1、多重耐藥革蘭陰性桿菌感染診治,,多重耐藥革蘭陰性桿菌,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）腸桿菌科細(xì)菌多重耐藥銅綠假單胞菌多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌多重耐藥嗜麥芽窄食單胞菌,多重耐藥菌的定義,多重耐藥（multidrug-resistant,MDR）-是指細(xì)菌對潛在有抗菌活性（通常指頭孢菌素、碳青霉烯類、β內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)方制劑、氟喹諾酮類和氨基糖苷類）的3類及3類以上抗菌藥物耐藥；廣泛耐藥（extensively drug resis

2、tant,XDR）-是指僅對1~2種潛在對該菌有活性的藥物（主要指替加環(huán)素和多黏菌素）敏感；全耐藥（pandrug resistant,PDR）-是指對所能獲得的潛在有抗菌活性的抗菌藥物均耐藥。,感染病原微生物學(xué)診斷,對于呼吸道標(biāo)本分離的細(xì)菌需要鑒別污染菌、定植菌和感染菌，綜合考慮以下幾個(gè)因素：（1）存在細(xì)菌感染的炎癥反應(yīng)；（2）有符合肺炎的臨床癥狀、體征和影像學(xué)表現(xiàn)；（3）宿主因素：多重耐藥革蘭陰性菌大多引起醫(yī)院獲得性感染，常

3、需結(jié)合患者情況進(jìn)行個(gè)體化判斷，包括基礎(chǔ)疾病、免疫狀態(tài)、先期抗菌藥物使用、侵入性檢查和治療、感染發(fā)生時(shí)所處病房的耐藥菌流行病學(xué)、其他與發(fā)病相關(guān)的危險(xiǎn)因素如機(jī)械通氣時(shí)間等；（4）合格的呼吸道標(biāo)本涂片、培養(yǎng)結(jié)果：推薦盡可能取得合格的下呼吸道標(biāo)本進(jìn)行定量或半定量培養(yǎng)，反復(fù)多次培養(yǎng)。,抗菌治療的總體原則,抗感染治療應(yīng)充分考慮感染病原菌及其敏感性、感染部位及嚴(yán)重程度、患者病理生理狀況和抗菌藥物的作用特點(diǎn)。（1）經(jīng)驗(yàn)性治療應(yīng)充分評估感染可能的病原

4、菌及其耐藥性，目標(biāo)治療應(yīng)根據(jù)藥敏結(jié)果選擇抗菌藥物；（2）多重耐藥革蘭陰性菌感染推薦聯(lián)合治療，足量的藥物和充分的療程，藥物選擇應(yīng)結(jié)合藥敏結(jié)果和患者病情進(jìn)行決策；（3）根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的抗生素，結(jié)合患者特點(diǎn)，根據(jù)PK/PD選擇合適的給藥劑量和用藥方式；（4）結(jié)合臨床給予最佳支持治療及良好護(hù)理，去除高危因素；（5）抗感染治療的目標(biāo)應(yīng)該是臨床感染情況的緩解，不應(yīng)將耐藥細(xì)菌的清除作為停用抗菌藥物的指征。,產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶

5、（ESBLs）腸桿菌科細(xì)菌,ESBLs是由質(zhì)粒介導(dǎo)的能水解青霉素類、氧亞氨基頭孢菌素（第三、四代頭孢菌素）及單環(huán)酰胺類氨曲南，且能被β-內(nèi)酰胺酶抑制劑所抑制的一類β-內(nèi)酰胺酶。產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌以大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌最為常見，其他常見細(xì)菌有變形桿菌、產(chǎn)酸克雷伯菌等。,用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物,1 碳青霉烯類抗生素高度抗菌活性，最為有效可靠，重癥感染的首選厄他培南常用劑量1.0 g qd，亞胺培南、美羅培南

6、和帕尼培南的常用劑量0.5g q8h或0.5g q6h ，比阿培南0.3~0.6g q8h ivgtt,用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物,2 β-內(nèi)酰胺類/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑合劑主要用于輕中度感染，且需適當(dāng)增加給藥劑量和次數(shù)頭孢哌酮/舒巴坦 3.0g q8h（2:1規(guī)格）或2.0g q6h（1:1規(guī)格）、哌拉西林/他唑巴坦 4.5g q6h，敏感菌株所致的下尿路感染可口服阿莫西林/克拉維酸,用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科

7、細(xì)菌的抗菌藥物,3 頭霉素類耐藥率高于碳青霉烯、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦，用于產(chǎn)ESBLs敏感菌株的輕中度感染，主要用于降階梯治療頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢米諾，2.0g q12h 4 氧頭孢烯類用于輕度感染或降階梯治療，拉氧頭孢、氟氧頭孢，1~2g q12h5 氟喹諾酮類常耐藥，不適用于經(jīng)驗(yàn)治療若體外藥敏試驗(yàn)敏感，可作為重癥感染的聯(lián)合治療,用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗菌藥物,6 氨基糖苷類產(chǎn)ESBLs菌

8、株常攜帶氨基糖苷類耐藥基因，但耐藥率總體不高，尤其是阿米卡星和異帕米星耳、腎毒性僅作為重癥感染的聯(lián)合用藥7 黏菌素和多黏菌素B腎毒性、神經(jīng)毒性，異質(zhì)性耐藥，不常規(guī)應(yīng)用一般用于碳青霉烯類抗生素耐藥菌株所致感染的治療,用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗生素,8 甘氨酰環(huán)素類替加環(huán)素批準(zhǔn)的適應(yīng)癥有腹腔感染、皮膚軟組織感染和社區(qū)獲得性肺炎，臨床經(jīng)驗(yàn)有限尿液中濃度低，不用于尿路感染；常規(guī)劑量給藥時(shí)血藥濃度低，不用于血流感染的治療9

9、 磷霉素尿液濃度高，推薦作為非復(fù)雜性尿路感染的治療藥物,用于產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌的抗生素,10 呋喃妥因僅在尿液中可達(dá)有效濃度，僅用于輕癥尿路感染的治療，或用于尿路感染的序貫治療或維持治療，反復(fù)發(fā)作性尿路感染的預(yù)防用藥11 頭孢菌素類第三、四代頭孢菌素對產(chǎn)ESBLs菌株的抗菌活性存在明顯的接種效應(yīng)建議獲得確切的藥敏資料，顯示高度敏感（MIC≤2ug/ml）情況下才使用至少不應(yīng)用于產(chǎn)ESBLs的嚴(yán)重感染,腸桿菌科細(xì)菌產(chǎn)ES

10、BLs危險(xiǎn)因素評估,主要危險(xiǎn)因素包括：反復(fù)使用抗菌藥物、留置導(dǎo)道（包括中心靜脈或動(dòng)脈置管、經(jīng)皮胃或空腸造瘺管、導(dǎo)尿管等）、存在結(jié)石或梗阻（如膽道、泌尿道）、既往曾有產(chǎn)ESBLs細(xì)菌感染、反復(fù)住院、曾入住重癥監(jiān)護(hù)室、老年人、基礎(chǔ)疾?。ㄌ悄虿　⒚庖吖δ艿拖碌龋?、呼吸及輔助通氣等。如果患者不存在上述危險(xiǎn)因素，由腸桿菌科細(xì)菌引起的常見感染往往不需要覆蓋ESBLs。,感染患者病情嚴(yán)重程度的評估,感染患者的嚴(yán)重程度是選用抗菌藥物的重要參考依據(jù)之一

11、，目前感染病情嚴(yán)重程度的評估主要參照2012年國際膿毒癥指南進(jìn)行評估。重癥感染是指由感染引起的重癥膿毒癥和膿毒性休克的患者。,產(chǎn)ESBLs腸桿菌科細(xì)菌感染臨床決策流程,,銅綠假單胞菌（PA）,需氧、有鞭毛、無芽孢、無莢膜的非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌醫(yī)院獲得性感染重要的條件致病菌，具有易定植、易變異和多耐藥特點(diǎn),PA耐藥機(jī)制,（1）產(chǎn)生滅活酶：β-內(nèi)酰胺酶及氨基糖苷類鈍化酶（2）膜通透性下降：主動(dòng)外排系統(tǒng)過度表達(dá)（除多黏菌素外的耐藥）、膜孔

12、蛋白丟失或表達(dá)下降（碳青霉烯的耐藥）（3）靶位改變：拓?fù)洚悩?gòu)酶突變（喹諾酮耐藥）、16s核糖體RNA甲基酶（氨基糖苷類耐藥）（4）生物被膜形成：大環(huán)內(nèi)酯類可抑制生物被膜的形成,PA感染的危險(xiǎn)因素,皮膚粘膜屏障發(fā)生破壞，如氣管插管、機(jī)械通氣、嚴(yán)重?zé)齻⒘糁梦腹苊庖吖δ艿拖?，如中性粒?xì)胞缺乏、實(shí)體腫瘤化療、糖皮質(zhì)激素治療、AIDS菌群失調(diào)慢性結(jié)構(gòu)性肺病，如囊性纖維化、支氣管擴(kuò)張、COPD長期住院，尤其是ICU曾長期使用三代頭孢

13、菌素或含酶抑制劑青霉素,PA下呼吸道感染的治療原則,選擇有抗PA活性的抗生素，通常需要聯(lián)合治療根據(jù)PK/PD理論選擇正確的給藥劑量和用藥方式充分的療程消除危險(xiǎn)因素重視抗感染外的綜合治療,具有抗PA活性的抗生素,1 抗假單胞菌青霉素類及酶抑制劑復(fù)合制劑哌拉西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉維酸，時(shí)間依賴性 分次給藥最具代表性的是哌拉西林/他唑巴坦（4:1制劑），4.5g q6~8h,具有抗PA活性的

14、抗生素,2 抗假單胞菌頭孢菌素及其酶抑制劑合劑頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢吡肟、頭孢哌酮/舒巴坦，時(shí)間依賴性，分次給藥對腎功能正常的成年病人常用劑量：頭孢吡肟和頭孢他啶的充分治療劑量 2g q8h，頭孢哌酮/舒巴坦（2:1制劑）為3g q8h,具有抗PA活性的抗生素,3 抗假單胞菌碳青霉烯類包括美羅培南、亞胺培南、帕尼培南、比阿培南美羅培南常用劑量1g q6~8h，最好應(yīng)用靜脈泵每次持續(xù)3h，比阿培南常用劑量0.3g q6h或

15、0.6g q12h厄他培南對PA無抗菌活性4 單環(huán)酰胺類氨曲南對PA敏感性只有51.7%，對青霉素及頭孢菌素過敏者及產(chǎn)金屬酶G-菌感染者可慎用，一般應(yīng)聯(lián)合其他抗PA藥物,具有抗PA活性的抗生素,5 抗假單胞菌喹諾酮類環(huán)丙沙星、左氧氟沙星，均為濃度依賴性抗生素，可Qd給藥，但環(huán)丙沙星半衰期短，依然分次給藥環(huán)丙沙星 輕至中度感染，400mg q12h，重癥感染 400mg q8h ivgtt；左氧氟沙星0.5~0.75g

16、 qd ivgtt,具有抗PA活性的抗生素,6 氨基糖苷類常用阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、異帕米星、奈替米星、依替米星，以阿米卡星活性最強(qiáng)。通常不單獨(dú)應(yīng)用于肺部感染濃度依賴性，將過去常用的bid改為兩次劑量集中一天qd給藥，阿米卡星15mg/kg/d qd ，妥布霉素和慶大霉素為7mg/kg/d qd為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，療程通常不超過1周,具有抗PA活性的抗生素,7 多黏菌素多黏菌素B、多黏菌素E，以后者多用，2.5

17、mg/kg~5mg/kg或每天200萬U~400萬U（100萬U相當(dāng)于多黏菌素E甲磺酸鹽80mg），分2~4次靜滴異質(zhì)性耐藥，常需聯(lián)合應(yīng)用其他抗菌藥物腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，劑量選擇根據(jù)肌酐清除率調(diào)整臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少,抗銅綠假單胞菌的聯(lián)合治療,聯(lián)合治療存在不同程度的協(xié)同作用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類，抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類+抗假單胞菌喹諾酮類，抗假單胞菌喹諾酮類+氨基糖苷類，雙β-內(nèi)酰胺類如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南對

18、碳青霉烯類耐藥尤其是PDRPA肺部感染推薦上述聯(lián)合的基礎(chǔ)上再加上多黏菌素的治療,抗銅綠假單胞菌的治療療程,對PA感染的診斷不確定或者臨床癥狀在3天內(nèi)穩(wěn)定，推薦8天療程；如PA為MDR或PDR，或重癥HAP則推薦10~14天療程。,鮑曼不動(dòng)桿菌,專性需氧的非發(fā)酵糖革蘭陰性球桿菌條件致病菌，廣泛分布于醫(yī)院環(huán)境，易定植具有強(qiáng)大的獲得耐藥性和克隆傳播能力多重耐藥、廣泛耐藥、全耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌已程世界性流行，是目前我國最重要的“超級細(xì)菌”

19、,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌治療原則,根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物-對多數(shù)抗菌藥物耐藥率達(dá)50%或以上，經(jīng)驗(yàn)選用困難聯(lián)合用藥，特別對于XDRAB或PDRAB較大劑量療程較長根據(jù)不同感染部位選擇組織濃度高的藥物，并根據(jù)PK/PD制定合適的給藥方案肝腎功能異常者、老年人的抗菌藥物劑量應(yīng)適當(dāng)調(diào)整混合感染比例高，常需結(jié)合臨床覆蓋其他感染菌給予支持治療和良好的護(hù)理,治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物,1 舒巴坦及含舒巴坦的β-內(nèi)酰胺類抗

20、生素的復(fù)合制劑良好的抗菌活性頭孢哌酮/舒巴坦：常用劑量3.0g q8h或q6h ivgtt，嚴(yán)重感染者可根據(jù)藥敏結(jié)果與米諾環(huán)素、阿米卡星等聯(lián)合用藥氨芐西林/舒巴坦：3.0g q6h ivgtt 嚴(yán)重感染者聯(lián)合用藥舒巴坦：與其他類別藥物聯(lián)合用于治療XDRAB、PDRAB,治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物,2 碳青霉烯類抗生素亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、比阿培南亞胺培南、美羅培南的常用劑量 1.0g q8h或q6

21、h ivgtt，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，美羅培南可增至2.0g q8h對于一些敏感性下降的菌株（MIC 4~16mg/L），通過增加給藥次數(shù)、加大給藥劑量、延長碳青霉烯類抗生素的靜滴時(shí)間，可使血藥濃度高于MIC的時(shí)間延長，部分感染病例有效,治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物,3 多粘菌素類抗生素多黏菌素E ，可用于XDRAB、PDRAB感染治療劑量 每天2.5~5mg/kg或200~400萬U，分2~4次靜脈滴注腎毒性及神經(jīng)系統(tǒng)

22、不良反應(yīng)發(fā)生率高異質(zhì)性耐藥,治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物,4 替加環(huán)素甘氨酰環(huán)素類抗菌藥物的第一個(gè)品種，對MDRAB、XDRAB有一定抗菌活性，耐藥增加，常需根據(jù)藥敏結(jié)果選用組織分布廣泛，血藥濃度、腦脊液濃度低，需與其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用首劑100mg，之后50mg q12h ivgtt主要不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng),治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物,5 四環(huán)素類抗菌藥物美國FDA批準(zhǔn)米諾環(huán)素針劑 100mg q12

23、h ivgtt，臨床資料不多國內(nèi)無米諾環(huán)素針劑，可口服米諾環(huán)素片劑或多西環(huán)素針劑100mg q12h與其他抗菌藥物聯(lián)合治療6 氨基糖苷類抗生素與其他抗菌藥物聯(lián)合治療阿米卡星或異帕米卡星0.6g qd ivgtt，嚴(yán)重感染且腎功能正常者可加量至0.8g qd監(jiān)測腎功能及尿常規(guī)，最好監(jiān)測血藥濃度,治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的常用抗菌藥物,其他喹諾酮類如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星第三及第四代頭孢菌素如頭孢他啶、頭孢吡肟其

24、他β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑如哌拉西林/他唑巴坦（特治星），但耐藥率高達(dá)64.1%~68.3%,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇,非多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌感染：根據(jù)藥敏結(jié)果選用β內(nèi)酰胺類抗生素MDRAB感染：根據(jù)藥敏選用頭孢哌酮/舒巴坦、氨芐西林/舒巴坦或碳青霉烯類等敏感抗生素，可聯(lián)合應(yīng)用氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類抗菌藥物,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇,XDRAB感染：常采用兩藥聯(lián)合甚至三藥聯(lián)合方案兩藥聯(lián)合：①以舒巴坦或含舒巴坦

25、的復(fù)合制劑為基礎(chǔ)，聯(lián)合米諾環(huán)素（或多西環(huán)素）、多黏菌素E、氨基糖苷類、碳青霉烯類等的一種；②以多黏菌素E為基礎(chǔ)，聯(lián)合舒巴坦、碳青霉烯類中的一種；③以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合舒巴坦、碳青霉烯類、多黏菌素E、喹諾酮、氨基糖苷類的一種三藥聯(lián)合：舒巴坦+多西環(huán)素+碳青霉烯類抗生素、亞胺培南+利福平+多黏菌素或妥布霉素等,鮑曼不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇,PDRAB感染：需通過聯(lián)合藥敏試驗(yàn)篩選有效地抗菌藥物聯(lián)合治療方案。多黏菌素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類抗生素或

26、替加環(huán)素是可供選擇的方案。也可結(jié)合抗菌藥物PK/PD參數(shù)要求，嘗試通過增加給藥劑量、增加給藥次數(shù)、延長給藥時(shí)間等方法設(shè)計(jì)給藥方案。,鮑曼不動(dòng)桿菌HAP或VAP治療療程,缺乏明確規(guī)范應(yīng)重點(diǎn)參考臨床病情的改善、而非細(xì)菌學(xué)的清除，有學(xué)者推薦療程不小于2周,嗜麥芽窄食單胞菌,革蘭陰性條件致病菌致病力弱，感染常出現(xiàn)在免疫力低下、病情危重的患者對多種抗菌藥物固有耐藥易患因素：慢性呼吸道疾病、免疫功能低下、重度營養(yǎng)不良、低白蛋白血癥、腫瘤化療

27、、ICU入住時(shí)間長、氣管插管或氣管切開、留置中心靜脈導(dǎo)管、長期接受廣譜抗菌藥物尤其是碳青霉烯類抗生素對碳青霉烯類抗生素天然耐藥,用于嗜麥芽窄食單胞菌的抗生素,1 SMZ/TMP（磺胺甲惡唑/甲氧芐啶）為嗜麥芽窄食單胞菌感染的推薦治療藥物抑菌劑，給藥劑量通常較大，2~3片 tid不良反應(yīng)：皮疹、肝毒性、骨髓移植、腎毒性、血尿和電解質(zhì)異常治療過程中細(xì)菌易發(fā)生耐藥2 替卡西林/克拉維酸近年來耐藥性增加，通常用于SMZ/TMP過敏

28、或不能耐受者,用于嗜麥芽窄食單胞菌的抗生素,3 頭孢哌酮/舒巴坦體外有良好抗菌活性常用劑量（2:1制劑）3.0g q6~8h ivgtt4 氟喹諾酮類殺菌作用左氧氟沙星、莫西沙星的體外抗菌活性優(yōu)于環(huán)丙沙星5 替加環(huán)素體外有良好抗菌活性，對四環(huán)素類或SMZ/TMP耐藥菌株亦具有抗菌活性,用于嗜麥芽窄食單胞菌的抗生素,6 四環(huán)素類米諾環(huán)素、多西環(huán)素體外具有抗菌活性，但臨床經(jīng)驗(yàn)有限7 黏菌素可用于廣泛耐藥嗜麥芽窄食單胞菌