1、大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗菌外作用與臨床應(yīng)用專家共識,上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院 陳宇清,目錄,大環(huán)內(nèi)酯類藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌外作用及其機制抗菌外作用的臨床應(yīng)用長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的注意事項,第一章：大環(huán)內(nèi)酯類藥物概述,按功能分類,大環(huán)內(nèi)酯類家族,酮內(nèi)酯類抗菌藥,非抗菌性大環(huán)內(nèi)酯類,毒性大環(huán)內(nèi)酯類,主要用于分枝桿菌的治療,用作免疫抑制劑或免疫調(diào)節(jié)劑，與環(huán)孢素作用相似,用于治療對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥菌引起的呼吸道感染,大環(huán)內(nèi)酯

2、類抗生素,,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用,常用于治療肺炎鏈球菌等革蘭氏陽性菌以及流感嗜血桿菌等引起的呼吸道感染和軟組織感染對嗜肺軍團菌、支原體、衣原體、非典型分枝桿菌、幽門螺桿菌（克拉霉素）、以及部分立克次氏體也有效優(yōu)勢：抗菌譜較青霉素廣，通常不會導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng),按化學(xué)結(jié)構(gòu)分類,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類,15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類,16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類,螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麥迪霉素、交沙霉素、吉他霉素等,以半合成的阿奇霉素為代表藥物,

3、包括克拉霉素、紅霉素、羅紅霉素、地紅霉素等,酒霉素等,12元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類,對中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞具有良好滲透性、抑制中心粒細(xì)胞的浸潤、提高自然殺傷細(xì)胞的活性、抑制中心粒細(xì)胞彈性蛋白酶的產(chǎn)生、抑制中心粒細(xì)胞產(chǎn)生過多的氧自由基、抑制白介素-1和白介素-8等細(xì)胞因子的產(chǎn)生、抑制淋巴細(xì)胞增值活化、促進巨噬細(xì)胞分化,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的作用,抑制細(xì)菌外毒素或酶的生成、抑制綠農(nóng)桿菌等生物膜的形成,抑制支氣管粘液的分泌、促進支氣管上皮細(xì)胞的纖毛運動、抑

4、制呼吸道上皮的離子轉(zhuǎn)運、促進胃腸道的運動、提高血小板凝聚活性等,對機體的其他作用,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,對炎癥和免疫細(xì)胞的作用,對細(xì)菌的作用,第二章：大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌外作用及其機制,目錄,大環(huán)內(nèi)酯類藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌外作用及其機制抗炎作用調(diào)節(jié)氣道分泌免疫調(diào)節(jié)相關(guān)抗微生物效應(yīng)糖皮質(zhì)激素節(jié)省效應(yīng)抗病毒效應(yīng)抗菌外作用的臨床應(yīng)用長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的注意事項,大環(huán)內(nèi)酯類化合物抗炎的潛在機制,抗炎作用（1）細(xì)胞因子,IL

5、-8（CXC趨化因子）對中性粒細(xì)胞有強烈的趨化作用大環(huán)內(nèi)酯類可減少起到局部IL-8生成，抑制中性粒細(xì)胞在氣道上皮的募集紅霉素或羅紅霉素：抑制銅綠假單胞菌感染的慢性氣道炎癥患者、DPB患者體內(nèi)IL-8的釋放克拉霉素：降低難治性哮喘患者氣道IL-8水平，減少中性粒細(xì)胞浸潤，抑制人類單個核細(xì)胞IPS誘導(dǎo)的IL-8釋放紅霉素和克拉霉素：抑制正常人和慢性氣道炎癥患者支氣管上皮細(xì)胞IL-8mRNA及蛋白的表達 紅霉素和阿奇霉素：抑制特應(yīng)質(zhì)

6、患者嗜酸粒細(xì)胞釋放IL-8紅霉素：抑制LPS誘導(dǎo)的人類支氣管上皮細(xì)胞釋放IL-6、IL-8和sICAM-1135阿奇霉素：抑制TNF-amRNA和蛋白水平，抑制NF-B和Sp-DNA結(jié)合活性，從而阻止中性粒細(xì)胞向肺內(nèi)募集,抗炎的“雙效反應(yīng)”,14和15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類,急性期,慢性期,減輕氣道損傷,抑制細(xì)胞因子,激活中性粒細(xì)胞,殺滅病原菌,抗炎作用（2）粘附因子,粘附分子對中性粒細(xì)胞及其炎性細(xì)胞移行到氣道至關(guān)重要羅紅霉素：顯著降

7、低DPB患者外周血中性粒細(xì)胞表面整合素Mac-1（CD-11b/cd18）的表達，進而減少BALF中性粒細(xì)胞的數(shù)量紅霉素：通過下調(diào)整合素CD-11b/cd18、L-選擇素和ICAM-1的表達抑制中性粒細(xì)胞的募集在博來霉素誘導(dǎo)的肺損傷模型中，14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類可以直接抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表達和中性粒細(xì)胞肺浸潤,抗炎作用（3）炎性細(xì)胞,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對炎性細(xì)胞的作用,炎性介質(zhì),活性氧簇（ROS）,細(xì)胞凋亡,Eg:克拉霉

8、素和阿奇霉素可以促進肺泡巨噬細(xì)胞吞噬凋亡的上皮細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，有利于炎癥反應(yīng)的清除,Eg：紅霉素可通過PKA依賴途徑刺激內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合物（e-NOS）合成，還可以抑制肺泡巨噬細(xì)胞表達誘導(dǎo)型NOS（IHOSt）,Eg:哮喘患者經(jīng)克拉霉素治療后，其痰液中性粒細(xì)胞彈力蛋白酶和MMP-9水平均降低,趨化反應(yīng),細(xì)胞分化,Eg:長程紅霉素可降低DPB患者BAL中的中性粒細(xì)胞數(shù)量和趨化活性,抗炎作用（4）氣道上皮細(xì)胞,粘附分子對中性粒細(xì)胞及其炎

9、性細(xì)胞移行到氣道至關(guān)重要羅紅霉素：顯著降低DPB患者外周血中性粒細(xì)胞表面整合素Mac-1（CD-11b/cd18）的表達，進而減少BALF中性粒細(xì)胞的數(shù)量紅霉素：通過下調(diào)整合素CD-11b/cd18、L-選擇素和ICAM-1的表達抑制中性粒細(xì)胞的募集在博來霉素誘導(dǎo)的肺損傷模型中，14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類可以直接抑制粘附分子VCAM-1mRNA的表達和中性粒細(xì)胞肺浸潤,第三章：抗菌外作用的臨床應(yīng)用,目錄,大環(huán)內(nèi)酯類藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類的

10、抗菌外作用及其機制抗菌外作用的臨床應(yīng)用彌漫性泛細(xì)支氣管炎慢性鼻-鼻竇炎支氣管擴張肺囊性纖維化重癥哮喘預(yù)防AECOPD其他作用 長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的注意事項,彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）,存在于兩肺細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管的一種氣道慢性炎癥性疾?。谎装Y病變呈彌漫性分布并累及細(xì)支氣管和呼吸性細(xì)支氣管壁的全程；無明顯性別差異，40~60歲為發(fā)病高峰；80%以上患者有慢性鼻竇炎或既往史；通常發(fā)病緩慢，較隱

11、匿。常見的三大癥狀為咳嗽、咳痰及活動時氣短；典型病例經(jīng)X線和HRCT即可診斷，臨床和影像學(xué)改變不典型者，需取肺組織活檢；,治療,1）早期治療效果較好，因此一旦DPB診斷成立，應(yīng)盡快應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進行治療；2）藥物的選擇及每日劑量：方案一：紅霉素（EM）400mg/600mg每日口服。當(dāng)紅霉素治療無效或由于藥物副作用、藥物相互作用而需停用紅霉素時，可選擇方案二。方案二：克拉霉素200mg/400mg每日口服；（備注：國內(nèi)

12、克拉霉素劑型為250mg）或羅紅霉素150mg/300mg每日口服； 注：十六元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對DPB治療無效。,療效評估及療程,應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療2~3個月即可見到明顯的臨床療效，建議療程至少為6個月，隨后進行整體療效評估，如果有效，應(yīng)完成至少2年的持續(xù)治療；經(jīng)治2年后若臨床及影像學(xué)表現(xiàn)、肺功能等明顯改善或病情穩(wěn)定、日?；顒訜o明顯受限，則可結(jié)束治療；如果停止治療后病情反復(fù)，則需重新開始治療；對伴有廣泛支氣管擴張或呼吸

13、衰竭的晚期患者，如果應(yīng)用紅霉素治療有效，則建議療程應(yīng)在2年以上；,慢性鼻-鼻竇炎（CRS）,鼻腔與鼻竇黏膜的慢性炎癥；臨床癥狀：鼻塞、黏性或黏膿性鼻涕、頭面部脹痛、嗅覺減退或喪失等；病程超過12周；成人發(fā)病率約為5~15%；分型：伴有鼻息肉（CRSwNP）和不伴有鼻息肉CRSwNP兩型；,治療,治療方法有短程抗菌藥物治療、糖皮質(zhì)激素治療、鼻腔沖洗及手術(shù)治療等，但仍有超過30%的患者癥狀難以控制；針對致病因素采用綜合治療可以有效

14、提高慢性鼻-鼻竇炎的療效；致病因素：細(xì)菌→形成生物膜和超抗原→對免疫應(yīng)答和抗菌藥物治療有著很高的耐受（藥）性；,克拉霉素能顯著抑制成熟的葡萄球菌生物被膜，同時具有抗感染、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抑制黏液分泌等作用；,,歐洲指南推薦,歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會CRS和鼻息肉診療指南（EPOS 2012版）指出長期服用大環(huán)內(nèi)酯類藥物如克拉霉素治療慢性鼻竇炎，可以取得等同于手術(shù)或應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的療效；因此，推薦該類藥物用于CRSsNPC且LgE正

15、常的患者（A級推薦），治療CRSwNP（C級推薦），而未推薦其他抗生素；,中國指南推薦,中國CRS診斷和治療指南（2012年版）指出：14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用，主要用于CRSsNP、常規(guī)藥物治療效果不佳、無嗜酸粒細(xì)胞增多、lgE值正常、變應(yīng)原檢測陰性的非變應(yīng)性CRS患者；推薦小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物（常規(guī)劑量的1/2）長期口服，療程不少于12周。以克拉霉素為例，可考慮選擇250mg/d治療至少12周。鼻內(nèi)鏡手術(shù)后不常規(guī)

16、使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，如果術(shù)后4周以上的鼻粘膜仍呈持續(xù)性充血、腫脹并伴有膿性分泌物，也可以考慮使用；,支氣管擴張癥（BE）,由多種原因引起的支氣管壁結(jié)構(gòu)破壞，并導(dǎo)致支氣管不可逆性擴張的氣道慢性炎癥，易反復(fù)發(fā)生肺部化膿性感染；臨床表現(xiàn)以反復(fù)或持續(xù)的咳嗽、咳痰、咯血為主要特點；高分辨率CT是確診BE的重要方法；,治療,感染與炎癥是介導(dǎo)BE發(fā)生發(fā)展的主要因素，因此治療以抗菌與對癥治療為主，治療目的是確定并治療基礎(chǔ)疾病以阻止疾病進展，維持或改

17、善肺功能，減少急性加重次數(shù)；大環(huán)內(nèi)酯類抗生素因同時具備抗菌與免疫調(diào)節(jié)的雙重特性，其對BE的治療作用越來越受到重視；研究證實，長期使用大環(huán)內(nèi)酯類（如克拉霉素）治療BE能抑制多種炎癥因子表達，抑制氣道黏液分泌；,肺囊性纖維化（CF）,致死性常染色體隱性遺傳病，白種人多見，國人CF個例報道逐漸增多；主要病理基礎(chǔ)是粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發(fā)性感染，主要表現(xiàn)為氣道阻塞和反復(fù)支氣管感染；治療目標(biāo)是緩解氣道阻塞和控制感染；,治療,大環(huán)內(nèi)酯類

18、抗生素治療CF的療效；抗炎及免疫調(diào)節(jié)；減少氣道粘液分泌，改善氣道阻塞；抑制促炎轉(zhuǎn)錄因子，減少炎癥因子表達；改善CF患者肺功能，減少CF急性發(fā)作等；對臨床上確診的CF患者，可考慮使用低劑量大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如克拉霉素250mg/d，療程2周-1年；,重癥哮喘,哮喘的典型特征是氣道內(nèi)嗜酸性細(xì)胞增多；重癥哮喘：即使使用大劑量吸入激素聯(lián)合長效支氣管擴張劑等控制藥物治療仍不能獲得良好的哮喘控制的情況；一些小樣本的研究顯示，中性粒細(xì)胞

19、增多的哮喘對激素治療的反應(yīng)性較差；,治療,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素兼有抗菌和抗炎效應(yīng)，尤其對中性粒細(xì)胞炎癥具有一定的抑制作用，同時還有免疫調(diào)節(jié)作用；中華醫(yī)學(xué)會呼吸分會哮喘學(xué)組發(fā)表的“難治性哮喘診斷與處理專家共識“認(rèn)為小劑量的大環(huán)內(nèi)酯類藥物（克拉霉素）可能對中性粒細(xì)胞性的難治哮喘有益；,慢性阻塞性肺部急性加重AECOPD,我國40歲以上人群的COPD總體患病率為8.2%；COPD死亡率高、花費高；COPD急性加重會加速肺功能的下降；AEC

20、OPD的預(yù)防：非藥物干預(yù)：戒煙、流感疫苗、肺康復(fù)和肺減容等；藥物干預(yù)：長效支氣管擴張劑單獨使用或與吸入性糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用、PDE4抑制劑等；,大環(huán)內(nèi)酯類藥物預(yù)防AECOPD,AECOPD的成因是感染或非感染因素誘發(fā)細(xì)胞因子、趨化因子和炎性介質(zhì)的釋放，產(chǎn)生以中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞浸潤為主的炎癥反應(yīng)；大環(huán)內(nèi)酯類藥物（如克拉霉素等）除發(fā)揮抗菌作用外，還具有抗炎和免疫調(diào)控作用，因此對AECOPD有預(yù)防作用；研究顯示：克拉霉素、紅霉素治療

21、12-16個月能夠顯著降低AECOPD急性加重的風(fēng)險（OR=0.55），每名患者AECOPD年發(fā)生率降低0.73。,其他作用,隱源性機化性肺炎（COP）；輕癥COP患者可嘗試單用小劑量大環(huán)內(nèi)酯類藥物3-6個月，而復(fù)發(fā)性患者不建議單獨使用；重癥呼吸道病毒感染克拉霉素能夠增加因奧司他韋使用而降低的slgA水平，同時具有抗炎殺菌、抑制細(xì)胞因子生成 以及干擾流感病毒復(fù)制周期等作用；,第四章：長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的注意事項,目錄,大環(huán)

22、內(nèi)酯類藥物概述大環(huán)內(nèi)酯類的抗菌外作用及其機制抗菌外作用的臨床應(yīng)用 長期應(yīng)用大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療的注意事項,藥代動力學(xué)相關(guān)注意事項,肝臟代謝： 肝功能異常時應(yīng)慎用建議在血清轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常高限三倍時應(yīng)避免使用或停用不受腎功能影響,藥物相互作用,其他注意事項,不良反應(yīng)：2013年FDA曾發(fā)出警告阿奇霉素潛在致死性心律失常風(fēng)險，因此基礎(chǔ)心血管病風(fēng)險較高的患者包括充血性心力衰竭、腦血管病和周圍血管病患者應(yīng)避免使用這類藥物長

23、期使用該類藥物潛在聽力損害、平衡不佳和耳鳴一項日本的彌漫性泛細(xì)支氣管研究顯示，給予克拉霉素200mg/天長達4年，無一例不良事件發(fā)生耐藥性：耐藥率成倍增長，尤其在具有支氣管擴張等肺部基礎(chǔ)病變的患者中耐藥風(fēng)險更高,,,大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的介紹臨床藥學(xué)科李靜,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,由鏈霉菌產(chǎn)生弱堿性抗生素結(jié)構(gòu)特征 分子中含有一個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)的14元至16元大環(huán),,作用機制及耐藥性,,作用機制：通過與敏感細(xì)菌的核糖體5

24、0S亞基可逆性結(jié)合，通過抑制新合成的氨酰基-tRNA分子從核糖體受體部位(A位)移至肽?；Y(jié)合部位(P位)，而抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成。耐藥性：主要由三種質(zhì)粒誘導(dǎo)變更而形成：①對細(xì)菌細(xì)胞壁、膜滲透性減少；②甲基酶形成物改變了核糖體靶位；③腸桿菌產(chǎn)生的酯酶使大環(huán)內(nèi)酯類抗生素水解。,藥物品種分布,14元環(huán)：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素、地紅霉素15元環(huán)：阿奇霉素16元環(huán)：交沙霉素、螺旋霉素、麥迪霉素,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素的特點,抗菌

25、譜主要為革蘭陽性菌、厭氧菌、部分革蘭陰性菌及非典型病原體。體內(nèi)分布廣泛，在肺、痰、皮下組織、膽汁、前列腺等組織內(nèi)的濃度明顯超過血藥濃度。不易進入血腦屏障。,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素的特點,4. 不同品種間交叉耐藥。5. 堿性環(huán)境中抗菌活性強，故尿路感染時要堿化尿液。6. 口服給藥時不耐酸，常采用腸溶片或酯化衍生物。7. 主要經(jīng)膽汁排泄進入腸循環(huán)。8. 毒性低，主要為胃腸道反應(yīng)和肝功能損害。9. 細(xì)胞內(nèi)濃度>細(xì)胞

26、外濃度，有利于殺滅細(xì)胞內(nèi)繁殖的病原，如軍團菌。,大 環(huán) 內(nèi) 酯 類 抗 生 素的特點,10. 用于治療免疫功能不全合并隱孢子蟲、弓形體、分枝桿菌感染。11. 對細(xì)菌生物被膜有抑制作用。與其他抗生素合用，治療產(chǎn)生生物被膜細(xì)菌所致的慢性感染。12. 免疫調(diào)節(jié)作用，對DPB（彌漫性泛細(xì)支氣管炎）有特殊療效。,第一代,代表藥物：紅霉素、螺旋霉素、麥迪霉素 紅霉素1952 年由禮來公司開發(fā)上市。 紅霉素對革蘭陽性菌有較強的抗菌活性，治療

27、肺炎球菌等所致呼吸道感染以及軍團菌肺炎、支原體肺炎等有較好的療效。 紅霉素在酸性條件下不穩(wěn)定，在中性、弱堿性液中較為穩(wěn)定。,紅霉素,藥代動力學(xué)：口服吸收率18%～45%，血漿蛋白結(jié)合率73%，膽汁中濃度為血清濃度的30倍，但難以通過正常的血腦屏障。大部分在體內(nèi)代謝，有10%～15%呈原形由尿排泄，半衰期為1.5h，無尿者為6h。不良反應(yīng)：（1）有潛在的肝毒性，長期及大劑量服用可引起膽汁淤積和肝酶升高。（2）可致耳鳴、聽覺減退，注射給

28、藥較易引起。（3）心血管系統(tǒng)可見室性心律失常、室速、QT間期延長等。（4）其他：消化道及過敏反應(yīng)等。,紅霉素,注意事項： （1）紅霉素屬于時間依賴性且半衰期及抗生素后效應(yīng)（PAE）較短，應(yīng)一日3～4次給藥，才能使藥物濃度高于MIC。藥物濃度維持在病原菌的MIC以上的時間，對于病原菌的清除甚為關(guān)鍵，藥物的濃度在MIC的4～5倍時殺菌作用即處于飽和狀態(tài)，再加大劑量毫無意義。而血清和組織濃度低于MIC時，細(xì)菌很快開始繼續(xù)生長。

29、如果給藥方法不當(dāng)，非但不能將細(xì)菌殺死，反而可對菌群產(chǎn)生選擇，導(dǎo)致耐藥變異菌生長。,紅霉素,注意事項： （2）紅霉素片應(yīng)整片吞服，若服用藥粉，則受胃酸破壞而發(fā)生降效。幼兒可服用對酸穩(wěn)定的酯化紅霉素。 （3）靜脈滴注易引起靜脈炎，滴注速度宜緩慢。 （4）紅霉素在酸性輸液中破壞降效，一般不應(yīng)與低pH的葡萄糖輸液配伍。因葡萄糖溶液偏酸性，必須每100ml溶液中加入4%碳酸氫鈉1ml。,第二代,代表藥物：克拉霉素（1986

30、 年）、阿奇霉素（ 1986 年）、羅紅霉素（1986 年）、羅他霉素（1988 年）和地紅霉素（1988 年）。與紅霉素相比，第二代不僅對酸穩(wěn)定，而且抗菌譜擴大、抗菌活性增強，對支原體、衣原體和軍團菌等胞內(nèi)病原體作用強，同時口服吸收好、體內(nèi)分布廣、組織濃度高、半衰期長、不良反應(yīng)少，臨床應(yīng)用十分廣泛。但第二代主要是藥動學(xué)性能得到改善，對耐藥菌的抗菌活性仍較弱并有交叉耐藥性，不能完全滿足臨床的新要求。,克拉霉素,14元環(huán)的半合成大環(huán)

31、內(nèi)酯類抗生素。對G＋菌的抗菌活性為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素中作用最強 者。對軍團菌、肺炎衣原體、溶脲脲原體的作用在大環(huán)內(nèi)酯類中最強。口服迅速吸收，絕對生物利用度約50%，食物不影響其總的生物利用度。在扁桃體內(nèi)濃度為血清濃度的1倍，肺內(nèi)濃度為血清濃度的5倍。 每日2次的給藥方案就能收到良好的效果。,阿奇霉素,是唯一的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素?？咕V與紅霉素相仿，但對流感嗜血桿菌、腦膜炎奈瑟菌、卡他莫拉菌等革蘭陰性菌同樣具有強大的抗菌效果

32、。,阿奇霉素,獨特的藥代動力學(xué)特性對胃酸穩(wěn)定。雖然口服生物利用度僅37%，但組織分布好，蛋白結(jié)合率低（7%～23%），血漿半衰期長。50%以上的藥物以原形由膽汁排泄。藥物在組織中滯留時間較長，釋放緩慢，單劑服藥后14日，仍可在尿中測得原形藥物。1周內(nèi)經(jīng)尿排泄率低于6%，腎清除率為1.67～3.156ml/s。高組織濃度以及吞噬細(xì)胞在感染組織持續(xù)釋放藥物等特性，使得阿奇霉素在藥代動力學(xué)上有別于其他傳統(tǒng)抗生素，從而在有效保證抗菌療效的

33、同時，縮短抗生素暴露時間。,阿奇霉素,更短療程獲得同等療效Framke等人報道，治療兒童社區(qū)獲得性下呼吸道感染，口服阿奇霉素每日1次，連服3天，第14天時的臨床有效率為100%，第28天時的感染復(fù)發(fā)率為0；而口服頭孢克洛20mg/kg，每日2次，連服10天，第14天時的臨床有效率為98%，第28天時的感染復(fù)發(fā)率為10%。此外，多項臨床研究證實，阿奇霉素短程療效與頭孢類、喹諾酮類的5～10天療效相當(dāng)?？赡芘c阿奇霉素獨特的藥代動力學(xué)、藥

34、效學(xué)特性及其抗生素后效應(yīng)（PAE）密切相關(guān)。,阿奇霉素,特有的“特洛伊木馬”現(xiàn)象 抗生素后促白細(xì)胞效應(yīng)（PALE）指細(xì)菌與高濃度抗生素接觸后，菌體發(fā)生變形，更容易被吞噬細(xì)胞識別與殺傷。吞噬細(xì)胞能攝取高濃度阿奇霉素，并轉(zhuǎn)運至感染部位，在感染靶組織釋放藥物，從而產(chǎn)生了抗生素與吞噬細(xì)胞的協(xié)同殺菌作用，并極大提高了感染部位的藥物濃度。該效應(yīng)也稱“特洛伊木馬”現(xiàn)象。 多數(shù)抗生素在常規(guī)用藥時不存在PAL

35、E效應(yīng)。而阿奇霉素?zé)o論是在高于或低于MIC時，均能促進吞噬細(xì)胞對金葡菌的調(diào)理吞噬作用。,如何理解目前國內(nèi)肺炎球菌對阿奇霉素耐藥嚴(yán)重，而臨床療效卻依然良好之間的矛盾？,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素體外藥敏試驗影響因素眾多 抗菌藥物敏感試驗結(jié)果是以血藥濃度與MIC的比值進行判定的。而阿奇霉素體內(nèi)分布容積大，中性粒細(xì)胞的胞內(nèi)濃度是胞外濃度的500多倍，而血藥濃度相對較低。因此，該判定標(biāo)準(zhǔn)對阿奇霉素顯然是不公平的。另外，體外藥敏結(jié)果還受

36、諸多因素的影響，如酸堿度。阿奇霉素屬堿性藥物，酸性培養(yǎng)基會降低其殺菌活性。因此現(xiàn)行技術(shù)手段和標(biāo)準(zhǔn)過高地估計了其耐藥率。關(guān)于非典型病原體對阿奇霉素的耐藥問題。由于非典型病原體的培養(yǎng)條件苛刻，目前尚無公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)測試方法，結(jié)果缺乏可信度。體外試驗無法真實還原在體內(nèi)環(huán)境下藥物與病原體二者相互作用的過程。阿奇霉素還可通過上調(diào)體液免疫狀態(tài)達到抗菌效果。,羅紅霉素,14元環(huán)的半合成大環(huán)內(nèi)酯類抗生素進食后服藥則吸收減少。但若與牛奶同服，因本品的

37、脂溶性強而吸收良好，在組織和體液中分布較紅霉素明顯為高。在母乳中含量甚低。老年人的藥動學(xué)無明顯改變。腎功能不全者，半衰期延長，但一般不需調(diào)節(jié)劑量（因糞排泄增加）。嚴(yán)重酒精性肝硬化者，半衰期延長2倍，需調(diào)整給藥間隔時間。,地紅霉素,作為一種新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，該藥物克服了紅霉素在低pH下的不穩(wěn)定性，而且對耐原大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的菌株作用更強。地紅霉素藥理活性和臨床療效與阿奇霉素相似，但代謝途徑不同。地紅霉素在體內(nèi)經(jīng)非酶水解還原成紅

38、霉胺，不需要經(jīng)過肝藥酶轉(zhuǎn)換，與由細(xì)胞色素系統(tǒng)代謝的藥物不發(fā)生相互作用。茶堿是與其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素都發(fā)生藥物相互作用的藥物，在服用時需要觀察其藥代動力學(xué)特性。但茶堿和地紅霉素聯(lián)合服用時，不需要調(diào)整劑量。,地紅霉素,地紅霉素具有高脂溶性，容易通過生物膜自由的從血漿透入血管外間隙而進入組織中，其平均血漿蛋白結(jié)合率為19%，主要是同α1-糖蛋白結(jié)合。地紅霉素的組織濃度較同期血濃度高20～40倍，有效的地紅霉素治療濃度可以維持48～72h。

39、地紅霉素和其代謝產(chǎn)物紅霉胺主要經(jīng)肝膽系統(tǒng)排泄，只有2%經(jīng)腎臟隨尿液排出，其平均消除半衰期為44h(20～50 h)。,地紅霉素,注意事項：（1）輕度肝功能不全者不需調(diào)整劑量，但由于本品主要經(jīng)肝排泄，因此應(yīng)予注意。（2）由于不能達到有效血藥濃度，不用于菌血癥患者。（3）本品片劑為腸溶衣片，不可掰開應(yīng)用。,第三代（酮內(nèi)酯類抗生素）,代表藥物：泰利霉素（2001）第三代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對大環(huán)內(nèi)酯敏感菌，耐藥呼吸道病原體均有很好的活性，

40、已成為當(dāng)前抗生素新藥研究的重點。泰利霉素對肺炎鏈球菌有效，對耐青霉素和紅霉素細(xì)菌的抗菌作用也很強；對流感嗜血桿菌、黏膜炎莫拉菌、金黃色葡萄球菌亦有較高的活性。此外，泰利霉素對副流感嗜血桿菌、釀膿鏈球菌、衣原體、支原體和軍團菌等也有較高的抗菌活性。泰利霉素的口服生物利用度約為 57%，不影響其他藥物的吸收和利用，半衰期長達10.6 h，治療CAP只需1次/d，口服給藥，患者一般耐受性好。,泰利霉素,泰利霉素最常見不良反應(yīng)是腹瀉、惡心、

41、頭暈和嘔吐，也可引起一定程度的肝毒性反應(yīng)。肝毒性反應(yīng)的臨床癥狀主要有腹痛、發(fā)熱、腹水、黃疸和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)上升等。近期有心電圖QT間期延長的個案報道，應(yīng)引起關(guān)注。 泰利霉素在臨床上主要用于治療敏感菌引起的呼吸道感染，如社區(qū)獲得性肺炎、急性上頜竇炎、慢性支氣管炎急性加劇、喉炎和扁桃體炎等。,藥代動力學(xué)參數(shù)比較,藥 名 劑量（mg) 峰濃度（ mg/l) 達峰時間（h) 清除半衰期 （h) 紅霉素 5

42、00 0.3-2 1.2 1.6 克拉霉素 400 2.1 1.7 4.7 羅紅霉素 300 9.1-10.8 1.6

43、 11.9 阿奇霉素 500 0.4-0.45 2.0 41.0 地紅霉素 500 0.29 4.0 20-50,,,,在感染性疾病中的應(yīng)用,1. 紅霉素2. 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素

44、及交沙霉素3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 （1）上呼吸道感染 （2）社區(qū)獲得性肺炎 （3）小兒支原體、衣原體肺炎 （4）泌尿生殖系統(tǒng)感染 （5）皮膚軟組織感染 （6）銅綠假單胞菌生物膜(BF）相關(guān)感染 （7）分枝桿菌感染,1. 紅霉素,紅霉素作為青霉素過敏患者的替代產(chǎn)物，可用于β溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌中敏感菌株所致的上下呼吸道感染；敏感β溶血性鏈球菌

45、引起的猩紅熱及蜂窩織炎；白喉及白喉帶菌者。軍團菌病、衣原體屬、支原體屬等所致的呼吸道及泌尿生殖系統(tǒng)感染?？谇桓腥尽⒖漳c彎曲菌腸炎、百日咳等其他感染。常用劑量的紅霉素對銅綠假單胞菌無效，但近年對銅綠假單胞菌彌漫性細(xì)支氣管炎長期應(yīng)用小劑量紅霉素取得顯著療效。,2. 麥迪霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素及交沙霉素,16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類目前沒有新的品種用于臨床，上述老的品種主要用于革蘭陽性菌所致呼吸道、皮膚軟組織、耳鼻喉及口腔等感染的輕癥患者。

46、,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,品種：指1985年以來相繼開發(fā)的羅紅霉素（RTM）、阿奇霉素（AZM）、克拉霉素（CTM）、地紅霉素（DTM）、氟紅霉素（FTM）等紅霉素的衍生物。特點：新的大環(huán)內(nèi)酯類，對一般細(xì)菌引起的肺部感染作用強，對非典型病原體有效，對彎曲桿菌、幽門螺桿菌及鳥結(jié)核桿菌有較強的抗菌活性，臨床應(yīng)用非常廣泛。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（1）上呼吸道感染：急性細(xì)菌性咽炎、扁桃體炎、中耳炎等。（2）社區(qū)獲得性肺炎（CAP

47、）：國內(nèi)外臨床應(yīng)用表明，大環(huán)內(nèi)酯類與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用治療CAP取得了較好的臨床療效。（3）小兒支原體、衣原體肺炎：輕癥可以口服，重癥可以靜脈給予。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（4）泌尿生殖系統(tǒng)感染：單純性、復(fù)雜性尿路感染、細(xì)菌性前列腺炎、宮頸炎等常見的泌尿生殖系統(tǒng)感染，支原體是主要病原菌之一。 研究表明，阿奇霉素聯(lián)用多西環(huán)素治療解脲支原體生殖道感染，效果比多西環(huán)素單用好。另有研究報道，以阿奇霉素治療女性生殖道支

48、原體感染，14天可獲得理想的效果。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（5）皮膚軟組織感染：如痤瘡、酒渣鼻、黃水瘡等其常見病原菌為金葡菌、鏈球菌等。 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素對上述病原體有效，能迅速滲透進入炎性組織中，并且組織半衰期長，可用于常見的皮膚軟組織感染。國內(nèi)外研究均表明，阿奇霉素用于酒渣鼻的治療安全、有效。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（6）銅綠假單胞菌生物膜（BF）相關(guān)感染：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可抑制BF的主要成分多糖

49、蛋白復(fù)合物的合成酶，阻止多糖蛋白復(fù)合物形成，破壞BF結(jié)構(gòu)，促進其他抗菌藥物的滲透，起到協(xié)調(diào)抗菌作用。多項研究表明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與亞胺培南等β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用時，大環(huán)內(nèi)酯類可以抑制BF的形成，有利于β-內(nèi)酰胺類抗生素透過BF，發(fā)揮殺菌作用。紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素和羅紅霉素能有效抑制生物被膜的形成，其中以阿奇霉素抑制作用最強。,3. 新的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,（7）分枝桿菌感染：療效不確切的抗結(jié)核藥物（未被WHO推薦位MDR-

50、TB治療常規(guī)藥物）,在非感染性疾病中的應(yīng)用,1. 呼吸系統(tǒng)疾病 （1）彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB） （2）特發(fā)性肺纖維化（IPF） （3）支氣管哮喘 （4）支氣管擴張2. 消化系統(tǒng)疾病 （1）胃腸動力障礙性疾病 （2）幽門螺桿菌感染3. 心腦血管疾病及其他,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（1）彌漫性泛細(xì)支氣管炎（DPB）： 是一種以兩肺彌漫性呼吸性細(xì)支氣管及其周圍的慢性炎癥為

51、特征的獨立性疾病，臨床表現(xiàn)為慢性咳嗽、咳痰、活動后呼吸困難，常合并銅綠假單胞菌感染和慢性鼻竇炎。 大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療本病最有效的藥物，通過其抗炎活性抑制氣道上皮損害因子的過剩分泌，改善氣道炎癥，切斷氣道感染和炎癥的惡性循環(huán)。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（2）特發(fā)性肺纖維化（IPF）： 是一種原因不明，以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺間質(zhì)纖維化為特征的疾病。 紅霉素具有抗炎與免疫調(diào)

52、節(jié)作用，對IPF的治療是通過抑制多形核白細(xì)胞的功能而起效。 我國2002年特發(fā)性肺纖維化治療指南建議，可以嘗試使用小劑量的紅霉素（0.25/d，長期口服）進行治療。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（3）支氣管哮喘： 是由多種細(xì)胞特別是肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞參與的慢性氣道炎癥，在易感者中此類炎癥可引起反復(fù)發(fā)作的喘息、氣促、胸悶或咳嗽等癥狀，多在夜間或凌晨發(fā)生。引起持續(xù)性或潛在性氣道感染的病原體，

53、包括病毒、肺炎支原體（MP）、肺炎衣原體（CP）等非典型病原體，在哮喘的發(fā)生、發(fā)展或急性加重中均可能發(fā)揮了作用。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（3）支氣管哮喘：作為治療MP和CP等非典型病原體的首選藥物，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可通過清除病原菌，從而改善氣道炎癥和緩解哮喘癥狀。 研究報道，阿奇霉素可抑制炎癥介質(zhì)釋放，減少粘液分泌，降低氣道高反應(yīng)性，減輕哮喘癥狀，發(fā)揮激素樣類抗感染的作用，治療兒童哮喘有效。 另外，大

54、環(huán)內(nèi)酯類抗生素為CYP3A4抑制劑，可通過CYP3A4途徑減少糖皮質(zhì)激素在肝臟的代謝和排泄，從而增強了抗炎效應(yīng)，這對于激素依賴的哮喘患者可能具有重要的意義。同時，大環(huán)內(nèi)酯類還可影響長效β2激動劑（如沙美特羅等）及茶堿在體內(nèi)的代謝和清除，提高了這些藥物的抗炎作用。,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（4）支氣管擴張：支氣管擴張癥 是各種原因引起的支氣管樹的病理性、永久性擴張，導(dǎo)致反復(fù)發(fā)生化膿性感染的氣道慢性炎癥，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或反復(fù)性咳嗽、咳痰，有時

55、伴有咯血，可導(dǎo)致呼吸功 能障礙及慢性肺源性心臟病。預(yù)防加重：紅霉素500mg po bid 或 阿奇霉素 250mg qd ╳8周,1. 呼吸系統(tǒng)疾病,（5）慢性阻塞性肺疾病(COPD)COPD 患者痰液中含有大量中性粒細(xì)胞及部分嗜酸性粒細(xì)胞，這些炎癥細(xì)胞的活化及聚集與氣道阻塞程度以及 1 秒鐘用力呼氣容積（FEV1 ）下降成正比，急性加重期時明顯上升。已有多個臨床研究關(guān)注 MA 在預(yù)防 COPD 急性加重中的作用。在我國 COP

56、D 指南中沒有建議 MA作為預(yù)防急性加重的治療藥物，國內(nèi)相關(guān)的研究也較少。是否在 COPD 穩(wěn)定期使用小劑量 MA 仍是一個值得爭議的問題，廣泛應(yīng)用后大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌株出現(xiàn)仍是值得關(guān)注的問題。,2. 消化系統(tǒng)疾病,（1）胃腸動力障礙性疾?。?紅霉素是一種胃動素受體激動劑，當(dāng)它與胃動素受體結(jié)合后，可加速胃腸的節(jié)律性收縮，促進胃排空和結(jié)腸轉(zhuǎn)運，增加排便總次數(shù)，且此作用不受飲食的影響。 紅霉素的這一作

57、用可廣泛用于胃腸神經(jīng)原性運動病，臨床上可用于治療腹部手術(shù)后胃腸道排空障礙、假性腸梗阻、胃輕癱、反流性食管炎、腸易激綜合征、功能性消化不良、假性腸梗阻等。,2. 消化系統(tǒng)疾病,（2）幽門螺桿菌感染： 幽門螺桿菌是多種消化道疾病，如胃食管反流性疾病、慢性胃炎、消化性潰瘍、粘膜相關(guān)淋巴瘤、胃癌等的主要致病因素之一，在我國發(fā)病率較高。 克拉霉素對幽門螺桿菌有效，臨床上可用于胃鏡檢出幽門螺桿菌感染的消化性

58、潰瘍等HP感染相關(guān)疾病的治療，通常與甲硝唑、質(zhì)子泵抑制劑或者膠體鉍組成三聯(lián)療法，以根除Hp和預(yù)防十二指腸潰瘍出血等癥狀。,3. 心腦血管疾病及其他,研究表明，動脈粥樣硬化患者的粥樣斑塊中可以檢測到幽門螺桿菌和肺炎衣原體，這與冠心病的發(fā)病有一定的關(guān)系。國外研究報道，對衣原體陽性的動脈粥樣硬化患者，大環(huán)內(nèi)酯類具有良好的治療效果。另外，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素還具有治療沙眼、自身免疫性血小板減少癥的作用。,β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用藥的可行性

59、分析,（1）藥物體內(nèi)分布情況不同 大環(huán)內(nèi)酯類在肺組織的濃度遠大于其血藥濃度，而β-內(nèi)酰胺類則正好相反。如阿奇霉素除抑制細(xì)菌蛋白合成外，還具有很強的細(xì)胞內(nèi)穿透作用，能以高于細(xì)胞外20-30倍的濃度在巨噬細(xì)胞內(nèi)聚集，隨巨噬細(xì)胞遷移至炎癥部位后，再從巨噬細(xì)胞中釋放出來，在感染部位達到較高的濃度，發(fā)揮更好的抗菌效果。（2）作用部位不同 β-內(nèi)酰胺類主要在細(xì)胞外液中發(fā)揮抗菌活性，進入細(xì)胞內(nèi)較少，一般不適于用

60、來殺滅細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌，而大環(huán)內(nèi)酯類在各類細(xì)胞內(nèi)都有明顯蓄積，細(xì)胞內(nèi)濃度較高，可用于殺滅細(xì)胞內(nèi)的細(xì)菌。,附,β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類聯(lián)合用藥的可行性分析,（3）大環(huán)內(nèi)酯類藥物的免疫調(diào)節(jié)作用 大環(huán)內(nèi)酯類對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，能夠減少慢性氣道疾病患者的粘液分泌量；抑制中性粒細(xì)胞的移位、聚集，控制肺部炎癥；加速中性粒細(xì)胞的凋亡而產(chǎn)生抗炎作用，減少肺損傷；并能增加自然殺傷細(xì)胞活性、促進巨噬細(xì)胞吞噬。 大環(huán)內(nèi)酯類

61、還有一些非抗菌作用，如抑制氣道粘液分泌，降低中性粒細(xì)胞數(shù)量及活性，抑制轉(zhuǎn)錄因子活化等抗炎特性，越來越多地應(yīng)用于呼吸道感染。與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)用能更好地發(fā)揮殺菌作用，同時可有抗炎作用。,,抗生素合理應(yīng)用,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院陳瑞玲 主任藥師,主要內(nèi)容,抗菌藥物PK/PD的概念抗菌藥物的優(yōu)化選擇特殊人群（腎功能損傷）抗菌藥物的優(yōu)化選擇,抗菌藥物合理應(yīng)用的要素,抗生素,病原菌,人體,抗菌藥物的分類,青霉素類頭孢菌素類其他β內(nèi)