1、遺傳性腎炎Alport syndrome,中南大學湘雅二醫(yī)院腎內(nèi)科朱笑萍,Alport syndrome －慨述,Alport’s綜合征主要是指由于遺傳物質基礎 改變導致膠原Ⅳ的缺陷引起遺傳性基底膜異常疾病。 臨床以反復血尿，蛋白尿，慢性進行性腎功能衰竭為特征，常伴有不同程度腎外病變，主要表現(xiàn)為神經(jīng)性耳聾及眼部病變。 腎組織電鏡病理檢查見腎小球基底膜(GBM)廣泛變厚，劈裂，并與變薄GBM并存。 常規(guī)免疫熒光檢查通常是

2、陰性。,Alport syndrome －慨述,又稱為遺傳性腎炎，家族性腎炎及遺傳性進行性腎炎。致病基因頻率估計約為1：5000～10000，在西方國家，約占終末期腎衰患者的1%～2%。國內(nèi)從1978年起陸續(xù)已有此家系的綜合報道近年來的研究主要集中在致病基因定位、基因突變形式和表型變化上。,Alport syndrome－膠原Ⅳ結構,膠原Ⅳ由三條α肽鏈組成，組成膠原Ⅳ分子的α肽鏈亞單位現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)共有6種，即α1～α6。它們各自對應的

3、基因稱為COL4A1～COL4A6，成對分布在不同的染色體上。,Alport syndrome －膠原Ⅳ結構,Alport syndrome－膠原Ⅳ結構,,Alport syndrome －膠原Ⅳ結構,α1及α2存在于所有的基底膜上，它們的基因突變很可能導致胎兒死亡； α3－α６肽鏈選擇性的在某些組織的基底膜中表達，包括腎，耳蝸，角膜，視網(wǎng)膜，晶狀體被囊及皮膚。它們的基因突變可能導致這些部位病變,Alport syndrome

4、－遺傳方式,本病遺傳方式存在異質性，共有３種遺傳方式， X性連鎖顯性遺傳 : >80% 常染色體顯性遺傳 : 15-20% 常染色體隱性遺傳 : <5%,Alport syndrome －遺傳方式,X性連鎖顯性遺傳 （X sex-link dominant inheritance,XL） 致病基因在Ｘ染色體上，故遺傳與性別有關。 母病傳子也傳女，子女得病機會均為１／２， 父病不傳子，卻全部傳個女兒

5、。女兒得病機會100％ 家系中女性患者多于男性患者。 在病情上男性患重于女性患者。,Alport syndrome －遺傳方式,性連鎖顯性遺傳致病基因定位于Ｘ染色體長臂中段（Xq22）， 主要由于編碼膠原Ⅳ的α５肽鏈基因異常所致， 不過用COL4A5探針去檢測Alport’s綜合征的病人時，其陽性率僅50%，提示在COL4A5之外可能還有其它的致病基因。 目前又發(fā)現(xiàn)了一個也定位于Ｘ染色體長臂中段（Xq22）的基因既

6、COL4A6，他指導合成新發(fā)現(xiàn)的α6肽鏈，,Alport syndrome －遺傳方式,COL4A5的突變形式 點突變（point mutation）， 拼接突變（splice mutation）， 缺失（deletion）， 插入（insertion）、 重復（duplication）與缺失復合存在， 重復與倒位(inversion)復合存在的復雜基因重排(rearrangment)。,Alport syndr

7、ome －遺傳方式,常染色體顯性遺傳 (autosomal dominant inheritance，AD) 致病基因定位于常染色體上，故遺傳與性別無關?；疾〉母赣H或母親傳病給兒女的 機會相同，均約一半，父病能傳子，也能傳女。 患者的病情輕重與性別無關，男女的病情嚴重度相似。 最近證實是2號染色體上的COL4A3和COL4A4基因突變致本病。,Alport syndrome －遺傳方式,常染色體隱性遺傳 1981

8、年后才有報道。 (autosomal recessive inheritance，AR) 該致病基因也在常染色體上，該家系中雜合子患者表型正常,唯純合子才顯現(xiàn)疾病,故具有臨床表現(xiàn)的患者常為近親婚配的子女 (父母皆為攜帶致病基因的雜合子,其子女1/4顯現(xiàn)疾病,1/2將成為新一代攜帶致病基因的雜合子)。 該致病基因在常染色體上的定位亦是2號染色體上的COL4A3和COL4A4。,Alport syndrome,少數(shù)患者疾病非

9、遺傳而來，系由基因突變引起 文獻記載這種基因突變的患者可占Alport’s綜合征病人的15%～18%。,Alport syndrome －膠原Ⅳ結構,Alport syndrome,發(fā)病機制 致病基因可直接導致膠原Ⅳ異常,從而不能構建正常的膠原Ⅳ網(wǎng)狀結構，導致受累臟器表現(xiàn)出典型的臨床癥狀。,Alport syndrome--病理改變,光學顯微鏡檢查 疾病早期腎臟大致正常。隨病變進展，腎小球可從局灶節(jié)段系膜增生漸發(fā)

10、展至腎小球硬化，腎間質可從炎癥細胞侵潤發(fā)展到纖維化，并伴腎小管萎縮。但這些病變均無特征性。腎間質中可有泡沫細胞，它多出現(xiàn)在腎臟皮，髓質交界處，過去曾認為這是本病的特征，但現(xiàn)在已證實泡沫細胞也能見于腎病綜合征，腎小球腎炎，及腎盂腎炎，但仍以Alport綜合征最為常見，對提示本病仍有一定的意義,Alport syndrome--病理改變,Alport syndrome--病理改變,常規(guī)免疫熒光檢查通常是陰性，偶爾見有IgM,C3在腎小球內(nèi)

11、呈微弱沉積。 傳統(tǒng)的光學顯微鏡檢查及免疫熒光檢查對Alport綜合征診斷并不能提供特征性線索。,Alport syndrome--病理改變,電子顯微鏡檢查 疾病早期病例，電鏡檢查正常。但隨著年齡增大，疾病進展后，腎小球基底膜（GMB）將逐漸出現(xiàn)特征性異常改變。其主要病變有三種：GMB增厚并劈裂， GMB 變薄及二者相間。變薄的 GMB常僅達正常厚度的２５％或更少，常為節(jié)段性變薄并與增厚的 GMB并存。 不伴GMB增厚的彌漫性GM

12、B變薄更常見于良性家族性血尿。增厚的 GMB可達正常厚度的２～５倍，,Alport syndrome--病理改變,大約６０－９０％的Alport綜合征病人可觀察到GMB彌漫性增厚并劈裂，GMB彌漫性增厚也可出現(xiàn)在糖尿病腎病，指甲－髕骨綜合征和Cockayne綜合征, 如果增厚的 GMB廣泛存在，并與變薄的 GMB相間存在，而且沒有明顯的免疫復合物沉積，對Alport綜合征的診斷極有意義。,Alport syndrome--病理改變,Al

13、port syndrome--病理改變,,,Alport syndrome--病理改變,免疫組化檢查: 在過去的10年里，由于膠原Ⅳ不同的α肽鏈的特異性單克隆抗體的發(fā)展，已經(jīng)可以用免疫組化方法在腎及皮膚的基底膜檢測膠原Ⅳ的α肽鏈，現(xiàn)在免疫組化方法已成為診斷Alport綜合征的重要方法。,Alport syndrome--病理改變,用抗α３，α５肽鏈單克隆抗體間接免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，正常人腎小球基底膜上呈現(xiàn)均一的，連續(xù)的線性熒光，

14、Alport’s綜合征的病人腎小球基底膜，遠曲小管基底膜和集合管基底膜α３，α５肽鏈著色缺乏或不連續(xù)。 但１５－２０％的Alport’s綜合征病人腎小球基底膜α３－α５肽鏈著色正常，所以腎小球基底膜α３－α５肽鏈著色正常不能排除Alport’s綜合征的診斷。,,正?？功粒畴逆渾慰寺】贵wAS病人,正?？功粒惦逆渾慰寺】贵wAS病人,Alport syndrome--病理改變,皮膚的免疫組化檢查比腎活檢創(chuàng)傷更小，更簡便易行

15、，８０％的X性連鎖顯性遺傳Alport’s綜合征的病人皮膚基底膜缺乏α５肽鏈的著色或著色常不連續(xù)，此為X性連鎖顯性遺傳的Alport’s綜合征的特征性改變，有助于明確診斷。但是皮膚的基底膜α５肽鏈的著色正常不能排除性連鎖顯性遺傳的Alport’s綜合征的診斷。,Alport’s綜合征病人皮膚基底膜缺乏α５肽鏈的著色或著色常不連續(xù)，,正常人皮膚基底膜α５肽鏈著色連續(xù)成線狀,,中華內(nèi)科雜志1997，36（12）：812,Alport syn

16、drome－臨床表現(xiàn),臨床表現(xiàn)_腎病變 Alport’s綜合征患者多數(shù)在10歲以前發(fā)病，最早有3周齡，甚至出生后即呈現(xiàn)血尿者。起病隱匿，血尿為本病最突出的表現(xiàn)，并常為首發(fā)癥狀。幾乎全部患者均有血尿(腎小球源性血尿);可為鏡下血尿，亦可為肉眼血尿.相差顯微鏡檢查為變形紅細胞，部分病人還可見到紅細胞管型。,Alport syndrome －臨床表現(xiàn),蛋白尿在１歲內(nèi)通常不明顯，以后可隨著年齡的增加尿蛋白有所增加。所有的半合子患者和常染色體

17、隱性遺傳的純合子患者均有不同程度蛋白尿，約３０％的病人可出現(xiàn)大量蛋白尿，表現(xiàn)為腎病綜合征。,Alport syndrome,Alport’s綜合征的另一突出表現(xiàn)是腎功能呈慢性、進行性損害，性連鎖顯性遺傳的男性患者尤為突出，常在２０～３０歲時進入終末期腎衰。進展至ＥＳＲＤ的危險性在性連鎖顯性遺傳的半合子男性患者和常染色體隱性遺傳的純合子患者中最高。,Alport syndrome,臨床表現(xiàn)_耳病變耳部病變以高頻率神經(jīng)性耳聾為本病的另一特

18、征。男女均可發(fā)生，男性病情較重。約３０～４０％的患者并發(fā)神經(jīng)性耳聾常在１０歲前發(fā)病，早期需電測聽才能發(fā)現(xiàn)，以后逐漸加重。聽力損害頻率范圍在4000～8000Hz。耳聾可以單側或雙側，大多數(shù)與腎臟損害并存，并與腎功能減退相平行，即耳聾加重時腎功能減退加劇。,Alport syndrome,臨床表現(xiàn)_眼病變 約10～20%Alport’s綜合征患者可并發(fā)眼部病變，多見于男性?？沙识喾N表現(xiàn),但僅前球形晶體及黃斑中心凹周圍有黃或白色致密顆粒

19、沉積為本病特征性病變。,Alport syndrome,其他系統(tǒng)異常巨血小板減少癥彌漫性平滑肌瘤神經(jīng)系統(tǒng)改變,Alport syndrome,郭訓華等總結國內(nèi)４５篇有關文獻，發(fā)現(xiàn)國內(nèi)Alport綜合征患者絕大多數(shù)（７６％）在２０歲前發(fā)病，首發(fā)癥狀以浮腫起病者比例高，其次為肉眼血尿，蛋白尿并鏡下血尿，單純蛋白尿，腰痛，單純鏡下血尿，有蛋白尿表現(xiàn)者比例高（４６％）且蛋白尿的程度重，約２３％的患者表現(xiàn)為腎病綜合癥，認為可能與國內(nèi)患者就診

20、時間多較晚有關。６６％的患者有聽力障礙，３７％的患者有眼部病變，進入ＥＳＲＤ的平均年齡為２３.７８歲。,Alport syndrome,診斷 兒童及青少年患者不明原因的持續(xù)性鏡下血尿均應考慮到Alport’s綜合征的可能，成人表現(xiàn)為慢性腎炎者也應注意排除Alport’s綜合征,Alport syndrome,診斷要點如下：①陽性家族史，其遺傳方式絕大多數(shù)為性連鎖顯性遺傳，其次為常染色體顯性遺傳，及少數(shù)為常染色體隱性遺傳。②臨床上

21、呈現(xiàn)腎病變（血尿，蛋白尿，高血壓，浮腫及進行性腎功能損害），耳病變（高頻性神經(jīng)性耳聾），眼病變（前球型晶體及黃斑區(qū)中心凹周圍致密微粒）。③腎組織電鏡病理檢查見GBM廣泛變厚，劈裂，并與變薄GBM并存。,Alport syndrome,Flinter診斷標準：陽性家族史，腎病變，耳病變眼病變共列為4條，認為具備3條既能診斷本病。,Alport syndrome,Gregory的10項診斷指標：血尿家族史腎衰家族史持續(xù)性血

22、尿，排除其他腎病進行性高頻神經(jīng)性耳聾眼病變,Alport’s綜合征,6.電鏡下腎小球基底膜典型改變 7.免疫組化腎小球和/或皮膚基底膜Ⅳ型膠原部分肽鏈著色完全或部分缺失 8.巨血小板減少癥 9.食道或女性陰道的彌漫性平滑肌瘤 10.COL4An基因突變（n=3,4,5）10項中滿足4項可診斷,Alport syndrome,鑒別診斷良性家族性血尿:常染色體顯性遺傳，但近年發(fā)現(xiàn)還有常染色體隱性遺傳家系。臨床特征為反

23、復發(fā)作的肉眼血尿，非進行性疾病，預后良好，不發(fā)生腎功能衰竭，無耳聾及眼部疾患。免疫組化檢查腎小球基底膜α３－α５肽鏈著色正常，電鏡下GBM彌漫變薄，也與Alport’s綜合征顯然不同。,Alport syndrome,指甲－髕骨綜合征：為常染色體顯性遺傳疾病，大約一半病人有腎損害，以蛋白尿為主，血尿輕微，病程相對良性，少數(shù)發(fā)展為腎功能衰竭。其主要表現(xiàn)為多發(fā)性骨骼畸形，包括髕骨缺如和發(fā)育不良，指甲發(fā)育不良或萎縮，縱裂缺損，眼瞼下垂，而無眼

24、耳異常，X線檢查有助于鑒別。腎活檢光鏡及免疫熒光檢查無特異性，電鏡下GBM增厚呈花斑樣或蟲蛀狀，有膜內(nèi)纖維絲，可以與Alport’s綜合征鑒別,Alport syndrome,慢性腎炎：臨床表現(xiàn)與Alport’s綜合征相似，但無家族史及眼耳異常。,Alport syndrome,治療及預后 本病為基因病變，至今無特效療法。保守治療與慢性腎炎及CRF相同，避免感染，勞累，妊娠等可能加重腎損害的因素，禁用腎毒性藥物，積極控制高血壓。進展

25、至終末期腎衰時進行透析治療，亦可作腎移植。 預后不佳。對男性青少年，具有聽力障礙和眼部病變者，大量蛋白尿者均提示預后不佳,Alport syndrome,定向基因治療 AS作為主要影響腎小球的遺傳性疾病,以下三個原因使其成為引人注目的，理想的，定向基因治療疾病研究目標:在所有的患者中,該病僅僅影響腎小球而無腎外并發(fā)癥的危險和發(fā)生,基因治療能夠初始即單獨定向于腎臟腎臟具有良好的獨立的循環(huán)系統(tǒng)而使基因移轉能準確

26、定向引導到目標器官組織Ⅳ型膠原的轉錄相對較慢,半程可能需1年以上,Alport’s綜合征,期望在人類成功地應用基因治療Alport綜合征,仍需進行廣泛的大量的實驗研究。目前,已取得了一些有意義的實驗進步應用腎臟灌注腺病毒載體包埋B2半乳糖基因標記物的方法可獲取85%的基因轉錄入豬的腎小球通過腎臟灌注已能夠高效地把基因標記轉錄入活性腎小球細胞，移換后,異常GBM Ⅳ型膠原網(wǎng)狀物被正常的Ⅳ膠原基因融入活性細胞中，從而發(fā)揮正常的Ⅳ型膠