怎么連在一起的呢？結(jié)構(gòu)是做出來了，但要把它合成出來，而且合成出來的物質(zhì)與天然產(chǎn)品一樣，才能相信結(jié)構(gòu)是對的?！薄耙驗檫@個結(jié)構(gòu)是根據(jù)光譜數(shù)據(jù)解讀出來的，也是由光譜數(shù)據(jù)證明的，還是一個相對構(gòu)型，究竟對不對，還需要通過實驗全合成了，證明對了，才能說這是青蒿素的絕對構(gòu)型，這才是最后的證明。,青蒿素 論文 （英文）,Qinghaosu Antimalarial Coordinating Research Group青蒿素抗瘧疾合作

27、研究小組,,Nick White, who was working in Thailand as a professor at Oxford，the primary proponent for the use of artemisinin derivatives in combination therapy,,青蒿素周游列國1. 未在國外正式發(fā)表 未申請專利2. 實驗室同事出國泄漏3. WHO 召集 81年 “青蒿素專題

28、報 告會”瑞士Norvatis和國內(nèi)合作開發(fā)苯芴醇并在四十多個國家申請專利法國和中國合作出口青蒿衍生物藥品,青蒿素的作用機(jī)理,形態(tài)學(xué)研究顯示，青蒿素類藥物選擇性作用于瘧 原蟲的膜系結(jié)構(gòu)，破壞其食物泡膜及線粒體，使核內(nèi) 染色質(zhì)形成自噬泡，從而導(dǎo)致瘧原蟲蟲體結(jié)構(gòu)的全部 瓦解。1. 自由基學(xué)說：青蒿素氧化轉(zhuǎn)化為自由基，在烷化底物存在時以共價鍵的方式與瘧原蟲蛋白質(zhì)結(jié)合，其中一種是翻譯控制蛋白(TCTP)的類似物2.3. 自噬學(xué)說：青

29、蒿素可能通過作用于瘧原蟲的PfATP6酶導(dǎo)致而發(fā)揮抗瘧作用。,1987年，桂林制藥廠（現(xiàn)桂林南藥）為重癥瘧疾病人研發(fā)了用于靜脈注射的青蒿琥酯，該藥的液體劑型是中國本土公司完全自主研發(fā)的第一款藥物。,1985年，他們又將蒿甲醚和苯芴醇整合制成單一片劑，從而發(fā)明了青蒿素類復(fù)方或聯(lián)合用藥（ACT）。這種單一片劑在1992年在中國注冊成為一種新藥，中國軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物研究所成為原始專利持有者。,青蒿素研發(fā)的參與者,中國的青蒿素及其所有原研藥

30、物得多少獎都是應(yīng)該的！但應(yīng)牢記的是523項目中所有為此作出杰出貢獻(xiàn)的人，周克鼎，羅澤淵，魏振興，李國橋，李英，劉旭，鄧蓉仙，滕翕和，周義清......；還應(yīng)該有中醫(yī)院研究院中藥所的余亞綱、鐘玉蓉、倪慕云、樊菊棼......復(fù)方蒿甲醚(Coartem)，這里提到的最佳藥物是軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所周義清和寧殿璽團(tuán)隊首創(chuàng)研發(fā)的，而與蒿甲醚配伍的本芴醇藥物是這個研究所的鄧蓉仙和滕翕和領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊原創(chuàng)研制的化學(xué)抗瘧藥。,為什么是屠呦呦

31、？,誰是青蒿素最重要的發(fā)現(xiàn)者有很多爭論，但無異議的是：1）屠呦呦 提出用乙醚提取，對于發(fā)現(xiàn)青蒿的抗瘧作用和進(jìn)一步研究青蒿都很關(guān)鍵；2）具體分離純化青蒿素的鐘裕容，是屠呦呦研究小組的成員；3）其他提取到青蒿素的小組是在會議上得知屠呦呦小組發(fā)現(xiàn)青蒿粗提物高效抗瘧作用以后進(jìn)行的，獲得純化分子也晚于鐘裕容。,,,,反對的聲音,反對中醫(yī)者認(rèn)為不能夸大中醫(yī)藥古籍在發(fā)現(xiàn)青蒿素的過程中起到的作用。例如，他們認(rèn)為，雖然部分中醫(yī)藥方里有青蒿治瘧疾的

32、方子，但是基本上都是按傳統(tǒng)的中藥用法加熱煎服，這將破壞青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)，從而失去治療作用，因此在中醫(yī)藥的實踐歷史上，可以說青蒿沒有起到治瘧疾的作用。而明確記載青蒿治“瘧疾寒熱”、并引用葛洪的“肘后方”中使用方法的中藥大典《本草綱目》，則根本就是搞錯了藥的種類——李時珍認(rèn)為能用來治瘧疾的“香蒿”青蒿，實際上并不含有治瘧疾的有效成分青蒿素，而另一種李時珍沒有提到有治瘧疾作用的“臭蒿”黃花蒿，才是真正含有青蒿素的有效藥物，并認(rèn)為“青蒿素”實際

33、上應(yīng)該叫做“黃花蒿素”。著名科普作家方舟子就曾表達(dá)過這種觀點(diǎn)。,屠呦呦的推薦人,美國國家科學(xué)院院士路易斯·米勒，這位知名瘧疾研究專家從2010年就開始年年向評委會推薦屠呦呦。,屠呦呦在中國獲得的獎1979年國家發(fā)明二等獎，獎金5000元屠呦呦得到200元,求是科技基金會杰出科技成就集體獎中國科學(xué)院上海藥物研究所,屠呦呦榮獲拉斯克臨床醫(yī)學(xué)獎 　2011.9,81歲中國老太拯救百萬瘧疾患者,屠呦呦獲中國中醫(yī)科學(xué)院杰出貢獻(xiàn)獎