1、硝酸酯類藥物的規(guī)范化應用,2024/3/14,2,1）1768年，英國皇家醫(yī)學院William Heberder醫(yī)師首次 描述了心絞痛癥狀；2）1847年，化學合成硝酸甘油；3）1867年，首次使用亞硝酸異戊酯吸入治療心絞痛；4）1879年，William Murrell醫(yī)師首次使用硝酸甘油治療心 絞痛；（Lancet雜志）5）1950年，增加了用于預防心絞痛發(fā)作的適應癥；6）1970年后，開始用于新

2、適應癥：心力衰竭、心肌梗死。,硝酸酯類藥物簡史,2024/3/14,3,,,William Murrell,William Heberder,2024/3/14,4,硝酸酯類藥物簡史,7）1980年，闡述酸酯類藥理作用： -- 抑制血小板聚集，改善血液粘度； -- 使缺血性損傷的心肌代謝恢復正常； -- 抑制平滑肌細胞增生。8）1987年發(fā)現硝酸酯類細胞水平的藥理作用： -- 硝酸酯是

3、內皮依賴性血管舒張因子（EDRF）前體藥物； -- 硝酸酯所產生的一氧化氮（NO）能代替EDRF。9）1999年，在德國柏林舉行“硝酸酯120年”紀念大會。,2024/3/14,5,Ca2+,硝酸酯類藥物作用機制,硝酸酯片劑,,VSMC,,平滑肌細胞舒張,血管擴張,,,代謝酶,2024/3/14,6,硝酸酯類藥物作用的病理生理,1）擴張靜脈血管，減少回心血量，降低心臟前負荷和室壁張力： 擴張外周小動脈，使動脈血

4、壓和心臟后負荷下降： 降低心肌氧耗量。2）擴張冠狀動脈和側支循環(huán)血管，增加缺血區(qū)域尤其是心內膜下的血流供應，不引起“ 冠脈竊血 ”現象。3）降低肺靜脈壓力和肺毛細血管鍥壓，增加心輸出量，改善心功能。4）抗血小板聚集，改善冠脈內皮功能。,,冠心病,急性左心衰,,劫貧濟富,2024/3/14,7,常用藥物及藥代動力學,2024/3/14,8,常用藥物特點—硝酸甘油,1）易吸收，生物

5、利用度高（80%）；肝臟首過效應嚴重（<10%）；2）起效快（ 2-3min起效，5min達最大效應，持續(xù)20-30min）；3）性質不穩(wěn)定，需要避光保存；易吸附于聚氯乙烯輸液器。4）靜滴起效快，代謝快，易于控制和調整，避免首過效應，不可直接靜脈注射。5）小劑量、間斷給藥，連續(xù)維持用藥易發(fā)生耐藥（6-8h間期/d）;6）長期用藥者不可驟停藥，應緩慢停用，或停用靜脈前口服片劑。,2024/3/14,9,常用藥物特點—硝酸異

6、山梨酯（消心痛）,1）口服吸收完全，肝臟首過效應明顯，生物利用度約為 20%-25%；舌下含服生物利用度約60%。2）平片口服15-40min起效，作用持續(xù)2-6小時； 緩釋片約60min起效，作用可持續(xù)12h； 舌下含服，2-5min起效，15min達最大效應，持續(xù)1-2h。3）代謝產物經腎排出，不能經血液透析清除。,2024/3/14,10,常用藥物特點—單硝酸異山梨酯,1）口服胃腸道

7、吸收完全，無肝臟首過清除效應，利用度近乎100%；2）無需肝臟代謝，直接發(fā)揮作用； 主要經腎臟排出，其次為膽汁排泄。腎功能受損對本藥清除無影 響，且由血液透析清除。3）平片：30-60min起效，作用持續(xù)3-6h； 緩釋片：60-90min起效，作用持續(xù)12h，t1/2=4-5h。4）該藥無肝臟首過消除效應，但靜脈滴注的起效、達峰及穩(wěn)態(tài)時間明 顯延遲于口服；靜注可能造成血液動力學的

8、急劇變化和難以預計的后 期藥物蓄積效應。不宜使用靜脈劑型。,2024/3/14,11,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力衰竭 --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,2024/3/14,12,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛

9、--無癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）包括ST段抬高型MI、非ST段抬高型MI、不穩(wěn)定型心絞痛等；2）硝酸甘油：含服，每5min一次，總量不超過1.5mg；靜滴，起始劑量5-10?g/min，每3-5min以5-10?g/min遞增劑量，一般不超過200?g/min。應間斷用藥。3）檢測血壓。盡可能加用改善預后的?-受體阻滯劑和/或ACEI。當出

10、現血壓下降等限制上述藥物合用的情況時，應首先停用硝酸酯，為?-受體阻滯劑或ACEI的使用提供空間。4）臨床試驗：多個隨機臨床試驗結果顯示，硝酸酯可使急性心肌梗死病死率降低35%；溶栓的基礎上加用硝酸酯，可進一步小幅降低急性心肌梗死病死率，每治療1000名患者可減少3-4個死亡。,2024/3/14,13,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無癥狀心肌缺血心力衰竭

11、 --急性心力衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）慢性穩(wěn)定性心絞痛的抗缺血治療中，應首選?-受體阻滯劑。 只有在其存禁忌證，或單藥療效欠佳時，可使用硝酸酯及/或 鈣通道阻滯劑。臨床實踐中，通常采用聯合用藥進行抗心絞 痛治療。2） ?-受體阻滯劑與硝酸酯聯合可相互取長補短。,2024/3/14,14,應用適應證,冠心病 --急性冠脈綜合征 -

12、-慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無癥狀心肌缺血心力衰竭 --急性心力衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）無癥狀心肌缺血臨床常見。研究表明，接近80%-100%的 心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛患者存在無癥狀性心肌缺血。2） 聯合應用?-受體阻滯劑、硝酸酯和/或鈣通道阻滯劑等進 行長期抗缺血治療。,2024/3/14,15,應用適應證,冠心病 --急性

13、冠脈綜合征 --慢性穩(wěn)定型心絞痛 --無癥狀心肌缺血心力衰竭 ：--急性心力衰竭； --慢性心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）急性心力衰竭：機制：擴張靜脈，減輕肺淤血；合并高血壓、冠狀動脈缺血 和重度二尖瓣關閉不全者更適宜；常以硝酸甘油10-20μg/min作為起始劑量， 最高可增至200μg/min 。2）慢性心力衰竭：a. ?-受體阻滯劑、ACEI或ARB及利尿劑等標

14、準治療的基礎上， 對仍有明顯充血性癥狀的慢性收縮性心力衰竭患者可加用硝酸酯，以減輕靜息 或活動時的呼吸困難癥狀，改善運動耐量；b. 左心室射血分數正常的舒張性 心功能不全。,2024/3/14,16,應用適應證,冠心病心力衰竭高血壓危象和圍手術期高血壓,,1）尤其適用于冠狀動脈缺血伴高血壓危象者；靜脈硝酸甘油亦常用于圍手術期的急性高血壓治療，尤其是實施冠狀動脈旁路移植術者。2）方法：硝酸

15、甘油5μg/min開始，用藥過程中持續(xù)嚴密監(jiān)測血壓，逐漸遞增劑量，上限一般為100μg/min，切忌使血壓急劇過度下降。,2024/3/14,17,禁忌癥,1）對硝酸酯過敏；2）急性下壁合并右室心肌梗死；3）收縮壓<90mmHg的嚴重低血壓狀態(tài)；4）肥厚性梗阻型心肌病伴左室流出道重度固定梗阻；5）重度主動脈瓣和二尖瓣狹窄；6）心臟壓塞或縮窄性心包炎；7）已使用磷酸二酯酶抑制劑者（如西地那非，可致血壓急劇下降）；8）顱

16、內壓增高者。,,2024/3/14,18,下列情況亦應慎用：1）循環(huán)低灌注狀態(tài)2）心室率110次/分；3）青光眼；4）肺心病合并動脈低氧血癥；5）重度貧血。,2024/3/14,19,不良反應,1）頭痛：最常見，呈劑量和時間依賴性；減小初始劑量，或劑量減半后可明顯減少頭痛的發(fā)生率。阿司匹林可使之有效緩解。2）面部潮紅。3）低血壓：可伴隨出現頭暈、惡心、心悸等。4）舌下含服硝酸甘油可引起口臭。5）少見皮疹。6）長期大劑

17、量使用可罕見高鐵血紅蛋白血癥。,2024/3/14,20,硝酸酯耐藥性、機制及預防,定義：是指連續(xù)使用硝酸酯后血流動力學和抗缺血效應的迅速減弱甚至消失的現象。 --假性耐藥：發(fā)生于短期（1天）連續(xù)使用后，可能與交感-腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)等神經激素的反向調節(jié)和血管容量增加有關。 --真性耐藥（亦稱血管性耐藥）：最普遍，發(fā)生于長期（>3天）連續(xù)使用后引起血管結構和功能的改變。 --交叉性耐藥：是指

18、使用一種硝酸酯后，抑制或削弱其它硝酸酯或NO供體性血管擴張劑及內源性NO等的作用。,2024/3/14,21,發(fā)生機制： 具體不完全明確，可能與血管內過氧化物生成過多以及生物活化/轉化過程異常等有關，如巰基耗竭可導致硝酸酯在血管內的生物轉化異常而引發(fā)耐藥。,2024/3/14,22,預防方法1）小劑量、間斷使用，每天至少有6-8h的藥物“真空期”；2）有研究表明，巰基供體類藥物、?-受體阻滯劑、他汀、ACE

19、I或ARB等藥物可能對預防硝酸酯的耐藥性有益，同時這些又多是改善冠心病和心力衰竭預后的重要藥物，因此提倡合并使用。,2024/3/14,23,小 結,硝酸酯類主要作用于平滑肌細胞，引起平滑肌松弛，血管擴張，非內皮依賴性。常用藥物包括硝酸甘油、消心痛、單硝酸異山梨酯等。臨床適應證包括：冠心病（急性冠脈綜合征、穩(wěn)定型心絞痛、無癥狀心肌缺血）、急性心力衰竭以及高血壓危象和圍手術期高血壓。禁忌癥主要是：低血壓和引起左心室射血明顯減少的瓣