1、重組人生長(zhǎng)激素臨床應(yīng)用進(jìn)展及安全性,,,,生長(zhǎng)激素（GH）是由垂體前葉分泌的蛋白質(zhì)激素。其蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)含有191個(gè)氨基酸殘基，分子量22kd，其二級(jí)結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)二硫鍵。三級(jí)結(jié)構(gòu)中有4個(gè)?-螺旋，正常的三維結(jié)構(gòu)對(duì)GH的生理功能至關(guān)重要。僅水劑制劑存在天然結(jié)構(gòu)生長(zhǎng)激素。GH在成人中的主要生理功能：GH與胰島素共同調(diào)控物質(zhì)和能量代謝；調(diào)節(jié)骨重塑，維持骨健康。,,生長(zhǎng)激素（Growth Hormone, GH）,,生長(zhǎng)激素（Grow

2、th Hormone, GH）生理,2011年《成人生長(zhǎng)激素缺乏癥診斷與治療指南解讀》中對(duì)AGHD做出了如下定義：成人GHD是指成人時(shí)期表現(xiàn)的GHD相關(guān)臨床癥狀及相應(yīng)生化特點(diǎn)。臨床表現(xiàn)主要有：身體成分的改變，包括瘦肉組織減少，脂肪組織增加，以腹型肥胖為主；皮膚薄而干燥，出汗少；骨量減少，骨密度降低；脂代謝異常、胰島素抵抗及心血管風(fēng)險(xiǎn)增加；工作和活動(dòng)能力下降，情緒低落、孤獨(dú)感，生活質(zhì)量下降等。,,4,,成人生長(zhǎng)激素缺乏癥（AG

3、HD）,死亡風(fēng)險(xiǎn)男性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加71%[1]；女性死亡風(fēng)險(xiǎn)增加153%[1]；腦血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加239%[1];心血管疾病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)增加75%[1];代謝綜合征代謝綜合征流行率增加67%[2-3];糖尿病流行率增加50%[4];,,5,心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)凈纖溶能力降低67%[5]；大動(dòng)脈血管彈性（FMD）降低40%[6]；伴動(dòng)a脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)者流行率增加290%[7]；左心室質(zhì)量指數(shù)降低18.7%； 射血分?jǐn)?shù)降

4、低12.4%[8];骨質(zhì)疏松&骨折骨密度降低-2~-1SDS[9];；所有類型骨折流行率增加166%[10].,Pappachan J M, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.Ervin R B. National Health Statistics Reports, 2009(13):1-7.

5、Attanasio A F, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010, 95(1):74-81.Abs R,et al.[J]. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(3):297-305.Miljic D, et al.[J]. Growth Hormone & Igf Resear

6、ch, 2013, 23(6):243-8.Smith J C, et al [J]. Clinical Endocrinology, 2002, 56(4):493–501.S. Cannavòet al.[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2011, 34(1):32-37.Erdo?an D, et al.[J]. Annals of Noninvasiv

7、e Electrocardiology, 2004, 9(1):19-23.Colao A, et al.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, 84(6):1919-1924.Wüster C, et al. Journal of Bone & Mineral Research, 2001, 16(2):398–405.,,AG

8、HD的臨床影響,20世紀(jì)80年代第一支rhGH上市，作為治療生長(zhǎng)激素缺乏的首選藥物，最早主要用于改善矮小癥患兒生長(zhǎng)發(fā)育，隨后的三十多年間，rhGH的適應(yīng)癥不斷地進(jìn)行擴(kuò)展。,兒童生長(zhǎng)激素缺乏癥,1985年,1993年,慢性腎功不全、腎移植前,1996年,HIV相關(guān)并發(fā)癥,Turner綜合征,1997年,成人生長(zhǎng)激素缺乏癥,2000年,2001年,2003年,2006年,Prader-Willi綜合征,小于胎齡兒（SGA）,特發(fā)性矮?。↖S

9、S）,短腸綜合征,SHOX基因缺陷單伴生長(zhǎng)激素缺乏,,重組人生長(zhǎng)激素（recombinant human growth hormone）,,,1958-1985,1985-2004,1987-至今,1993-至今,1999-至今,第一代,第二代,第四代,第三代,第五代,,生長(zhǎng)激素50年發(fā)展歷程,,,1、我國(guó)生物制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)與生產(chǎn)技術(shù)現(xiàn)狀. 《中國(guó)醫(yī)藥報(bào)》，2006.12.,近年來，世界生物制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展速度遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了傳統(tǒng)制藥業(yè)，我國(guó)

10、在基因治療、基因重組等部分技術(shù)領(lǐng)域與歐美國(guó)家的差距不斷縮小。在生長(zhǎng)激素治療領(lǐng)域已邁入先進(jìn)行列1。,,中國(guó)在GH治療領(lǐng)域已進(jìn)入世界先進(jìn)行列,9,,GH治療VS不治療對(duì)IGF-1的影響,GH長(zhǎng)期治療對(duì)IGF-1的影響,AGHD患者不能分泌GH，為了維持GH/IGF-1激素軸的正常功能，需要補(bǔ)充基因重組的GH，重建GH/IGF-1-1軸功能。GH治療期間，通過監(jiān)測(cè)血清IGF-1水平，評(píng)估GH的給藥劑量是否合理。,Claessen K M, A

11、ppelman-Dijkstra N M, Adoptie D M, et al. Metabolic profile in growth hormone-deficient (GHD) adults after long-term recombinant human growth hormone (rhGH) therapy.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism

12、, 2013, 98(1):352-61.,Morrhaye G, Kermani H, Legros J J, et al. Impact of growth hormone (GH) deficiency and GH replacement upon thymus function in adult patients.[J]. Plos One, 2009, 4(4):e5668-e5668.,,Gh替代治療的原理,對(duì)機(jī)體組分、肌

13、肉力量和生活質(zhì)量的影響對(duì)代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因素的影響：脂代謝、糖代謝對(duì)血管結(jié)構(gòu)和功能的影響：動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)、纖溶能量與血管內(nèi)皮功能對(duì)左心室的結(jié)構(gòu)和功能對(duì)骨密度和骨折風(fēng)險(xiǎn)的影響對(duì)患者存活的影響,,10,,Gh替代治療的療效,,11,加權(quán)回歸分析：治療組與安慰劑組之間瘦體重變化（14項(xiàng)研究）,加權(quán)回歸分析：治療組與安慰劑組之間肥體重變化（9項(xiàng)研究）,GH治療改善患者機(jī)體組分，增加瘦體重，減少肥體重，呈劑量依賴關(guān)系。該meta分

14、析共納入23項(xiàng)隨機(jī)-雙盲-安慰劑對(duì)照研究，合計(jì)樣本591例。,Newman C B, Carmichael J D, Kleinberg D L. Effects of low dose versus high dose human growth hormone on body composition and lipids in adults with GH deficiency: a meta-analysis of placebo-

15、controlled randomized trials.[J]. Pituitary, 2014, 18(3):1-9.,,Gh替代治療的療效,對(duì)GH治療的109例AGHD患者進(jìn)行跟蹤10年，治療期間，GH恢復(fù)患者膝屈肌肌肉力量，不分男女。數(shù)據(jù)顯示為觀測(cè)值/正常預(yù)計(jì)值。（起始劑量平均18.5IU/周，逐漸調(diào)整到10IU/周）,Götherström G, et al. Journal of Clinical End

16、ocrinology & Metabolism, 2009, 94(3):809-16.,GH治療過程中等長(zhǎng)60度膝屈肌力的變化,,12,,Gh替代治療使AGHD患者肌力恢復(fù)至正常水平,GH治療24個(gè)月，持續(xù)改善AGHD患者生活質(zhì)量的總NHP評(píng)分、總PGWB評(píng)分與、總QoL-AGHDA評(píng)分，圖示總QoL-AGHDA評(píng)分,Mersebach et al. GHD in adults: 10 years of KIMS,,GH治療

17、過程中生活質(zhì)量總QoL-AGHDA評(píng)分,,13,,Gh替代治療使AGHD患者生活質(zhì)量得到改善,,14,使用GH治療AGHD15年中的代謝綜合征風(fēng)險(xiǎn)因素,該前瞻性研究納入156例AGHD患者（22-74歲，男性93例），使用GH治療15年，基線及每次隨訪時(shí)檢測(cè)患者的機(jī)體組分、血脂與血糖指標(biāo)。*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001 vs基線數(shù)據(jù)顯示：GH治療AGHD患者長(zhǎng)期全面改善其CVD的機(jī)體組分、血脂和血糖風(fēng)險(xiǎn)因

18、素。,Elbornsson M, Götherström G, Bosæus I, et al. Fifteen years of Growth Hormone (GH) Replacement Improves Body Composition and Cardiovascular Risk Factors.[J]. European Journal of Endocrinology, 2013, 168

19、(5):745-753.,LST：全身瘦體組織重；ALST：四肢瘦體組織重；BF：全身脂肪重；TF軀干脂肪重,△TC%=-8.3%； △ LDL-C%=-17.5%；△HDL-c %=+13.9%,,,Gh替代治療使AGHD患者脂代謝得到改善,15,（左）小劑量GH治療（7IU/周）AGHD持續(xù)增加患者胰島素敏感性（應(yīng)用正葡萄糖高胰島素鉗評(píng)價(jià)胰島素敏感性，M值為穩(wěn)定狀態(tài)下每千克體重的葡萄糖糖灌注率。）（右）一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)15年的研究顯示，G

20、H治療輕微增加患者空腹血糖，但糖化血紅蛋白逐年降低，持續(xù)至第15年。（GH起始劑量約1.5IU/天，逐漸調(diào)整至約1.2IU/天）,Arafat A M, Möhlig M, Weickert M O, et al. Improved insulin sensitivity, preserved beta cell function and improved whole-body glucose metabolism after

21、 low-dose growth hormone replacement therapy in adults with severe growth hormone deficiency: a pilot study[J]. Diabetologia, 2010, 53(7):1304-13.,△胰島素敏感性（M值）%=+46%；△糖化血紅蛋白百分比%=-8%,,Gh替代治療使AGHD患者糖代謝得到改善,,16,（左）為了研究GH治療AG

22、HD對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的影響，34例患者隨機(jī)分為（A）組：GH治療6個(gè)月后停用，繼續(xù)觀察至12個(gè)月；（B）組前6個(gè)月不給予GH治療，后6個(gè)月給予GH治療。發(fā)現(xiàn)GH治療減少IMT厚度，然后停用后出現(xiàn)反彈，提示GH對(duì)GHD患者維持動(dòng)脈健康是必須的。（右）GH治療5年持續(xù)改善AGHD患者動(dòng)脈粥樣硬化（IMT持續(xù)減?。?Colao A, Di S C, Rota F, et al.[J]. Journal of Clinical Endocri

23、nology & Metabolism, 2005, 90(4):2056-62.,Colao A.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2008, 93(9):3416-24.,△頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度%=-11%（-0.09mm）,,Gh替代治療改善動(dòng)脈粥樣硬化,,17,病例對(duì)照研究：納入21例AGHD與14例性別-年齡相匹配的健康者為對(duì)照。結(jié)果：在靜

24、脈閉鎖激發(fā)情況下，AGHD患者溶血功能受損，GH治療3個(gè)月后AGHD患者的溶血功能逐漸恢復(fù)。,Miljic D, Miljic P, Doknic M, et al. Growth hormone replacement normalizes impaired fibrinolysis: New insights into endothelial dysfunction in patients with hypopituitarism

25、and growth hormone deficiency.[J]. Growth Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2013, 23(6):243-8.,△纖溶能力%=+170%,,Gh替代治療改善溶血功能,,18

26、,Barake M, Klibanski A, Tritos N A. Effects of recombinant human growth hormone therapy on bone mineral density in adults with growth hormone deficiency: a meta-analysis.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metab

27、olism, 2014, 99(3):852-60.,,Meta-分析,△腰椎BMD%=+1~7%；△股骨頸BMD%=+0.6~4%,對(duì)隨機(jī)-安慰劑對(duì)照研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行meta分析，顯示GH治療超過12個(gè)月增加全身骨密度和腰椎骨密度，＜12個(gè)月療效不顯著,,Gh替代治療12月增加骨密度,,19,△ SMR%=-50.2%（男性）；-48.4% (女性),Pappachan J M, Raskauskiene D, Raman K V, e

28、t al. Excess mortality associated with hypopituitarism in adults: a meta-analysis of observational studies.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.,GH治療VS不治療對(duì)SMR影響的Meta-分析,SMR（未使用GH治

29、療）,SMR（使用GH治療）,,,,Gh替代治療減少AGHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn),20,HypoCCS數(shù)據(jù)庫(kù)中各個(gè)國(guó)家GH治療的AGHD患者中侵襲性癌癥標(biāo)準(zhǔn)發(fā)生率,臨床上一直認(rèn)為GH治療增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，但大樣本的臨床觀察得出相反的結(jié)果，GH治療降低侵襲性癌癥的發(fā)生率（-0,12）,Child C J, Zimmermann A G, Woodmansee W W, et al. Assessment of primary cancers in

30、GH-treated adult hypopituitary patients: an analysis from the Hypopituitary Control and Complications Study.[J]. European Journal of Endocrinology, 2011, 165(2):217-23.,,Gh替代治療降低侵襲性癌癥發(fā)病率,,21,傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為GH治療增加乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)，

31、但覆蓋全美的該項(xiàng)前瞻性研究并沒有發(fā)現(xiàn)GH治療增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)，總的來說，癌癥風(fēng)險(xiǎn)甚至略有降低，包括皮膚癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌,Hartman M L, Xu R, Crowe B J, et al. Prospective safety surveillance of GH-deficient adults: comparison of GH-treated vs untreated patients.[J]. Journal of

32、Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(3):980-988.,GH治療與未治療的AGHD的癌癥發(fā)生率（美國(guó)）,,Gh替代治療未增加（新發(fā)或復(fù)發(fā)）癌癥風(fēng)險(xiǎn),,22,無(wú)功能腺瘤術(shù)后無(wú)腫瘤進(jìn)展存活曲線GH治療vs不治療,顱咽管瘤術(shù)后積累腫瘤復(fù)發(fā)曲線GH治療,（左）無(wú)功能垂體腺瘤術(shù)后使用GH治療，無(wú)腫瘤進(jìn)展存活率存在增加趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.05；（右）顱咽管瘤術(shù)后使用

33、GH治療，不同年齡組積累腫瘤復(fù)發(fā)率，與未進(jìn)行GH治療沒有顯著差異。,Smith T R, Cote D J, Jr J J, et al.[J]. Journal of Neurosurgery Pediatrics, 2016:1-5.,Olsson D S, et al.[J]. European Journal of Endocrinology, 2009, 161(5):663-9.,,鞍區(qū)腫瘤術(shù)后GH治療的長(zhǎng)期研究,AACE2

34、009指南認(rèn)為：未有證據(jù)表明GH治療導(dǎo)致或增加垂體腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于腫瘤攜帶者，無(wú)論GH治療與否，都應(yīng)密切監(jiān)視；惡性腫瘤和腫瘤活動(dòng)期是GH治療的禁忌癥。TES2011指南認(rèn)為：盡管GH誘癌和導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)廣受關(guān)注，普遍認(rèn)為GH治療非常安全；流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)高IGF-1與癌癥風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但沒有任何證據(jù)表明GH治療增加顱內(nèi)或顱外腫瘤復(fù)發(fā)盡管沒有證據(jù)表明GH增加腫瘤及其死亡率風(fēng)險(xiǎn)，仍然推薦處于活動(dòng)期的惡性腫瘤是GH治療禁忌癥。

35、,Cook D M, et al. Endocrine Practice, 2009, 15 Suppl 2(6):580-586.,,23,,Gh治療與腫瘤風(fēng)險(xiǎn),AACE2009指南認(rèn)為：無(wú)論對(duì)于AGHD，還是非AGHD，肥胖與高齡都增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)，現(xiàn)有的證據(jù)不能證明GH治療本身增加糖尿病風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)糖尿病高風(fēng)險(xiǎn)的AGHD患者，應(yīng)該采用低劑量（2.1-4.2IU/周）起始，溫和的遞增方案，不應(yīng)強(qiáng)調(diào)增加IGF-1到正常年齡&性別

36、特異性參考值的中位數(shù)水平，該方案能改善胰島素敏感性；診斷為糖尿病的患者可用低劑量繼續(xù)治療，但應(yīng)調(diào)整降糖藥物的使用，或暫停GH治療,Cook D M, et al. Endocrine Practice, 2009, 15 Suppl 2(6):580-586.,,24,,Gh治療與糖尿病風(fēng)險(xiǎn),,25,,Mersebach，et al. GHD in adults: 10 years of KIMS,Moller J, Jorgense

37、n J O, Frandsen E, et al. Body fluids, circadian blood pressure and plasma renin during growth hormone administration: a placebo-controlled study with two growth hormone doses in healthy adults.[J]. Scandinavian Journal

38、of Clinical & Laboratory Investigation, 1995, 55(8):663-9.,起始GH治療之后，患者體液量迅速增加，增加的體液主要為細(xì)胞外液，可能引起關(guān)節(jié)腫痛,Helen S, Richard S, Peter S, et al. Growth hormone replacement therapy for adults: into the new millennium.[J]. Grow

39、th Hormone & Igf Research Official Journal of the Growth Hormone Research Society & the International Igf Research Society, 2002, 12(1):1-33.,,Gh治療短期不良反應(yīng)：與細(xì)胞外液增加相關(guān),減小到之前沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)的GH劑量或者減小到當(dāng)前劑量的50%或者停藥，不良反應(yīng)消失后，再?gòu)?/p>