1、1,茶堿類藥物的平喘作用機(jī)理及臨床應(yīng)用進(jìn)展,2,茶堿類藥物的發(fā)展歷史,1889年Kossel 從茶葉中首次發(fā)現(xiàn)茶堿1922年發(fā)現(xiàn)了茶堿的支氣管舒張作用30年代Trasoff(1933年)，Herrmann(1937年)報道靜脈使用茶堿治療哮喘發(fā)作 40年代第二次世界大戰(zhàn)期間,藥物開發(fā)、臨床 試驗研究甚少，但已在歐美臨床應(yīng)用,3,茶堿類藥物的發(fā)展歷史,50年代 陸續(xù)報道

2、茶堿的副作用及死亡病例,國內(nèi)開始用于治療哮喘及肺心病 60年代 國際間對茶堿治療哮喘的評價及應(yīng)用情況的差異較大。 一線？二線？三線？,4,茶堿類藥物的發(fā)展歷史,70年代開展了茶堿血藥濃度的檢測(有效濃度及副作用的界限)RCT療法(Round the Clock Therapy)PDE學(xué)說：治療哮喘的藥理機(jī)理,5,茶堿類藥物的發(fā)展歷史,80 - 90年代PDE 學(xué)說的修飾和發(fā)展抗炎和免疫調(diào)節(jié)作

3、用,6,茶堿的化學(xué)結(jié)構(gòu),OR CNCH3 N C CHN-7為其功能基團(tuán) O C C N N CH3,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,7,茶堿類藥物的種類,形成復(fù)鹽-氨茶堿(Aminophylline)茶堿與乙二胺

4、的復(fù)鹽,含茶堿77%-83%恩丙茶堿(Enprofylline)茶堿3-甲基換成3-丙基較強(qiáng)的抗炎作用無拮抗腺苷作用支氣管舒張作用較茶堿強(qiáng)5倍,有效茶堿濃度為3mg/L對中樞及心血管影響小 長效 較茶堿安全,8,茶堿類藥物的種類,不同基團(tuán)取代N-7位的衍生物-二羥丙茶堿(Diprophylline,喘定,甘油茶堿)二羥丙基胃刺激性小口服生物利用度低心臟興奮

5、作用弱-多索茶堿(Doxofylline)1,3二氧環(huán)戊基-2-甲基支氣管平滑肌的舒張作用是氨茶堿的10-15倍鎮(zhèn)咳作用較強(qiáng)對胃腸道、中樞、心血管影響小1988年意大利上市(Ansimar)我國1998年上市(樞維新),9,茶堿類藥物作用的重新評價,一、舒張支氣管平滑肌二、拮抗氣道炎癥抑制炎癥介質(zhì)的釋放和活性抑制炎癥細(xì)胞的活性三、免疫調(diào)節(jié)作用四、改善氣道粘膜纖毛輸送能力五、增加膈肌收

6、縮力，改善通氣功能,10,,對茶堿在臨床應(yīng)用的價值需要重新認(rèn)識！對茶堿在哮喘治療中的地位需要重新評價！對茶堿的研究應(yīng)進(jìn)行更高層次的展望！,11,一、舒張支氣管平滑肌1、通過抑制PDE介導(dǎo)2、為非選擇性PDE抑制劑3、體內(nèi)達(dá)到抑制PDE的血漿濃度為10 ～20mg/L， 這低于體外的25mg/L，體內(nèi)存在協(xié)同機(jī)制,12,4、對PDE亞型的抑制作用尤其對III，V亞型，產(chǎn)生平滑肌舒張( c AMP , c G

7、MP ） 對PDE IV 抑制產(chǎn)生抗炎作用,,,13,二、抗炎作用 血漿濃度為5～10mg/L時，即可產(chǎn)生實驗室和臨床上的抗炎作用。,14,血漿茶堿濃度≤10 mg/L ，可保護(hù)組胺或其他炎性介質(zhì)誘發(fā)的支氣管收縮，這與其直接舒張支氣管作用無關(guān)，而提示其抗炎作用。,15,茶堿類藥物的抗炎作用,體外肥大細(xì)胞減少介質(zhì)釋放巨噬細(xì)胞減少活性氧化物釋放單核細(xì)胞減少細(xì)胞因子釋放嗜酸性粒細(xì)

8、胞減少MBP、ECP的釋放，誘導(dǎo)凋亡T淋巴細(xì)胞減少增殖減少細(xì)胞因子釋放嗜中性粒白細(xì)胞減少活性氧化物釋放體內(nèi)試驗動物減輕過敏原引起的遲發(fā)相反應(yīng)(豚鼠)減輕過敏原及PAF引起的氣道高反應(yīng)性(豚鼠、綿羊)減輕過敏原及內(nèi)毒素引起的氣道炎癥(豚鼠、大鼠)減輕血漿滲出(豚鼠)哮喘患者抑制過敏原引起的遲發(fā)相反應(yīng)增加外周血CD8+細(xì)胞減少氣道中的T淋巴細(xì)胞

9、降低IL-4,IL-5血漿濃度,16,（一）對炎癥細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞的作用 抑制多種炎癥細(xì)胞的激活和介質(zhì)及細(xì)胞因子的釋放,17,1、肥大細(xì)胞抑制組胺、白三烯的釋放,18,2、多形核粒細(xì)胞（PMN） 抑制其釋放氧自由基（ROS）、蛋白水解酶、LTB4；抑制PMN的激活。,Relationship between STC & BAL PMN,,,,

10、,,,,,,,,,60,20,40,0,,12,16,20,24,r = 0.77,p = 0.03,,,,,,,,,STC mcg/ml,% change LTB4,-50,-25,0,25,50,,,,,,,,,,,,,,,,,,,BAL - LTB4 vs Granulocytes,,21,Evidence of oxidative stress in asthma and COPD: potential inhibitory e

11、ffect of theophylline,Respir Med, 2000,94:584～588,22,目的：評價茶堿對哮喘和COPD患者肺氧化應(yīng)激反應(yīng)潛在的抑制效應(yīng)方法：測定血茶堿和脂過氧化物水平結(jié)論：哮喘和COPD患者存在增高的氧化應(yīng)激，茶堿可明顯抑制哮喘炎癥過程中的氧化應(yīng)激反應(yīng)。,23,結(jié)果： 血漿脂過氧化物水平（nmol.ml-1）Asthma COPD CO

12、PD Controls (non or ex-smoking) (current-smoking)3.48±0.11 3.55 ±0.11 3.53 ±0.15 3.02 ±0.08脂過氧化物與FEV1/FVC負(fù)相關(guān)(r=-0.304,p<0.05)哮喘患者血漿脂過氧化物與血清茶堿水平負(fù)相關(guān)(r=-0.495,p&l

13、t;0.05),,,,24,25,26,3、嗜酸性粒細(xì)胞 抑制其釋放各種毒性蛋白、LTC4、氧自由基，促進(jìn)其凋亡。,Theo. Effect on Activated Mucosal Eosinophils - LAR,Sullivan, Lancet 343: 1994,Theophylline (6.6 mcg/ml),Placebo,Cells/mm BM,Week 0,Week 6,Week 0,W

14、eek 6,,,,,ns,20,10,0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,p < 0.05,20,10,0,28,哮喘病人口服緩釋型茶堿 6周（平均血漿濃度6.6mg/L），支氣管粘膜活檢激活的嗜酸性粒細(xì)胞（EG2陽性細(xì)胞）數(shù)明顯低于治療前，嗜酸性粒細(xì)胞總數(shù)降低，與LAR的抑制一致。,29,Effect of a 4-week Treatment With Theophylline on Sputum Eosino

15、philia and Sputum Eosinophil Chemotactic Activity in Steroid-naïve Asthmatics,Clin Exp Allergy, 2000,30:1151～1160,30,目的：觀察非激素治療的哮喘患者茶堿對痰嗜酸粒細(xì)胞增多和痰嗜酸粒細(xì)胞趨化活性的影響方法： 隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、平行研究 觀察期間：4周 21例輕中度患者,31,32,B

16、aseline Treatment V1 V2 V3 V4Eos（%） 20.2± 3.7 20.3 ±4.3 12.7 ±4.2 14.5 ±3.9FEV1(l) 3.9

17、2 ±0.2 ND ND 4.19 ±0.25,,,,,33,34,35,36,37,體外用IL－5培育人外周血嗜酸性粒細(xì)胞存活率為100％，但加入茶堿（18mg/L）則存活率降低到32.2% 提示促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞凋亡。 （Ohta，199

18、6）,38,Cellular Immunology，2000，203：95-102,39,人外周血用PAF刺激前加入茶堿培育，低密度嗜酸性粒細(xì)胞（代表其激活）數(shù)目明顯減少。,40,4、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞 抑制其釋放TNF、ROS和IL－1b。,41,5、降低血管內(nèi)皮細(xì)胞通透性，抑制其滲漏,42,（二）對炎性介質(zhì)、細(xì)胞因子的作用 1、抗組胺、緩激肽、前列腺素、白三烯、P物質(zhì)等收縮支氣管作用。,43,2、干擾細(xì)胞因子

19、、前炎癥因子（TNF－a GM－CSF）活性，抑制炎癥發(fā)展。 人氣道平滑肌＋GM－CSF(1000mg/ml)內(nèi)皮素-1、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)換酶mRNA 表達(dá) ＋ 茶堿(125ng/ml)則阻斷其表達(dá)。（徐軍等，1997）,,,44,3、用平均血漿濃度（10.9mg/L）的茶堿治療輕、 中度哮喘病人，可降低IL－4及IL－5的表達(dá)；,45,實驗設(shè)計：2周 run-in 隨機(jī)分組－茶堿類組（15）完成實驗12例

20、 －安慰劑組（11）完成實驗9例以纖維支氣管鏡取得支氣管活體組織，實驗前和實驗進(jìn)行6周時各測定一次Finnerty-JP etal. Eur-Respir-J，1996 Aug;9(8): 1672-7,46,實驗結(jié)果 安慰劑組治療前后無顯著性差異 肥大細(xì)胞數(shù)目兩組均無顯著性差異 茶堿類血清濃度 10.9mg/LFinnerty-JP eta

21、l. Eur-Respir-J，1996 Aug;9(8): 1672-7,47,Theophylline induces a reduction in circulating interleukin- 4 and interleukin- 5 in atopic asthmatics,Eur Respir J ，1999,13:53～58,48,目的：觀察茶堿對哮喘患者血清IL-4和IL-5水 平的

22、影響方法：8例輕度哮喘 每日一次服用茶堿150mg結(jié)論：每日應(yīng)用較低的單一劑量的口服茶堿，在輕度無癥狀哮喘患者，可以減少循環(huán)血中的IL-4和IL-5水平。,49,50,51,（三）茶堿可降低中性粒細(xì)胞進(jìn)入氣道；抑制抗原誘發(fā)的豚鼠LAR以及炎癥伴隨的血漿滲透。,.,MINUTES,challenge,,,,,,,Theophylline i.v. 10.5 - 10.8 mcg/ml,Placebo,茶堿

23、對 LAR的作用,n = 6,Pauwels JACI 1985,53,三、免疫調(diào)節(jié)作用（一）Th細(xì)胞亞群平衡 促使Th2轉(zhuǎn)化為Th1：茶堿治療后外周血IFN－?產(chǎn)生增加，抑制Th2的增殖。停用后，Th2又恢復(fù)。,54,（二）抑制免疫活性細(xì)胞（CD3＋、CD4＋、CD8＋等）由外周血向氣道粘膜的轉(zhuǎn)移 1、茶堿治療6周（血漿濃度11mg/L）支氣管粘膜活檢結(jié)果：CD8＋、IL-4和IL-5陽性細(xì)胞（CD4＋

24、產(chǎn)生）明顯低于對照組,55,2、Jaffar （1996）進(jìn)一步研究表明口服低劑量茶堿（200mg Bid，血漿濃度4.0~8.3mg/L）, BALF中 CD8＋、CD4＋減少。,56,3、Kidney（1995）報告用常規(guī)劑量茶堿加皮質(zhì)激素吸入6個月后，撤除茶堿，出現(xiàn)外周血CD4＋、CD8＋/HLA－DR＋、CD4＋/CD25＋ 均明顯降低，但支氣管粘膜CD4＋、CD8＋、CD3＋、CD25＋均明顯增加，而撤除茶堿前，支氣管粘膜與上

25、皮組織中CD4＋、CD8＋均減少。,,,,,,,,,Theophylline Withdrawal Effect on Airway Lymphocytes,Kidney, AJRCCM 151 : 1995,Mucosa,Epithelium,STC = 8.6±0.9 mcg/ml,,,,,Counts/.25mmlength,Plac.,Theo.,Theo.,Theo.,Theo.,Plac.,Plac.,Pla

26、c.,CD4+,CD8+,CD4+,CD8+,,,,,,,,,,,,,15,9,3,15,9,3,,,,,,,,,,,,,,,,,*,*,58,（三）誘導(dǎo)B細(xì)胞程序化凋亡 Ment（1995）在一例B型慢性淋巴細(xì)胞性白血病病人的血樣本中加入不同濃度茶堿，共同孵育72小時，發(fā)現(xiàn)即使血漿濃度10mg/ml時，可使60％的B細(xì)胞程序化凋亡。 c AMP拮抗劑Rp-c AMP可抑制這個作用。,59,實驗設(shè)計 隨機(jī)、

27、雙盲、安慰劑對照 62例病人分為兩組－BUD 400 ?g +250 mg or 375mg Theophylline－BUD 800 ?g 治療期3個月，定期檢測病人肺功能并記錄病人呼氣峰流速，癥狀和 Albuterol 應(yīng)用情況，觀察治療對內(nèi)源性皮 質(zhì)醇的影響Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337,茶堿類藥物在哮

28、喘治療中的應(yīng)用,60,結(jié)果兩組?2激動劑用量、呼氣峰流速波動、氣道高反應(yīng)性、哮喘嚴(yán)重程度減輕均十分顯著，無顯著性差異。高劑量激素組血清皮質(zhì)醇濃度顯著降低，茶堿＋低劑量激素組無顯著性差異茶堿血清濃度平均值為8.7 mg/L Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337,茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用,61,結(jié)論對于輕度哮喘和具有持

29、續(xù)癥狀的患者，吸入低劑量 BUD加用茶堿與吸入高劑量BUD的治療作用相似吸入激素＋茶堿可以使茶堿血清濃度低于推薦的治療范圍，并減少激素的副作用茶堿＋吸入糖皮質(zhì)激素可能比單純增大激素用量更可取，費 用更低 Evans DJ,etal. The New England Joural of Medicine,1997,337,茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用,62,茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用,小劑量茶

30、堿+糖皮質(zhì)激素吸入治療輕中度哮喘研究者:廣州呼吸疾病研究所分組:?葆樂輝 200mg/d(血漿濃度5.73?2.39mg/L)+ BDP(300 mg/d)?BDP (600mg/d)對象:輕、中度哮喘患者療程:13周結(jié)論:小劑量茶堿口服配合小劑量皮質(zhì)類固醇的吸入,在治療輕-中度支氣管哮喘中，可取得與較高劑量皮質(zhì)類固醇吸入相當(dāng)?shù)呐R床及抗炎效果,并可降低因使用高劑量皮質(zhì)類固醇產(chǎn)生的對HPA軸功能及血漿骨鈣素的抑制作用,63,

31、在進(jìn)行激素治療的同時加入茶堿類藥物，可以減少哮喘治療中所使用資源，包括激素的用量、b2激動劑的用量及再診的次數(shù)。 Richard M S. Annals of Allergy,Asthma & Immunology, 1999，82,茶堿類藥物在哮喘治療中的應(yīng)用,64,Comparison of high dose inhaled steroids, low dose inhaled steroids plus lo

32、w dose theophylline, and low dose inhaled steroids alone in chronic asthma in general practice,Thorax， 2000,55:837～841,65,目的:低劑量吸入激素+茶堿是否與高劑量吸入激素在 哮喘治療中等效方法: 155例癥狀哮喘患者, 按需使用β2激動劑分組: ①低劑量吸入激素(BDP2

33、00ug,每日2次) (LDS) ②低劑量吸入激素+低劑量茶堿(每日400mg) (LDT) ③高劑量吸入激素(BDP500ug) (HDS) 觀察期間: 6個月,66,結(jié)果:130例患者完成研究 組間分析: PEF晝夜變異率、癥狀評分無差異 夜間PEF：LDT、LDS、HDS組分別增加2

34、2.5、1.9和8.3l/min 惡化次數(shù)、副作用方面無差異結(jié)論：三組總體上無差異 晚間PEF：組內(nèi)改善最大者為茶堿治療組,67,68,69,CIRCADIAN RHYTHM - PEFR,PEFR,,,,,NORMAL,ASTHMA,70,D'Alonzo, ARRD 142: 1990,Time-Related Theo. Responses,QD dosing,,,,,,,,,,2:00 - 6:00

35、am,4,10,20,4,20,10,,,,,,,,,2.0,1.0,0,-1.0,-2.0,,2:00 - 6:00 pm,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Avg.,FEV,1,(L),Average Serum Theophylline Concentration (mg/L),r = .29,p = n.s.,r = .65,p = .001,,,,,STC

36、STC,71,今后茶堿類藥物的臨床應(yīng)用趨勢,一、長效控釋劑的廣泛應(yīng)用二、新一類藥物的應(yīng)用(Enprofylline，Doxofylline)三、PDE同功酶抑制劑的開發(fā)（III、IV、V型 PDE同功酶抑制劑 Ro20－1724、SKF96231）,72,今后茶堿類藥物的臨床應(yīng)用趨勢,四、更加重視茶堿作為抗哮喘藥物兼有抗炎和免 疫調(diào)節(jié)作用五、主張小劑量茶堿口服(血藥濃度5-10mg/ml)， 并用吸入糖皮質(zhì)激素治療