1、高尿酸血癥與腎臟病,,紅、腫、熱、痛,,高尿酸血癥的定義,血尿酸1mg/dl=59.45μmol/L不分性別、年齡，血清中MSU的最大飽和量約為6.8mg/dl，超過(guò)此值即為高尿酸血癥2012年ACR痛風(fēng)指南,中華內(nèi)科雜志.1999, 22434中華風(fēng)濕病學(xué)雜志 .1998;（2）,我國(guó)高尿酸血癥（HUA）患病率呈上升趨勢(shì),1.國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2011;32(12):1322-13252.實(shí)用老年醫(yī)學(xué).2006;20(1)

2、:6-8頁(yè)3.實(shí)用臨床醫(yī)學(xué).2007;8(10):28-31,代謝綜合征患者合并HUA患病率較高,代謝綜合征,患病率（%）,,HUA患病率,39.7%,82%,25%,35%,高尿酸與多個(gè)重要靶器官損害密切相關(guān),,,高尿酸血癥和痛風(fēng)的發(fā)病機(jī)制,,高尿酸成因,高尿酸血癥的發(fā)病機(jī)制和痛風(fēng)的疾病性質(zhì),腎臟損害,痛風(fēng)性腎病：慢性間質(zhì)性腎炎，結(jié)晶在髓質(zhì)沉積是皮質(zhì)的8倍以上（乳頭部Na+高，易形成尿酸鈉），尿酸鹽腎病是嚴(yán)重痛風(fēng)的后期表現(xiàn)。急性

3、尿酸性腎病：急性梗阻性腎病，尿酸與尿酸鹽相比更不溶于水，pH改變可引起飽和度改變，急性高尿酸血癥時(shí)尿酸結(jié)晶可在腎集合系統(tǒng)及輸尿管沉積。尿酸性腎結(jié)石：發(fā)生率是正常人的200倍，84%為單純性尿酸結(jié)石，持續(xù)酸性尿使尿酸結(jié)石易于形成。,HUA增加糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn),入選2108例2型糖尿病患者研究證明：高尿酸可導(dǎo)致GFR降低以及蛋白尿的產(chǎn)生，糖尿病腎病增加HUA是腎衰竭的顯著預(yù)測(cè)因素,如圖，ACR和SUA濃度對(duì)腎病飲食改良 (MDRD)

4、產(chǎn)生了影響。即便SUA在正常范圍，隨著其濃度增加，MDRD依然下降，表示其腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)也降低（MDRD為GFR評(píng)估公式）,Chin Med J 2011;124(22):3629-3634,ACR：尿蛋白肌酐比MDRD：腎病飲食調(diào)整P＜0.05,高尿酸血癥增加腎衰風(fēng)險(xiǎn),肥胖者減肥，盡量回復(fù)正常的體重指數(shù)（BMI）提倡健康的飲食戒煙適當(dāng)運(yùn)動(dòng)保證充足的水分?jǐn)z入,非藥物治療,2012ACR,飲食控制,評(píng)析對(duì)患者進(jìn)行積

5、極有效的宣教是慢性疾病治療的重要環(huán)節(jié)。痛風(fēng)患者在疾病認(rèn)識(shí)上廣泛存在誤區(qū)，缺乏規(guī)范降尿酸治療的知識(shí)，而且患者用藥依從性較差。家庭醫(yī)生及非?？漆t(yī)生亦缺乏規(guī)范治療的概念A(yù)CR“指南”特別強(qiáng)調(diào)“宣教”的重要性，同時(shí)提出積極控制可以導(dǎo)致高尿酸血癥的合并疾病是預(yù)防、治療痛風(fēng)的重要環(huán)節(jié)，值得引起重視,非藥物治療,HUA是痛風(fēng)發(fā)生的根本原因,血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率為30.5%血尿酸<0.42mmol/L（

6、7mg/dL）時(shí)痛風(fēng)的發(fā)生率僅為0.6%,Roddy and Doherty Arthritis Research & Therapy 2010, 12:223,,,發(fā)生痛風(fēng)的相對(duì)危險(xiǎn),痛風(fēng)累計(jì)發(fā)病率（%）,無(wú)論尿酸高低，痛風(fēng)均應(yīng)降尿酸治療,由于應(yīng)激反應(yīng)，文獻(xiàn)報(bào)道有11%-49%的痛風(fēng)患者急性期血尿酸水平正常1 ，急性期之后血尿酸水平明顯升高,1.Journal of Family Practice. 2011 ;60(10)

7、: 618-620.2.Ann. rheum. Dis. (1974), 33, 304,,血尿酸越低，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率越低,267例有過(guò)＞1次發(fā)作史的痛風(fēng)患者，血尿酸＜300μmol/L，痛風(fēng)復(fù)發(fā)率不到10%，而血尿酸＞540μmol/L復(fù)發(fā)率將近80%，是＜300μmol/L患者的8倍之多,1.Arthritis Rheum 2004;51:321–5.2. 2012 American College of Rheumatology

8、Guidelines for Management of Gout.. Arthritis Care & Research. 2012; 64(10): 1431-1446,英國(guó)風(fēng)濕協(xié)會(huì)痛風(fēng)指南建議痛風(fēng)控制目標(biāo)為：血尿酸＜300μmol/L，以利于痛風(fēng)石的溶解,血尿酸越低，痛風(fēng)石溶解越快,研究表明，SUA水平與尿酸結(jié)石溶解速率呈線性負(fù)相關(guān)，將SUA保持在240μmol/L以下痛風(fēng)石溶解速率最快。,Arthritis

9、& Rheumatism Vol. 47, No. 4, August 15, 2002, pp 356–360 DOI 10.1002/art.10511,HUA的篩查和預(yù)防,關(guān)注和篩查高危人群高齡、男性、肥胖、一級(jí)親屬中有痛風(fēng)史定期檢測(cè)SUA，及早發(fā)現(xiàn)HUA避免各種危險(xiǎn)因素:飲食因素藥物因素 小劑量阿司匹林（每天服用<325mg），袢利尿劑和噻嗪類利尿劑、環(huán)孢素-A、麥考酚酯、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等,均可

10、抑制尿酸在腎小管的排泄從而升高SUA疾病因素 HUA多與腎臟病、心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對(duì)這些患者進(jìn)行SUA檢測(cè)，及早發(fā)現(xiàn)HUA,2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國(guó)專家共識(shí),HUA患者SUA的控制目標(biāo)及治療起點(diǎn),對(duì)急性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎頻繁發(fā)作(>2次/年)，有慢性痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎或痛風(fēng)石的患者，推薦進(jìn)行降尿酸治療(1B)將患者血尿酸水平穩(wěn)定控制在360μmol/L(6mg/dl)以下，有助于緩解癥狀，控制

11、病情。（不分男女）,2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南,降尿酸治療,黃嘌呤氧化酶抑制劑別嘌醇和非布司他是首選的降尿酸藥物對(duì)所有痛風(fēng)患者降尿酸目標(biāo)是血尿酸<6mg/dl癥狀、體征得到有效的、持續(xù)的改善，或者對(duì)于有痛風(fēng)石的患者，應(yīng)該降至5mg/dl以下,2012ACR,別嘌醇的起始劑量不應(yīng)超過(guò)100mg/d，中、重度慢性腎功能不全的患者應(yīng)該從50mg/d開(kāi)始每2-5周逐漸增加劑量至達(dá)標(biāo)維持劑量可以超過(guò)300mg/d，甚至在CKD患者

12、中也可以超過(guò)此劑量。注意搔癢、皮疹和肝酶增高,降尿酸治療,對(duì)于特定的人群，如：韓國(guó)裔，同時(shí)有3級(jí)以上CKD；所有中國(guó)漢人、泰國(guó)裔，發(fā)生別嘌醇相關(guān)的嚴(yán)重過(guò)敏性藥疹危險(xiǎn)性增高，在使用別嘌醇前，應(yīng)該進(jìn)行HLA-B*5801快速PCR檢測(cè),2012ACR,丙磺舒促進(jìn)尿酸排泄藥物單藥治療的首選。若肌酐清除小于50ml/min，則不作為首選。非諾貝特、氯沙坦兼有降尿酸作用，可做補(bǔ)充治療。有尿路結(jié)石的是禁忌。使用前查尿尿酸，已升高者不適用。

13、在降尿酸過(guò)程中檢測(cè)尿尿酸。堿化、水化防結(jié)石。,排尿酸治療,2012ACR,Kydd等的研究顯示，相對(duì)于丙磺舒，使用苯溴馬隆的痛風(fēng)患者在2個(gè)月后更易達(dá)到血尿酸目標(biāo)值(82% 比57%，RR＝1.43, 95%CI 1.02～2.00)。苯溴馬隆在總不良事件發(fā)生(2%比17%，RR＝0.15, 95%CI 0.03～0.79)、因不良事件停藥(21%比47%，RR＝0.43, 95%CI 0.25～0.74)方面優(yōu)于丙磺舒。,排尿酸治

14、療,2016中國(guó)痛風(fēng)診療指南,非布司他可作為首選，最大劑量120mg/d對(duì)于嚴(yán)重痛風(fēng)患者，如果對(duì)傳統(tǒng)降尿酸治療耐藥或者不能耐受，可以使用尿酸酶（普瑞凱希，Pegloticase）治療用藥周期多長(zhǎng)，目前缺乏共識(shí),非布司他 作用機(jī)制,同時(shí)抑制氧化型和還原型的黃嘌呤氧化酶(XO)→ 高效抑制，具有強(qiáng)力降低尿酸的作用； 小劑量即可發(fā)揮較高活性，相對(duì)安全?！?對(duì)輕中度腎功能不全者安全有效，無(wú)需調(diào)整劑量，且耐受性良好→ 對(duì)于不適

15、合于別嘌呤醇治療的患者療效確切，且安全，耐受性良好,不同于別嘌呤醇的、新型的黃嘌呤氧化酶抑制劑,還原型XO,氧化型XO,黃嘌呤氧化酶XO,非布司他,(-),(-),別嘌醇,(-),鉬蝶呤中心自氧化,藥代動(dòng)力學(xué),,吸收：生物利用度47%。食物不影響其降尿血酸效果 分布：血漿蛋白結(jié)合率99.2％ 半衰期 ：5～8h 代謝：藥物主要經(jīng)肝臟代謝 排泄：非布司他通過(guò)肝臟和腎臟途徑進(jìn)行消除。代謝后的非活性物質(zhì)49%通過(guò)腎臟排泄、45%經(jīng)過(guò)糞

16、便排泄，屬于多途徑排泄,別嘌呤醇,肝臟代謝,肝臟代謝,非布司他,腎臟,,,,,,,尿中排泄,糞中排泄,尿中排泄,腎臟,,排泄路徑：別嘌呤醇是在肝臟代謝后成為活性產(chǎn)物-羥基嘌呤，只通過(guò)腎臟排泄，是單途徑排泄。所以，腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量。,排泄路徑：非布司他是在肝臟代謝后成為非活性產(chǎn)物，通過(guò)膽汁和腎臟排泄，是多途徑排泄。包括糞便和尿，所以輕、中度肝、腎功能不全患者，無(wú)需調(diào)整劑量。,非布司他——輕、中度腎功能不全患者無(wú)需調(diào)整劑量,有關(guān)

17、節(jié)痛或痛風(fēng)石均需長(zhǎng)期抗炎預(yù)防治療。持續(xù)監(jiān)測(cè)血尿酸水平和降尿酸藥物的副作用。?？漆t(yī)生規(guī)范化治療。小劑量阿司匹林允許使用，其他藥物權(quán)衡利弊。,2012ACR,血尿酸監(jiān)測(cè)對(duì)于痛風(fēng)治療是必需的在調(diào)整降尿酸藥物過(guò)程中，每2－5周測(cè)定一次在達(dá)標(biāo)后（血尿酸<6mg/dl），也要每6個(gè)月測(cè)定一次尿酸測(cè)定是調(diào)整藥物劑量的依據(jù)，也有利于判斷患者對(duì)治療藥物的依從性,血尿酸監(jiān)測(cè),2012ACR,對(duì)于2－5級(jí)CKD或者終末期腎病患者，如果有

18、過(guò)痛風(fēng)發(fā)作，目前有高尿酸血癥，就應(yīng)該進(jìn)行降尿酸治療對(duì)于腎功能不全的評(píng)估，Ccr比血肌酐更為重要由于沒(méi)有非布司他對(duì)4級(jí)或4級(jí)以上CKD患者用藥安全性的資料，可以用丙磺舒作為一線藥物（別嘌醇不能用的情況下）對(duì)于Ccr<50ml/min者，不推薦單獨(dú)采用丙磺舒作為一線藥物,腎功能不全者降尿酸治療,2012ACR,,,,降尿酸藥物種類,降尿酸藥物,促進(jìn)尿酸 排泄類藥物,抑制尿酸生成類藥物 - 黃

19、嘌呤氧化酶抑制劑,促進(jìn)尿酸分解類藥物 - 尿酸氧化酶,促尿酸腎臟排泄藥：苯溴馬隆、丙磺舒、苯磺唑酮,促尿酸腸道排泄藥：活性炭類的吸附劑,嘌呤類：別嘌醇、奧昔嘌醇,非嘌呤類：非布索坦,合并有腎功能不全患者治療思考,抑制尿酸生成藥（非布司他）,抑制尿酸生成藥別嘌醇,促進(jìn)尿酸排泄藥,別嘌醇和苯溴馬隆合用,輕中度腎功能不全患者通常無(wú)需減少劑量，重度腎功能不全患者慎重給藥,使用劑量減量避免重度不良反應(yīng)事件*,效果減弱因?yàn)槟I功能低下,輕中

20、度腎功能不全患者通常無(wú)需減少劑量，重度腎功能不全患者慎重給藥,*骨髓抑制（粒細(xì)泡減少癥、再生不良性貧血、皮膚過(guò)敏反應(yīng)，肝功能損害,？,血液中羥基嘌呤安全濃度范圍≤20ug/ml日本高尿酸血癥.痛風(fēng)治療指南（第2版）,促排藥是降尿酸首選,90%以上的HUA是尿酸排泄不良型HUA，與抑制尿酸生成藥別嘌醇相比，促尿酸排泄藥苯溴馬隆適用于更廣泛的HUA患者,Cleveland Clinic Journal of Medicine.2002;6

21、9(8):594-608,尿酸清除率=尿尿酸x每分鐘尿量/血尿酸,,降尿酸改善腎功能,入選267例痛風(fēng)病人，研究降尿酸治療對(duì)其腎功能的影響，發(fā)現(xiàn)降尿酸治療能夠有效改善病人肌酐清除率和血清肌酐，從而改善腎功能。,Journal of Rheumatic Diseases.2011:18(1):26-31,降尿酸延緩腎病發(fā)展,入選51例腎功能不全的HUA患者，分為聯(lián)合降尿酸治療組以及常規(guī)治療組，經(jīng)過(guò)一年治療后發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合降尿酸組血肌酐增長(zhǎng)率降

22、低50%；降尿酸治療能緩解腎病發(fā)展進(jìn)程，維持患者腎功能穩(wěn)定性。,Am J Kidney Dis .2006;47:51-59,與聯(lián)合降尿酸組相比，常規(guī)治療組一年后明顯有更多的患者腎功能惡化（p=0.015）,常規(guī)治療組（n=26）,聯(lián)合降尿酸組（n=25）,一年后患者腎功能情況,腎功能穩(wěn)定腎功能惡化腎衰,,,,,堿化尿液的目標(biāo)和方法,對(duì)于SUA較高的患者（>480 μmol／L），堿化尿液有利于尿酸鹽晶體溶解和從尿液排出

23、將尿pH維持在6.2-6.9范圍最為適宜常用方法為： 碳酸氫鈉片 0.5-1g,2-3次/日，口服 單純堿化尿液治療對(duì)痛風(fēng)患者沒(méi)有任何療效,2013中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)專家共識(shí),2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí),2013高尿酸血癥和痛風(fēng)治療的中國(guó)專家共識(shí),小 結(jié),高尿酸血癥非常常見(jiàn)高尿酸血癥可以導(dǎo)致心、腦、腎臟、骨骼等損害高尿酸血癥除飲食控制外，還需合適的藥物干預(yù)綜合治療是一個(gè)長(zhǎng)期過(guò)程,