1、腫瘤標(biāo)記物的臨床應(yīng)用東院檢驗(yàn)科 閆 俊 平,2008 年城鄉(xiāng)居民前十位疾病死亡率及死亡原因構(gòu)成,城市,農(nóng)村,Copyright ©2010 American Cancer Society,From Jemal, A. et al. CA Cancer J Clin 2010;0:caac.20073v1,Ten Leading Cancer Types for the Estimated New Cancer

2、Cases and Deaths by Sex, 2010,內(nèi)容,腫瘤標(biāo)記物的概念腫瘤標(biāo)記物的意義腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用,腫瘤標(biāo)記物概念,腫瘤標(biāo)記物(TUMOR MARKER)是指存在于腫瘤患者體液，排泄物或癌組織中，由腫瘤細(xì)胞或受腫瘤剌激的宿主細(xì)胞所產(chǎn)生，可反映腫瘤存在，監(jiān)測(cè)腫瘤治療效果，可作為腫瘤治療靶向位點(diǎn)的一類物質(zhì)。,理想的腫瘤標(biāo)記物,標(biāo)準(zhǔn)特異性100%,即在已知非腫瘤人群中的真陰性率為100%.靈敏度100%,即在已知的腫

3、瘤人群中的真陽(yáng)性率為100%器官特異性,即某一TM為一種器官所特有,測(cè)定該TM濃度即可對(duì)于腫瘤進(jìn)行定位與腫瘤的大小或者分期有關(guān),即腫瘤越大或腫瘤越晚期,TM濃度越高能進(jìn)行療效檢測(cè),即TM濃度越高,預(yù)后越差,反之亦然可靠的預(yù)測(cè)價(jià)值:即能預(yù)測(cè)真正有病和無(wú)病的人群,腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價(jià)值,篩查:TM如果應(yīng)用于對(duì)大量的無(wú)癥狀人群進(jìn)行篩查,應(yīng)該考慮下列因素:該腫瘤的發(fā)病率該腫瘤是否能夠檢測(cè)出早期腫瘤測(cè)定方法的靈敏度,特異性和重復(fù)性良好

4、有一些標(biāo)記物對(duì)于普通人群尤其是高危人群的普查是很有意義的AFP (對(duì)于肝硬化,慢性乙肝/丙肝,HBsAg陽(yáng)性者)HCG (絨毛膜上皮細(xì)胞癌)PSA (50歲以上的男性),,療效監(jiān)測(cè)這是TM的最重要的應(yīng)用價(jià)值，能明確外科治療、放射治療或者化療是否有效.合適的腫瘤標(biāo)記物的選擇可以反映腫瘤的殘余量,這種定量關(guān)系十分重要, 應(yīng)用TM濃度來(lái)評(píng)價(jià)治療效果,通常執(zhí)行:無(wú)效:TM濃度與治療前相比下降50%有效:TM濃度與治療前相比下

5、降>90%顯效:TM濃度下降至非惡性腫瘤參考值內(nèi),腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價(jià)值,a1-Fetoprotein(AFP 甲胎蛋白),AFP是糖蛋白。AFP主要在胚胎的卵黃囊以及肝中合成。胎兒在第六周左右開(kāi)始合成，在13-15周左右達(dá)到高峰，然后逐漸降低。正常成年人的肝臟不再合成AFP。,a1-Fetoprotein(AFP 甲胎蛋白),臨床應(yīng)用：用于在早期發(fā)現(xiàn)原發(fā)性肝癌以及指導(dǎo)治療。1，早期診斷：70-95%原發(fā)性

6、肝癌的患者，其AFP的濃度都升高。2，年齡因素：AFP對(duì)原發(fā)性肝癌的診斷率隨患者年齡的增加而逐漸下降。對(duì)老年人AFP正?；蜉p微升高不能排除肝癌的可能性。3，判斷療效：在治療過(guò)程中，AFP值降低表示臨床緩解，但是注意，在進(jìn)行化療的21天內(nèi)，由于AFP的釋放，結(jié)果可能會(huì)升高，這并不意味著治療失敗。4，鑒別診斷：原發(fā)性肝癌需要與其它腫瘤如膽管癌，胰腺癌等的肝轉(zhuǎn)移癌進(jìn)行鑒別。通常肝轉(zhuǎn)移癌的AFP值會(huì)低于100IU/ml。5，用于胎兒的神

7、經(jīng)管畸形和Down,s綜合癥的篩查。6，對(duì)于肝硬化或者乙肝患者應(yīng)該每半年監(jiān)測(cè)一次AFP，連續(xù)低水平升高也是有意義的,Carcinoembryonic Antigen(CEA 癌胚抗原),背景知識(shí)：CEA是一種糖蛋白，其組份并不單一，不是某種癌癥的特異性抗原，而是一種相關(guān)抗原。在成年人中CEA的含量極低。臨床應(yīng)用：1，結(jié)腸癌：50%的結(jié)腸癌患者CEA濃度會(huì)升高。CEA的水平與結(jié)腸癌的分期有關(guān)，對(duì)于III,IV期患者，

8、陽(yáng)性率在70%以上。對(duì)于I,II期的患者，陽(yáng)性率在30%左右。CEA對(duì)于腫瘤的復(fù)發(fā)敏感度很高，約為80%左右，而且要早于臨床其它檢查。2，下列良性疾病時(shí)CEA濃度也會(huì)升高，但是濃度很少超過(guò)10ng/ml。?腸道炎癥，腎功能不全，結(jié)腸息肉，慢性肝炎等,非吸煙人群:2.5-5.0ng/ml吸煙人群:7-10ng/ml,肺癌的診斷與治療監(jiān)測(cè),,CYFRA 21-1Cytokeratin 19 fragmen

9、ts,背景知識(shí)：Cyfra 21-1的抗原是從肺癌患者血清中提取的水溶性角蛋白19片段 ，細(xì)胞角蛋白（CK）是構(gòu)成細(xì)胞骨架的中間絲狀體的主要成分之一，它有19個(gè)亞型，CK1-CK19。CK19的免疫組化研究表明，覆蓋正常支氣管樹(shù)的單層上皮、肺泡表面及呼吸道上皮來(lái)源的腫瘤均有CK19表達(dá)，但不同組織學(xué)類型的癌細(xì)胞其CK19的表達(dá)強(qiáng)度不同，小細(xì)胞肺癌最弱、鱗癌最強(qiáng)、腺癌次之。過(guò)去10年中，大量的臨床研究資料已充分證實(shí)，CYFRA21-1是非

10、小細(xì)胞肺癌患者最有價(jià)值的血清腫瘤標(biāo)記物，可能代表了患者體內(nèi)腫瘤的負(fù)荷量，對(duì)非小細(xì)胞肺癌的診斷、病情監(jiān)視和療效判斷有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。臨床應(yīng)用：肺癌：世界衛(wèi)生組織（WHO）對(duì)肺癌的分型為四種：鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、大細(xì)胞及小細(xì)胞肺癌。也有簡(jiǎn)單的分型為小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)和非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。以血清水平3.3 ng/mL為檢測(cè)

11、界值，1）Cyfra 21-1對(duì)肺癌的檢出率為53%左右，其中鱗癌的檢出率達(dá)60%左右；2）而對(duì)照組21例肺良性疾病均為陰性；3）對(duì)非小細(xì)胞肺癌有較高特異性，達(dá)87%，而靈敏度達(dá)52%；4）研究表明：肺癌患者從I期到IV期，Cyfra 21-1血清水平呈明顯上升趨勢(shì)；5）術(shù)后患者血清Cyfra 21-1值明顯低于未手術(shù)患者；6）Cyfra 21-1與患者生存率關(guān)系研究表明：Cyfra 21-1>3.6ng/ml的患者生

12、存率明顯低于正常值組；膀胱癌用于監(jiān)測(cè)肌浸潤(rùn)性膀胱癌的生長(zhǎng)期。研究結(jié)果表明，如采用4ng/ml標(biāo)準(zhǔn)，其對(duì)膀胱癌檢出的敏感性可達(dá)96%，特異性可達(dá)74%。因此認(rèn)為CYFRA21-1是一個(gè)有用的膀胱腫瘤標(biāo)記物，不僅對(duì)診斷，還可作為隨訪，特別是對(duì)預(yù)計(jì)膀胱癌的復(fù)發(fā)具有一定價(jià)值 。,,Neuron-Specific Enolase(NSE),A high proportion of NSE elevations not due to tumo

13、rs occur in dialysis patients and patients with leukemic diseases.,背景知識(shí)：神經(jīng)元特異性烯醇化酶(neurone specific enolase,NSE)，是烯醇酶的異構(gòu)體。是參與甘油分解的最后一個(gè)酶，僅存在于神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞內(nèi)及APUD組織。二聚體是該酶分子的活性形式，γ亞基同工酶存在于神經(jīng)原和神經(jīng)內(nèi)分泌組織，稱為NSE。 臨床應(yīng)用：小細(xì)胞肺癌診斷、鑒別診斷

14、1）(small cell lung cancer,SCLC) 是一種來(lái)源于神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的惡性腫瘤，約占肺癌的25%-30%，可表現(xiàn)神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的特性，有過(guò)量的NSE表達(dá)，比其它肺癌和正常對(duì)照高5-10倍以上。惡性程度很高，但對(duì)放療、化療敏感。SCLC患者血清NSE檢出的陽(yáng)性率可高達(dá)65％-100％，目前已公認(rèn)為NSE可作為SCLC高特異性、高靈敏性的腫瘤標(biāo)志物，有報(bào)道，NSE水平與SCLC轉(zhuǎn)移程度相關(guān)，但與轉(zhuǎn)移的部位無(wú)關(guān)，NS

15、E水平與其對(duì)治療的反應(yīng)性之間也有一個(gè)良好的相關(guān)性。2）SCLC與 NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）的鑒別診斷。據(jù)報(bào)道，如果以20 ug/L為診斷界限，90%以上的SCLC呈陽(yáng)性，而NSCLC陽(yáng)性率僅為12%左右；3）SCLC與良性肺部疾病的鑒別診斷：據(jù)報(bào)道，良性肺病的NSE>20 ug/L陽(yáng)性率僅為3%左右。神經(jīng)母細(xì)胞瘤神經(jīng)母細(xì)胞瘤是常見(jiàn)的兒童腫瘤，占1-14歲兒童腫瘤的8％-10％。NSE作為神經(jīng)母細(xì)胞瘤的標(biāo)志物，對(duì)該病的早

16、期診斷具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的尿中NSE水平也有一定升高，治療后血清NSE水平降至正常。血清NSE水平的測(cè)定對(duì)于監(jiān)測(cè)療效和預(yù)報(bào)復(fù)發(fā)均具有重要參考價(jià)值，比測(cè)定尿液中兒茶酚胺的代謝物更有意義。,胃癌的診斷與治療監(jiān)測(cè),CA 72-4Cancer Antigen 72-4, Carbohydrate Antigen 72-4,背景知識(shí)：1981年美國(guó)Colcher等人用乳腺癌肝轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞膜成份免疫小鼠，所得IgG型單克隆抗

17、體B72.3所識(shí)別的腫瘤相關(guān)糖蛋白抗原，稱為T(mén)AG-72(Tumor Associated Glycoprotein,腫瘤相關(guān)糖蛋白)。它是胃腸道和卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物。 臨床應(yīng)用：胃癌：對(duì)于胃癌的監(jiān)控來(lái)說(shuō)，CA72-4比較CEA和CA19-9有更好的靈敏度和特異性。,,胃癌腫瘤標(biāo)志物在臨床診斷及治療中應(yīng)用CA72－4, CEA, CA199 胃癌特異性95％時(shí)靈敏度差別,Sensitivity ( % ),中華醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)雜志200

18、0年第一期，萬(wàn)文徽,CA 15-3(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antigen 15-3),背景知識(shí)：CA15-3屬于糖蛋白類抗原，分子量約為400KD。應(yīng)用兩個(gè)單克隆抗體115D8,DF3。115D8從人類乳汁中的脂肪球細(xì)胞膜中制得，而DF3從肝轉(zhuǎn)移人類乳腺癌的細(xì)胞膜片斷中制得。由這兩種抗體識(shí)別CA15-3。臨床應(yīng)用:CA15-3是指導(dǎo)乳腺癌治療的首選標(biāo)記物。1，早期診斷：在乳腺癌的T1和

19、T2期，靈敏度約為40%。2，原位復(fù)發(fā)：對(duì)于乳腺癌的原位復(fù)發(fā)的靈敏度約為50%。3，遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移：靈敏度可以高達(dá)70-90%。4，結(jié)合檢查CA15-3和CEA可以提高檢測(cè)的靈敏度和特異性。5，早期發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移：比較臨床發(fā)現(xiàn)和核素檢查，大約早六個(gè)月。6，參考值：50U/ml時(shí)基本可以排除良性疾病。只有很少 的情況如下：,CA 15-3?(Cancer Antigen 15-3, Carbohydrate Antige

20、n 15-3),? 乳腺炎? 纖維腺瘤? 肝硬化,CA 15-3 對(duì)于哺乳期的婦女不會(huì)升高。,8 % 的孕婦在孕晚期會(huì)稍微超過(guò)50U/ml。,檢測(cè)范圍：1.0-300U/ml,生理學(xué)特點(diǎn)：? 胎兒的體腔上皮中? 胎兒和成年人的支氣管上皮中在懷孕時(shí)，可以出現(xiàn)在：? 血清? 乳汁? 宮頸分泌物? 羊水,CA 125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antige

21、n 125),參考值≤ 35 U / mL (specificity 99 %)≤ 65 U / mL (specificity 99.8 %,sensitivity 87%),卵巢癌,發(fā)病率15 / 100,000占所有婦科腫瘤的20%,,,10 % 粘液型CA 72-4,90 % 漿液性腺癌或者未分型CA 125,CA 125(Cancer Antigen 125, Carbohydrate Antig

22、en 125),CA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),胰腺癌CA 19-9 是輔助診斷以及隨訪胰腺癌的首選標(biāo)記物。? 與腫瘤的分期有大略的相關(guān)。 ? 對(duì)于胰腺癌的靈敏度和特異性非常好 (sensitivity 70 - 95 %, specificity 72 - 90 %)? 與腫瘤的大小不成相關(guān),Individual value

23、s do not allow exact classification to a particular stage.,分期N0M0沒(méi)有淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移M0淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移肝臟轉(zhuǎn)移,結(jié)果 10,000 U / mL,CA 19-9(Cancer Antigen 19-9, Carbohydrate Antigen 19-9),CA 19-9 由膽汁進(jìn)行排泄。膽汁淤積 CA 19-9 的濃度甚至可以達(dá)到30,000 U / m

24、L,GGT， amylase, lipase and alkaline phosphatase 能助于鑒別診斷,,? 肝硬化腹水? 胰腺炎檢測(cè)值很少超出 500 U / mL(通常在 100 U / mL左右),Prostate Specific Antigen(PSA),病理學(xué)PSA水平升高常見(jiàn)于下列疾病:?前列腺炎?前列腺肥大?前列腺癌,Prostate Specific Antig

25、en(PSA),臨床應(yīng)用:? 追蹤疾病進(jìn)程? 監(jiān)控治療效果? 治療前疾病分級(jí)? 輔助選擇治療方式- 根除術(shù)- 放療- 激素療法(會(huì)受到抗雄性激素治療的抑制)對(duì)于50歲以上的男性應(yīng)該定期監(jiān)測(cè)PSA水平,即使在正常值水平內(nèi),對(duì)于良惡性的前列腺的PSA的變化趨勢(shì)是不一致的!,Prostate Specific Antigen(PSA),其他原因造成PSA升高

26、的可能: 前列腺外傷 尿儲(chǔ)溜 直腸檢查 膀胱鏡檢查 經(jīng)尿道活檢 激光治療,Free Prostate Specific Antigen(f-PSA),診斷意義:當(dāng)總PSA的濃度在2-20ng/ml之間時(shí),總PSA水平升高對(duì)于惡性的前列腺腫瘤和良性的前列腺疾病的鑒別能力并不是很好,所以同時(shí)檢測(cè)游離的PSA的水平對(duì)于鑒別兩種疾病時(shí)非常有益處的!前列腺良性增生的患者fPSA顯著增高；前列腺癌患者的fPSA與tPSA的比值明顯

27、降低，采用F/T的比值可以明顯提高診斷前列腺癌的敏感性前列腺癌的患者的fPSA/TPSA的比值會(huì)明顯低于正常人或者良性的前列腺疾病的患者。以此來(lái)區(qū)分良惡性疾病。,free PSA臨床應(yīng)用,u      正常參考范圍(Roche Elecsys系統(tǒng))：（單位：ng/ml） tPSA cut-off(free/total) sensitivity specificity

28、 2-20 0.23 90% 63% 2-20 0.19 82% 82%  建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的正常參考范圍 注意事項(xiàng)由于直腸指檢（DRE）會(huì)造成前列腺管上皮細(xì)胞擠壓或破壞時(shí)，導(dǎo)致PSA增高，造成PSA檢測(cè)假陽(yáng)性。因此進(jìn)行PSA檢測(cè)時(shí)，必須在直腸指檢前抽取血液樣本。如果已經(jīng)