1、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,,6,,7,,8,,9,,10,,,0,,2,,4,,6,,8,,10,,隨機(jī)入組后年份,,氯磺丙脲,,常規(guī)組,,格列本脲,,胰島素,,二甲雙胍,HbA1c (%),Obese肥胖,,,,LDL 低密度脂蛋白 (mmol/L),,,,,,,,,,,,,2,3,4,1,4.5,研究年,,,,,,,0,0,1,2,3,

2、4,,,,,,,,,,,,,,平均的變化 40%1.2 mmol/L (46mg/dL) p<0.0001,糖化血紅蛋白（HbA1c, %),血糖和血脂控制的難易程度,UKPDS,CARDS,分期 正常血糖 高血糖 NGT IGT IFG 糖尿病分型

3、 不用 用胰島素 平素用胰島素 胰島素 控制高血糖 維持生命1 型2 型其他類 型妊娠,糖尿病的病程及轉(zhuǎn)歸,,,,,,,,,,,,,,,,,,,糖尿病的口服藥物,胰 島素 分 泌↑,高 血 糖↓,腸管吸收糖↓,肝糖釋放↓,肌肉利用血糖↑,,,,,磺脲類：&

4、#183;格列齊特·格列吡嗪·格列本脲·格列美脲·格列喹酮列奈類： 瑞格列奈 那格列奈,二甲雙胍羅格列酮吡格列酮,二甲雙胍,阿卡波糖伏格列波糖,促胰島素分泌藥物,磺脲類 格列本脲（優(yōu)降糖、消渴丸） 格列吡嗪（美吡噠、瑞易寧） 格列齊特（達(dá)美康、美齊特） 格列喹酮（糖適平） 格列美脲（亞莫力、迪北）列奈類瑞格列奈（諾和龍，孚來迪）那格列奈（唐力）,磺脲類

5、藥物作用機(jī)理作用于胰島B細(xì)胞的磺脲類藥物受體，使ATP依賴性鉀離子通道關(guān)閉，引起B(yǎng)細(xì)胞膜去極化，開放鈣離子通道，使細(xì)胞內(nèi)鈣離子增加，促使胰島素的分泌。列奈類藥物作用機(jī)理也是作用于胰島B細(xì)胞上的受體，和磺脲藥物相似，促使胰島素的分泌，但它作用的受體和磺脲類藥物受體相鄰。,⑴要求病人有一定的胰島素分 泌功能（1型糖尿病不宜用、 有LADA傾向的糖尿病不宜用）⑵降糖作用確實(shí)可靠⑶使用不當(dāng)易造成低血糖⑷對胰島B細(xì)

6、胞是否造成負(fù)擔(dān)尚無定論，但使用時間長則失去效果（繼發(fā)失效）⑸有肝腎毒性,促胰島素分泌藥物特點(diǎn),一、優(yōu)降糖、消渴丸優(yōu)降糖每片含格列本脲2.5mg，消渴丸每10粒含格列本脲2.5mg1、降糖作用最強(qiáng)的口服藥，2、低血糖發(fā)生率最高，3、價格低廉，4、遷延性低血糖的問題要小心處理，5、老年人（70-80歲以上）慎用,促胰島素分泌藥物各自特點(diǎn)-1,二、格列喹酮、格列吡嗪1、格列喹酮屬短效類，要三餐前30分服用2、經(jīng)腎排出5

7、%，可用于輕中度腎功不全3、普通格列吡嗪片要每日服用2-3次4、格列吡嗪控釋片能維持24小時平穩(wěn)的血藥濃度，每日服藥1次，低血糖發(fā)生率低于普通格列吡嗪片,促胰島素分泌藥物各自特點(diǎn)-2,三、格列齊特 格列美脲1、格列齊特屬中長效類，每日服藥1-2次2、格列齊特緩釋片為長效類，每日服藥1次3、對胰島B細(xì)胞SU受體有高選擇性4、格列美脲屬新一代磺脲類，每日服藥1次， 能維持24小時平穩(wěn)的血藥濃度5、低血糖發(fā)生率

8、較低,促胰島素分泌藥物各自特點(diǎn)-3,四、瑞格列奈 那格列奈1、起效迅速，要求三餐前即刻服藥2、經(jīng)腎排泄少，可用于輕中度腎功不全3、降糖力度稍遜色于磺脲類4、重點(diǎn)降餐后血糖5、可用于磺胺過敏的病人,促胰島素分泌藥物各自特點(diǎn)-4,⑴餐前半小時服藥 幾乎所有的磺脲類⑵24小時只服藥一次 控釋格列吡嗪（瑞易寧） 格列美脲（亞莫力）⑶進(jìn)餐前當(dāng)即服用 瑞格列奈（諾和龍， 孚來迪） 那格列奈（唐力）,促

9、胰島素分泌藥物服藥時間,⑴可用于各類型糖尿病，和各類降糖 藥物合用，尤其適用肥胖，多食癥狀 明顯的病人。⑵不刺激胰島素分泌，提高胰島素的敏感 性，尤其降低肝臟對胰島素的抵抗。⑶降糖作用較強(qiáng)，單獨(dú)使用不造成低血糖。⑷最常見的副作用是胃腸道反應(yīng)，最嚴(yán) 重的副作用是乳酸中毒，但發(fā)生率極低（5）有肝腎毒性。服藥時間：要求不嚴(yán)，一般餐后。,雙胍類藥物特點(diǎn),作用機(jī)理與過氧化物增值體激活的受體γ（PPARγ）結(jié)合，從細(xì)胞水

10、平調(diào)控與胰島素效應(yīng)有關(guān)的多種基因轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)胰島素的作用，降低胰島素抵抗（促進(jìn)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化，減少TNF－α的分泌）。,噻唑烷二酮類藥物,⑴用于2型糖尿病，降低胰島素 抵抗（病因治療）⑵起效慢（服藥開始至起效時 間一般需要1個月以上）⑶體重增加、血容量增加（心功能不全者慎用），對心血管事件的影響尚無最后結(jié)論⑷價錢較貴服藥時間：每日一次，和進(jìn)餐無關(guān),噻唑烷二酮類藥物特點(diǎn),阿卡波糖（拜糖平） 伏格列波糖（倍欣

11、）。作用機(jī)理它主要阻礙腸道小分子寡糖分解為單糖，延緩腸道碳水化合物的吸收，顯著降低餐后高血糖，長期應(yīng)用可降低空腹血糖。,α糖苷酶抑制劑類藥物,⑴可用于各類型糖尿病，降低餐后血糖 尤其適用于飲食以碳水化合物為主的人⑵不刺激胰島素分泌，不增加胰島負(fù)擔(dān)⑶單獨(dú)使用不造成低血糖⑷只有<5%被吸收，肝腎副作用少(5)降糖作用緩和，尤其適用老年人(6)常見的副作用是腹脹、腹瀉、排氣多 可隨用藥時間延長而緩解服藥時間：進(jìn)

12、餐時或餐中服用,α糖苷酶抑制劑類特點(diǎn),Zick, Acarbose Fibel 2001,拜唐蘋®單獨(dú)應(yīng)用具有“消峰去谷”特點(diǎn),Mertes G. Diabetes Res and Clin Pract. 2001;52:192–204.,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,阿卡波糖治療時間 (年),0,1,2,3,4,5,HbA1c (%),5,6,7,8,9,10,11,5.6,8.4,11.1,14.0,16

13、.8,血糖水平 (mmol/L),,HbA1c,,,,,,,拜唐蘋®長期應(yīng)用持續(xù)有效,5年監(jiān)測研究(n = 1954),2hPG,FPG,針對華人α拜唐蘋更安全,針對華人優(yōu)化降糖方案的基礎(chǔ)藥物——拜唐蘋,適合華人的飲食結(jié)構(gòu)降低IGT和糖尿病的心血管風(fēng)險安全性更佳可與其他所有降糖藥聯(lián)合應(yīng)用目前唯一獲得IGT適應(yīng)癥的降糖藥,生活方式干預(yù)和二甲雙胍,加基礎(chǔ)胰島素 (最有效),加磺脲類(最便宜),加TZD (無低血糖),

14、加TZD,強(qiáng)化胰島素**,加基礎(chǔ)胰島素**,加磺脲類,強(qiáng)化胰島素 + 二甲雙胍 +/? TZD,,,,,,,加基礎(chǔ)或強(qiáng)化胰島素c,,如果 HbA1c ?7%*,如果HbA1c ?7%,如果HbA1c ?7%,* 每3個月復(fù)查HbA1c，直到HbA1c <7%, 然后至少每6個月復(fù)查一次** 根據(jù)療效和費(fèi)用，較好的選擇,06’ADA/EASD和07’ADA推薦的治療流程,Nathan DM et al. Diabetes Care

15、 2006;29(8):1963-72.,與進(jìn)餐相關(guān)的血糖水平和胰島素分泌間的精細(xì)互動,0,,,,,,,,,,針對餐后高血糖（已經(jīng)使用二甲雙胍）胰島功能尚好： 可選列奈類，糖苷酶抑制劑,短效磺脲類胰島功能不好或不詳： 首選糖苷酶抑制劑胰島功能不好或尚好或不詳： 使用短效或超短效胰島素,針對空腹高血糖（已經(jīng)使用二甲雙胍）胰島功能尚好： 首選長效磺脲類胰島功能不好或不詳：

16、 使用中長效或超常效胰島素,針對肝功能障礙肝酶在正常值上限2倍以內(nèi)考慮為脂肪肝所致，各類口服藥均可選用肝酶在正常值2倍以上，使用胰島素,針對腎功能障礙輕中度的，可以口服列奈類和格列喹酮嚴(yán)重的，使用胰島素注意：只有大量蛋白尿，沒有肌苷升高到正常上限的1.5倍以上，仍然可以口服藥,針對心肺功能障礙嚴(yán)重心衰的，雙胍類、列酮類禁用，磺脲類慎用嚴(yán)重缺氧的，雙胍類禁用各種情況下都相對安全的是：胰島素和糖苷酶抑制劑,針對

17、糖尿病前期有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的藥物： 羅格列酮 格華止 拜糖平目前中國藥監(jiān)局批準(zhǔn)將IGT列為適應(yīng)癥的藥物： 拜糖平正在做循證醫(yī)學(xué)試驗(yàn)的藥物： 唐力、洛丁新,新近或即將上市的新型口服藥-1,各種復(fù)合制劑羅格列酮+二甲雙胍格列吡嗪+二甲雙胍格列齊特+二甲雙胍格列美脲 +二甲雙胍,即將上市的新藥-2,利莫那班 選擇性內(nèi)源性大麻素受體激動劑 減輕體重，降低血脂，用于代謝綜合征,即將上市的新型口

18、服藥-3,GLP-1GLP-1是腸道細(xì)胞分泌的胰高血糖素樣多肽，半衰期只有2-6分鐘，被二肽酶（DDP-IV）降解而失效。,GLP-1類藥物主要特點(diǎn),（1）激活B細(xì)胞膜表面G蛋白受體促進(jìn)胰島素分 泌，不作用于磺脲類受體。 （2）促進(jìn)胰島素分泌是血糖依賴性的，單獨(dú)使 用不會引起低血糖。 （3）理論上，可以和現(xiàn)有的口服藥及胰島素合用 （4）對磺脲類失效者也有降

19、糖作用，可否代替磺脲類藥物 尚在爭論中 （5）作為一類新藥，長期治療效果和不良反應(yīng)需要時間。,GLP-1主要生理作用,（1）刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌。 （2）延緩胃排空降低食欲，減輕體重。 （3）促進(jìn)胰島B細(xì)胞再生，防止B細(xì)胞凋亡， 增加B細(xì)胞數(shù)量，并且改善B細(xì)胞功能。 （4）改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性。 （5

20、）動物實(shí)驗(yàn)表明對心臟有保護(hù)作用。,即將上市的新藥-4,GLP-1受體激動劑——Exendin-4(商品名：Exenatide;Byetta， 禮來公司+美國Amylin公司出品)(中文名：艾塞那肽) 提取于南美蜥蜴唾液的一種多肽，作用時間長于 GLP-1(數(shù)小時)，副作用少于GLP-1。 用法：皮下注射，每日1-2次 特點(diǎn)：降低體重,即將上市的新藥-5,長效GLP-1類似物——Lirag

21、lutide（NN2211）(諾華出品） 由GLP-1衍變的，能抵抗DDP-IV的降解， 較長時間發(fā)揮GLP-1的作用 用法：每日一次注射,即將上市的新藥-6,DDP-IV抑制劑—Vildagliptin(中文名維格列汀，諾華產(chǎn))—Januvia(默沙東產(chǎn)，也出品了和二甲雙胍的合劑)通過抑制DDP-IV減少對GLP-1的降解，增加GLP-1的作用。用法：口服,即將上市的新藥-7,PPAR-αγ雙重激動劑和P

22、PAR全效激動劑PPAR-αγ雙重激動劑：Muraglitazar,TesaglitazarIII期臨床試驗(yàn)的結(jié)果(2005年報(bào)道)： 對代謝綜合癥有效，改善胰島素敏感性 何時進(jìn)入中國臨床不清楚，似乎有些麻煩的跡象,正在研究的新藥-1,口服胰島素 美國、加拿大、我國清華大學(xué)正在研究中，目前還無具體進(jìn)入臨床的時間,正在研究的新藥-2,口服胰島素受體激動劑小分子、非肽類化合物L(fēng)-783,281(真菌的代謝產(chǎn)物