1、胃癌腫瘤標(biāo)志物檢測(cè),,,Company Logo,www.themegallery.com,Contents,Company Logo,www.themegallery.com,發(fā)展模式,正常胃黏膜—淺表性胃炎—CAG—腸上皮化生—異性增生—胃癌，伴隨著蛋白質(zhì)、酶等多種分子事件的發(fā)生。,分子標(biāo)志物,（1）尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子（CDX-2）正常胃黏膜上皮中CDX-2不表達(dá)，當(dāng)胃上皮細(xì)胞發(fā)生腸上皮化生時(shí)，CDX-2出現(xiàn)表達(dá)，隨著黏膜病變的進(jìn)

2、展，CDX-2水平逐漸升高。且CDX-2在發(fā)生腸上皮化生細(xì)胞中的表達(dá)比異型增生和胃癌更為顯著，提示CDX-2是胃癌發(fā)生發(fā)展的分子標(biāo)志物之一，其表達(dá)預(yù)示著胃黏膜癌變的早期事件。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標(biāo)志物,（2）黏蛋白家族（mucins）部分成員與胃上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化密切相關(guān)，在完全腸化的細(xì)胞中可檢出MUC2的表達(dá)，而MUC1、MUC5AC及MUC6的表達(dá)降低或缺失，而在不完全腸化的細(xì)

3、胞中發(fā)現(xiàn)了MUC2和MUC1、MUC5AC及MUC6的共表達(dá)。90%的腸上皮化生和不典型增生標(biāo)本中MUC13顯著表達(dá)，而正常胃黏膜中則無(wú)表達(dá)。腸型胃癌中MUC13多集中在腺管的頂部，而彌漫型胃癌時(shí)MUC13則表達(dá)于胞漿，提示MUC13可作為腸上皮化生和早期胃癌的分子標(biāo)志物。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標(biāo)志物,（3）絨毛蛋白（villin）該蛋白在CAG腸上皮中表達(dá)顯著升高，并且Hp感染下可

4、誘導(dǎo)villin的表達(dá)上調(diào)，提示villin與腸型胃癌的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標(biāo)志物,（4）糖蛋白87（GP87）GP87在77.8%的CAG和腸上皮化生標(biāo)本中表達(dá)陽(yáng)性，而正常胃黏膜為陰性。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標(biāo)志物,（5）端粒酶（telomerase） 端?；钚噪S著正常黏膜、慢性胃炎、腸上皮化生

5、及胃癌的疾病進(jìn)展而增高，可分別在15%的腸上皮化生患者、45%的腺瘤患者及89%的胃癌患者中檢測(cè)到。在不同類型的腸上皮化生中，端粒酶在不完全腸上皮化生患者的活性明顯高于完全化患者。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標(biāo)志物,（6）鳥甘酸環(huán)化酶C（GC-C）胃癌及癌旁組織中GC-C的表達(dá)陽(yáng)性率分別為89%及86%，而正常胃黏膜組織中GC-C未檢出。,Company Logo,www.themega

6、llery.com,分子標(biāo)志物,（7）環(huán)氧合酶-2（COX-2）COX-2在胃癌組織中呈高表達(dá)。Hp相關(guān)性CAG、腸上皮化生、異型增生及胃癌與COX-2的表達(dá)強(qiáng)度呈明顯相關(guān)性。隨著病程的進(jìn)展，COX-2在CAG、腸上皮化生、不典型增生及胃癌中的表達(dá)依次遞增，分別為10%、37.8%、41.7%及69.5%，說(shuō)明COX-2是胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵分子，其表達(dá)差異發(fā)生在胃黏膜病變的早期階段,Company Logo,www.themegall

7、ery.com,分子標(biāo)志物,（8）胃蛋白酶原胃蛋白酶原水平的變化可在一定程度上反映胃部疾病的病程進(jìn)展，正常胃黏膜、淺表性胃炎、CAG伴腸上皮化生、異型增生及胃癌中胃蛋白酶原的陽(yáng)性率依次降低，且在各組之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示其對(duì)疾病具有良好的診斷和篩選作用。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標(biāo)志物,（9）MG7抗原（Mg7-Ag）隨著胃黏膜病變的進(jìn)展，Mg7-Ag在CAG、腸上皮化生、不

8、典型增生及胃癌中的表達(dá)依次遞增，分別為12.0%、47.4%、61.1%及89.9%，其表達(dá)是胃癌發(fā)生發(fā)展的標(biāo)志性分子標(biāo)志物。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標(biāo)志物,（10）腫瘤抑制基因P53腸上皮化生的患者中全部存在P53蛋白表達(dá)的缺失，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，P53基因突變特異性存在于高級(jí)別瘤變樣本中。以上結(jié)果均表明，P53的突變經(jīng)常發(fā)生在胃癌發(fā)展的晚期階段，P53分子也可作為檢測(cè)腸上皮化生的標(biāo)志物

9、之一。,Company Logo,www.themegallery.com,分子標(biāo)志物,（11）Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子3（RUNX3）RUNX3的蛋白水平在胃癌及癌前病變中的表達(dá)顯著降低。,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別診斷,普通型腺癌，如管狀腺癌、乳頭狀腺癌、黏液腺癌、低黏附性癌或者上述組織學(xué)類型的混合性腺癌，常出現(xiàn)腸上皮( 表達(dá)MUC2、CDX-2 和CD10 等) 或小凹上皮( 表達(dá)MU

10、C1、MUC5AC 和MUC6 等) 表型特征，它們的診斷通常無(wú)需借助免疫組化。,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別診斷,低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌: 形態(tài)學(xué)特征與肺低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌相似，分為大細(xì)胞和小細(xì)胞兩種類型，常出現(xiàn)多灶性或大量壞死，且核分裂象＞ 20 個(gè)/10 HPF?？蛇x擇CKpan、Syn、CgA、CD56 等免疫組化指標(biāo)鑒別。,Company Logo,www.themegallery.co

11、m,鑒別診斷,肝樣腺癌/產(chǎn)生α-AFP 的腺癌: 大多數(shù)病例類似于肝細(xì)胞癌，可見膽汁或胞質(zhì)內(nèi)嗜酸性小球; 局灶區(qū)域可見典型胃癌形態(tài)。少數(shù)病例呈高分化乳頭狀、管狀腺癌，細(xì)胞質(zhì)透亮，易誤診為普通型胃癌，并且當(dāng)胃和肝臟同時(shí)出現(xiàn)腫瘤時(shí)，鑒別診斷比較困難。需應(yīng)用免疫標(biāo)志物如Hep Par-1、AFP、CK19 和CDX-2 等進(jìn)行鑒別，上述4 種標(biāo)志物在胃肝樣腺癌中常呈不同程度陽(yáng)性表達(dá)，而肝細(xì)胞癌常不表達(dá)CK19 和CDX-2。,Company

12、Logo,www.themegallery.com,鑒別診斷,遺傳性彌漫性胃癌( hereditary diffuse gastric cancer，HDGC) : 對(duì)于能夠滿足國(guó)際胃癌聯(lián)合會(huì)提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的HDGC，需進(jìn)行E-cadherin 的免疫組化檢測(cè)，甚至是CDH1基因突變檢測(cè)，以便篩選或確診。,Company Logo,www.themegallery.com,鑒別診斷,具有絨毛膜癌形態(tài)學(xué)特征的胃癌可標(biāo)記β-HCG 和h

13、PL等進(jìn)行確診。當(dāng)懷疑標(biāo)本斷端和吻合圈有低黏附性癌細(xì)胞累及或淋巴結(jié)內(nèi)微轉(zhuǎn)移時(shí)，建議標(biāo)記CKpan 幫助確診，但同時(shí)需注意排除漿膜面間皮細(xì)胞增生; 若懷疑癌細(xì)胞位于脈管內(nèi)時(shí)，可加做CD31、D2-40 加以驗(yàn)證，需注意與人工假象( 由于取材等原因?qū)┙M織擠壓入脈管內(nèi)) 鑒別; 若懷疑癌組織侵犯神經(jīng)時(shí)，可標(biāo)記NF 或S-100 等加以驗(yàn)證。,Company Logo,www.themegallery.com,臨床應(yīng)對(duì)策略,根除Hp能促進(jìn)

14、癌前病變病理組織學(xué)的改善。適量補(bǔ)充葉酸也可改善CAG病理組織學(xué)并減少胃癌發(fā)生。羔羊胃提取物維生素B12膠囊也被證實(shí)對(duì)CAG及腸上皮化生的組織學(xué)改善有效，顯示出較好的前景。內(nèi)鏡下切除進(jìn)展至一定程度的癌前病變甚至早期癌，也能有效改善患者的轉(zhuǎn)歸。,Company Logo,www.themegallery.com,臨床應(yīng)對(duì)策略,對(duì)于HER-2 陽(yáng)性胃癌患者而言與單純化療( 順鉑+ 5-FU 或卡培他濱) 相比，曲妥珠單抗聯(lián)合化療可顯著改

15、善患者總生存期( overall survival，OS) 和無(wú)病生存期( disease-free survival，DFS) 及客觀緩解率。,Company Logo,www.themegallery.com,臨床應(yīng)對(duì)策略,血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(VEGFR2) 的主要作用是介導(dǎo)腫瘤血管形成信號(hào)通路。Ramucirumab ( 雷莫蘆單抗) 是一種全人源化的IgG1 單克隆抗體藥物，靶點(diǎn)是VEGFR2 的胞外區(qū)，阻滯VEGF 配體的

16、相互作用，抑制受體激活。,Company Logo,www.themegallery.com,臨床應(yīng)對(duì)策略,表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR) ( 又稱HER1) 是人類表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一。胃癌中EGFR 基因突變罕見，而常表現(xiàn)為基因擴(kuò)增或蛋白過(guò)表達(dá)。最近，有研究發(fā)現(xiàn)EGFR 免疫組化++/+++的胃癌患者很可能富集從EGFR 靶向單克隆抗體( 尼妥珠單抗) 中獲益的胃癌患者。,Company Logo,www.themegalle

17、ry.com,預(yù)后,Ki-67 是一種細(xì)胞核抗原，非G0和G1期細(xì)胞均可表達(dá)，常用于評(píng)價(jià)腫瘤細(xì)胞的增殖活性。細(xì)胞毒性化療藥物只對(duì)進(jìn)入細(xì)胞分裂周期( G1、S、G2和M 期) 的腫瘤細(xì)胞有效，Ki-67 陽(yáng)性率高意味著更多癌細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞分裂周期且有可能對(duì)化療藥物治療更有效。,Company Logo,www.themegallery.com,預(yù)后,胃癌細(xì)胞如果出現(xiàn)細(xì)胞質(zhì)CD133 陽(yáng)性，那么這些細(xì)胞就具有很高的惡性生物學(xué)行為，且與腫瘤進(jìn)展

18、、化療耐藥、復(fù)發(fā)以及較差預(yù)后均有關(guān)系。因此，胃癌細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)呈CD133 陽(yáng)性可能有助于患者預(yù)后預(yù)測(cè)。,Company Logo,www.themegallery.com,預(yù)后,CDH1 基因是一種腫瘤抑制基因，其編碼的E-cadherin跨膜糖蛋白與細(xì)胞之間黏附和上皮分化有關(guān)。該基因突變與HDGC 和散發(fā)性胃癌的發(fā)生和進(jìn)展有關(guān)。,Company Logo,www.themegallery.com,預(yù)后,中國(guó)胃癌人群中E-cadheri

19、n 異常表達(dá)比例約為46%，E-cadherin 失表達(dá)是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，原發(fā)癌陽(yáng)性/轉(zhuǎn)移癌陰性者比二位點(diǎn)均陽(yáng)性者預(yù)后更差。E-cadherin 陰性/β-catenin 核陽(yáng)性常與胃癌組織分化差、黏附性丟失、浸潤(rùn)能力強(qiáng)、腫瘤進(jìn)展、預(yù)后差等相關(guān)。,Company Logo,www.themegallery.com,總結(jié),低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌需要標(biāo)記Syn、CgA、CD56 和Ki-67 等; 肝樣腺癌/產(chǎn)生α-AFP 的胃癌需標(biāo)

20、記Hep Par-1、AFP、CK19 和CDX-2 等; 絨毛膜癌需要標(biāo)記β-HCG 等。,Company Logo,www.themegallery.com,總結(jié),在胃癌治療和預(yù)后方面，強(qiáng)烈推薦進(jìn)行常規(guī)HER-2和Ki-67 等胃癌相關(guān)標(biāo)志物的免疫組化檢測(cè); 對(duì)于具有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的分子靶向標(biāo)志物如MET、VEGFR2和EGFR 等可酌情選擇進(jìn)行免疫組化檢測(cè)。CD133作為富集胃癌干細(xì)胞的標(biāo)志物，能夠反映胃癌的生物學(xué)性狀和患