1、高尿酸血癥和痛風(fēng)治療中國專家共識,中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì),共識要點(diǎn),1. 目前中國高尿酸血癥（HUA）呈現(xiàn)高流行、年輕化、男性高于女性、沿海高于內(nèi)地的趨勢。2. 高尿酸血癥是多種心血管危險(xiǎn)因素及相關(guān)疾病（代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管事件及死亡、慢性腎病等）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。3.高尿酸血癥治療前建議進(jìn)行分型診斷，以利于治療藥物的選擇。4.生活方式指導(dǎo)、避免引起高尿酸血癥的因素是預(yù)防HUA的核心策略。5. 痛風(fēng)作為與高尿酸

2、血癥直接因果相關(guān)的疾病，應(yīng)嚴(yán)格控制血尿酸（SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并長期維持。6. 對于無癥狀的HUA，也應(yīng)予以積極地分層治療。,20世紀(jì)80年代以來，隨著我國人民生活水平的不斷提高，高尿酸血癥（hyperuricemia, HUA）的患病率呈逐年上升趨勢，特別是在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)的城市和沿海地區(qū)，高尿酸血癥患病率達(dá)5%～23.5%，接近西方發(fā)達(dá)國家的水平。高尿酸血癥與痛風(fēng)之間密不可分，并且是代謝性疾病（

3、糖尿病、代謝綜合征、高脂血癥等）、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。,高尿酸血癥（HUA）的流行病學(xué),高尿酸血癥的流行總體呈現(xiàn)逐年升高的趨勢，男性高于女性，南方和沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)較同期國內(nèi)其他地區(qū)患病率高，患病人群呈現(xiàn)越來越年輕化的趨勢。據(jù)統(tǒng)計(jì)，1998年上海高尿酸血癥患病率為10.1%；2003年南京高尿酸血癥患病率為13.3%；2004年廣州高尿酸血癥患病率高達(dá)21.8%；2009年山東高尿酸血癥患病率為16.7%，比同

4、地區(qū)2004年明顯增加，而且隨著年齡增長而增高。2010年江蘇農(nóng)村高尿酸血癥患病率達(dá)12.2%。同期黑龍江、內(nèi)蒙古高尿酸血癥患病率達(dá)13.7%，且男性高達(dá)21%。2006 年寧波男、女性高尿酸血癥患病年齡分別為43.6±12.9歲和55.7 ±12.4歲，比1998年的上海調(diào)查結(jié)果中男、女性患病年齡分別提前15歲和10歲 。,高尿酸血癥的危害,高尿酸血癥與代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密

5、切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。,高尿酸血癥的危害,當(dāng)血尿酸（SUA)分別為600μmol/L時(shí)，代謝綜合征的發(fā)生率分別為18.9%，36%，40.8%，59.7%，62%和70.7%，呈顯著正相關(guān)。血尿酸水平與胰島素抵抗顯著相關(guān)，與體質(zhì)量指數(shù)（BMI）和腰圍、總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）呈正相關(guān)，與高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）呈負(fù)相關(guān)。,高尿酸血癥的危害,高尿酸血癥是2型糖尿病發(fā)生發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)

6、因素，2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨著血尿酸水平的升高而增加。普通人群中血尿酸水平每增加60μmol/L，新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)增加17% 。血尿酸是高血壓發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二者可能存在因果關(guān)系。尿酸與腎動(dòng)脈性高血壓相關(guān)，尤其是使用利尿劑者。血尿酸水平每增加60μmol/L，高血壓發(fā)病相對危險(xiǎn)增加13%。,高尿酸血癥的危害,血尿酸可預(yù)測心血管及全因死亡，是預(yù)測心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Meta分析結(jié)果顯示，在校正了年齡、性別、高血壓、糖尿病、吸

7、煙和高膽固醇血癥因素后，高尿酸血癥患者的冠心?。–HD）總體發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)為1.09，高尿酸血癥患者冠心病死亡的風(fēng)險(xiǎn)為1.16。血尿酸每增加60μmol/L，與正常血尿酸相比，冠心病死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加12%。高尿酸血癥顯著增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，更是心力衰竭、缺血性卒中發(fā)生及死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。降低血尿酸可以顯著改善冠脈血流及擴(kuò)張型心肌病的左室功能，減少高血壓腎病患者心血管及全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)。,高尿酸血癥的危害,血尿酸水平升高可導(dǎo)致急性尿酸性腎病、慢

8、性尿酸性腎病和腎結(jié)石，增加發(fā)生腎功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。而腎功能不全又是痛風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素。大量研究證實(shí)，隨著血尿酸的增高，慢性腎病（CKD）、糖尿病腎病的患病率顯著增加，而生存率顯著下降，而且，血尿酸也是急慢性腎功能衰竭發(fā)生及預(yù)后差的強(qiáng)有力的預(yù)測因素。而腎功能不全，腎小球?yàn)V過率（eGFR）<60 ml/min/1.73 m2時(shí)痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加。降低血尿酸對腎臟疾病的控制有益。在日本，對于慢性腎病3級以上的患者，常規(guī)治療方案推薦使用降

9、尿酸治療延緩慢性腎病進(jìn)展，預(yù)防心血管事件發(fā)生。,高尿酸血癥和痛風(fēng)的關(guān)系,高尿酸血癥是痛風(fēng)發(fā)生的最重要的生化基礎(chǔ)和最直接病因。隨著血尿酸水平的增高，痛風(fēng)的患病率也逐漸升高，但是大多數(shù)高尿酸血癥并不發(fā)展為痛風(fēng)，只有尿酸鹽結(jié)晶在機(jī)體組織中沉積造成損害才出現(xiàn)痛風(fēng)；少部分急性期患者，血尿酸水平也可在正常范圍，因此，高尿酸血癥不能等同于痛風(fēng)。僅依據(jù)血尿酸水平既不能確定痛風(fēng)的診斷，也不能排除診斷。溶解尿酸鹽結(jié)晶必須降低血尿酸水平。研究顯示：血尿酸

10、>360μmol/L與痛風(fēng)發(fā)作有顯著相關(guān)性，血尿酸水平越高，痛風(fēng)的復(fù)發(fā)率也越高。將血尿酸控制在300μmol/L以下更有利于痛風(fēng)石的溶解。,高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn),高尿酸血癥的定義：正常嘌呤飲食狀態(tài)下，非同日兩次空腹血尿酸水平：男性>420μmol/L，女性>360μmol/L。,高尿酸血癥的分型,高尿酸血癥患者低嘌呤飲食5天后，留取24h尿檢測尿尿酸水平。根據(jù)血尿酸水平和尿尿酸排泄情況分為以下三型：（一）尿酸排泄不良

11、型：尿酸排泄0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率≥6.2ml/min（三）混合型：尿酸排泄>0.51 mg·kg-1·h-1，尿酸清除率<6.2ml/min（注：尿酸清除率(Cua)=尿尿酸*每分鐘尿量/血尿酸）,高尿酸血癥的分型,考慮到腎功能對尿酸排泄的影響，以肌酐清除（Ccr）校正，根據(jù)尿酸清除率/肌酐清除率比值對高尿酸血癥分型如下：>10%為尿酸生成過多型，

12、<5%為尿酸排泄不良型，5%～10%為混合型。臨床研究結(jié)果顯示，90%的原發(fā)性高尿酸血癥屬于尿酸排泄不良型。,高尿酸血癥的篩查和預(yù)防,高尿酸血癥的高危人群包括：高齡、男性、肥胖、一級親屬中有痛風(fēng)史、靜坐的生活方式等。對于高危人群，建議定期進(jìn)行篩查，通過檢測血尿酸，及早發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。,各種危險(xiǎn)因素,（一）飲食因素：高嘌呤食物如肉類、海鮮、動(dòng)物內(nèi)臟、濃的肉湯等，飲酒（尤其是啤酒）等均可使血尿酸水平升高。（二）疾病因素：高尿酸血

13、癥多與心血管和代謝性疾病伴發(fā)，相互作用，相互影響。因此注意對這些患者進(jìn)行血尿酸檢測，及早發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥。（三）避免長期使用可能造成尿酸升高的治療伴發(fā)病的藥物：建議經(jīng)過權(quán)衡利弊后去除可能造成尿酸升高的藥物，如噻嗪類及袢利尿劑、煙酸、小劑量阿司匹林等。對于需服用利尿劑且合并高尿酸血癥的患者，避免應(yīng)用噻嗪類利尿劑。而小劑量阿司匹林（<325mg/d）盡管升高血尿酸，但作為心血管疾病的防治手段不建議停用。,高尿酸血癥患者血尿酸的控制目標(biāo)

14、及干預(yù)治療切點(diǎn),控制目標(biāo)：血尿酸420μmol/L（男性），>360μmol/L（女性）。建議對于高尿酸血癥合并心血管危險(xiǎn)因素和心血管疾病者，應(yīng)同時(shí)進(jìn)行生活指導(dǎo)及藥物降尿酸治療，使血尿酸長期控制在<360μmol/L。對于有痛風(fēng)發(fā)作的患者，則需將血尿酸長期控制在300μmol/L以下，以防止反復(fù)發(fā)作。對于無心血管危險(xiǎn)因素或無心血管伴發(fā)疾病的高尿酸血癥者，建議仍給予相應(yīng)的干預(yù)方案。,高尿酸血癥的治療,一般治療積極治療與血

15、尿酸升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素痛風(fēng)的治療路徑高尿酸血癥的治療路徑降尿酸藥物的選擇,一般治療,1. 生活方式指導(dǎo)生活方式改變包括：健康飲食、限制煙酒、堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和控制體重等。改變生活方式同時(shí)也有利于對伴發(fā)癥（例如冠心病、肥胖、代謝綜合征、糖尿病、高脂血癥及高血壓）的管理。積極開展患者醫(yī)學(xué)教育，提高患者防病治病的意識，提高治療依從性。薈萃分析顯示飲食治療大約可以降低10%～18%的血尿酸或使血尿酸降低70～90μmol/L。1

16、 健康飲食：已有痛風(fēng)、高尿酸血癥、有代謝性和心血管危險(xiǎn)因素及中老年人群，飲食應(yīng)以低嘌呤食物為主。2 多飲水，戒煙限酒：每日飲水量保證尿量在每天1500ml以上，最好在每天2000ml以上。同時(shí)提倡戒煙，禁啤酒和白酒，紅酒適量。3 堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制體重：每日中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)30min以上。肥胖者應(yīng)減體重，使體重控制在正常范圍。,高尿酸血癥的飲食建議,一般治療,2. 適當(dāng)堿化尿液當(dāng)尿pH 6.0以下時(shí)，需堿化尿液。尿pH 6.2～6.9有利

17、于尿酸鹽結(jié)晶溶解和從尿液排出，但尿pH>7.0易形成草酸鈣及其他類結(jié)石。因此堿化尿液過程中要檢測尿pH。常用藥物：碳酸氫鈉或枸櫞酸氫鉀鈉。,積極治療與血尿酸升高相關(guān)的代謝性及心血管危險(xiǎn)因素,積極控制肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓、高脂血癥、冠心病或卒中、慢性腎病等。二甲雙胍、阿托伐他汀、非諾貝特、氯沙坦、氨氯地平在降糖、調(diào)脂、降壓的同時(shí)，均有不同程度的降尿酸作用，建議優(yōu)先選擇。,痛風(fēng)的治療路徑,高尿酸血癥治療路徑,降尿酸

18、藥物的選擇,根據(jù)患者的病情及高尿酸血癥分型，藥物的適應(yīng)證、禁忌證及其注意事項(xiàng)等進(jìn)行藥物的選擇和應(yīng)用。目前臨床常見藥物包含抑制尿酸合成的藥物和增加尿酸排泄的藥物，其代表藥物分別為別嘌呤醇和苯溴馬隆。,抑制尿酸合成的藥物——黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）,XOI抑制尿酸合成，包括別嘌呤醇及非布索坦。別嘌呤醇及其代謝產(chǎn)物氧嘌呤醇通過抑制黃嘌呤氧化酶的活性（后者能使次黃嘌呤轉(zhuǎn)為黃嘌呤，再使黃嘌呤轉(zhuǎn)變成尿酸），使尿酸生成減少。 非布索坦，為非嘌呤

19、類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。,別嘌呤醇適應(yīng)癥,,別嘌呤醇,1.慢性原發(fā)性或繼發(fā)性痛風(fēng)的治療，控制急性痛風(fēng)發(fā)作時(shí)，需同時(shí)應(yīng)用秋水仙堿或其他消炎藥，尤其是在開始的幾個(gè)月內(nèi)。2.用于治療伴有或不伴有痛風(fēng)癥狀的尿酸性腎病。3.用于反復(fù)發(fā)作性尿酸結(jié)石患者。4.用于預(yù)防白血病、淋巴瘤或其他腫瘤在化療或放療后繼發(fā)的尿酸鹽沉積、腎結(jié)石等,1.小劑量起始，逐漸加量：起始劑量50mg/次，每日2-3次;2-3周后增至每日200-400mg，分2-3次

20、服用，嚴(yán)重痛風(fēng)者可至600mg/d；維持量成人每次100-200mg，每日2-3次。2.腎功能下降時(shí)： Ccr<60ml/min，推薦劑量為50mg-100mg/d Ccr<15ml/min， 禁用 3.兒童治療繼發(fā)性高尿酸血癥： 6歲以內(nèi)每次50mg，每日1-3次 6-10歲，每次100mg，每日1-3次。4.需多飲水、堿化尿液。5.別嘌呤醇的嚴(yán)重不良反應(yīng)與所用劑量相關(guān)，當(dāng)使用最小有效劑量能夠使血尿

21、酸達(dá)標(biāo)時(shí)，盡量不增加劑量。,別嘌呤醇用法用量,不良反應(yīng)：包括胃腸道癥狀、皮疹、肝功能損害、骨髓抑制等。大約5%患者不能耐受。偶發(fā)嚴(yán)重的“別嘌呤醇超敏反應(yīng)綜合征”（主要發(fā)生在最初使用的幾個(gè)月內(nèi)，最常見的是剝脫性皮炎，使用噻嗪類利尿劑及腎功能不全是超敏反應(yīng)的危險(xiǎn)因素，嚴(yán)重的有Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥、系統(tǒng)性疾病，文獻(xiàn)報(bào)道死亡率達(dá)20%-25%，亞裔人群發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較白種人大。）。禁忌癥：對別嘌呤醇過敏、嚴(yán)重肝

22、腎功能不全、明顯血細(xì)胞低下者、孕婦、有可能懷孕婦女及哺乳期婦女禁用。,別嘌呤醇 —— 不良反應(yīng)、禁忌癥,為非嘌呤類黃嘌呤氧化酶選擇性抑制劑。2009年FDA批準(zhǔn)。服用劑量為40mg或80mg，每日一次。,非布索坦,增加尿酸排泄的藥物,抑制尿酸鹽在腎小管的主動(dòng)再吸收，增加尿酸鹽的排泄，從而降低血中尿酸鹽的濃度，可緩解或防止尿酸鹽結(jié)晶的生成，減少關(guān)節(jié)的損傷，亦可促進(jìn)已形成的尿酸鹽結(jié)晶的溶解。由于90%以上的高尿酸血癥為腎臟尿酸排泄減少所致，

23、促尿酸排泄藥適用人群更為廣泛。代表藥物為苯溴馬隆、丙磺舒。在使用這類藥物時(shí)要注意多飲水和使用堿化尿液的藥物。此外，在使用此類藥物之前要測定尿尿酸的排出量，如果患者的24h尿尿酸的排出量已經(jīng)增加（>3.54mmol）或有泌尿系結(jié)石則禁用此類藥物，在潰瘍病或腎功能不全者慎用。,苯溴馬隆,適應(yīng)證：原發(fā)性和繼發(fā)性高尿酸血癥，痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎間歇期及痛風(fēng)結(jié)節(jié)腫等。長期使用對腎臟沒有顯著影響，可用于Ccr>20 ml/min的腎功能不全患

24、者。對于Ccr>60 ml/min的成人無需減量，每日50～100 mg。通常情況下服用苯溴馬隆6～8天血尿酸明顯下降，降尿酸強(qiáng)度及達(dá)標(biāo)率強(qiáng)于別嘌呤醇，堅(jiān)持服用可維持體內(nèi)血尿酸水平達(dá)到目標(biāo)值。長期治療1年以上（平均13.5個(gè)月）可以有效溶解痛風(fēng)石。該藥與降壓、降糖和調(diào)脂藥物聯(lián)合使用沒有藥物相互影響。,用法及用量：成人開始劑量為每次口服50 mg，每日一次，早餐后服用。用藥1～3周檢查血尿酸濃度，在后續(xù)治療中，成人及14歲以上患者每

25、日50～100 mg。注意事項(xiàng)：治療期間需大量飲水以增加尿量（治療初期飲水量不得少于1500～2000 ml），以促進(jìn)尿酸排泄，避免排泄尿酸過多而在泌尿系統(tǒng)形成結(jié)石。在開始用藥的前2周可酌情給予碳酸氫鈉或枸櫞酸合劑，使患者尿液的pH調(diào)節(jié)在6.2～6.9之間。定期測量尿液的酸堿度。不良反應(yīng)：可能出現(xiàn)胃腸不適、腹瀉、皮疹等，較為少見。罕見肝功能損害，國外報(bào)道發(fā)生率為1/17000。禁忌證：對本品中任何成分過敏者。嚴(yán)重腎功能損害者（腎小

26、球?yàn)V過率低于20 ml/min）及患有嚴(yán)重腎結(jié)石的患者。孕婦、有可能懷孕婦女以及哺乳期婦女禁用。,丙磺舒：適用于痛風(fēng),用法及用量：成人一次0.25 g，每日2次，一周后可增至一次0.5 g，每日2次。 根據(jù)臨床表現(xiàn)及血和尿尿酸水平調(diào)整藥物用量，原則上以最小有效量維持。注意事項(xiàng)：不宜與水楊酸類藥、阿司匹林、依他尼酸、氫氯噻嗪、保泰松、吲哚美辛及口服降糖藥同服。服用本品時(shí)應(yīng)保持?jǐn)z入足量水分（每日2500 ml左右），防止形成腎結(jié)石，必

27、要時(shí)同時(shí)服用堿化尿液的藥物。定期檢測血和尿pH值、肝腎功能及血尿酸和尿尿酸等。禁忌證：①對本品及磺胺類藥過敏者。②肝腎功能不全者。③伴有腫瘤的高尿酸血癥者，或使用細(xì)胞毒的抗癌藥、放射治療患者，均不宜使用本品，因可引起急性腎病。有尿酸結(jié)石的患者屬于相對禁忌證。也不推薦兒童、老年人、消化性潰瘍者使用。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性發(fā)作癥狀尚未控制時(shí)不用本品。如在本品治療期間有急性發(fā)作，可繼續(xù)應(yīng)用原來的用量，同時(shí)給予秋水仙堿或其他非甾體抗炎藥治療。,尿酸

28、酶（uricase）,尿酸酶可催化尿酸氧化為更易溶解的尿囊素，從而降低血尿酸水平。生物合成的尿酸氧化酶主要有：①重組黃曲霉菌尿酸氧化酶（Rasburicase），又名拉布立酶，粉針劑，目前適用于化療引起的高尿酸血癥患者；②聚乙二醇化重組尿酸氧化酶（PEG-uricase），靜脈注射使用。以上二者均有快速、強(qiáng)力降低血尿酸的療效，主要用于重度高尿酸血癥、難治性痛風(fēng)，特別是腫瘤溶解綜合征患者；③培戈洛酶（Pegloticase），一種

29、聚乙二醇化尿酸特異性酶，已在美國和歐洲上市，用于降尿酸及減少尿酸鹽結(jié)晶的沉積，在歐洲獲得治療殘疾的痛風(fēng)石性痛風(fēng)患者。目前在中國尚未上市。,聯(lián)合治療,如果單藥治療不能使血尿酸控制達(dá)標(biāo)，則可以考慮聯(lián)合治療。即黃嘌呤氧化酶抑制劑與促尿酸排泄的藥物聯(lián)合，同時(shí)其他排尿酸藥物也可以作為合理補(bǔ)充（在適應(yīng)證下應(yīng)用），如氯沙坦、非諾貝特等。氯沙坦、非諾貝特可以輔助降低痛風(fēng)患者的尿酸水平。高血壓患者伴血尿酸增高，選用氯沙坦抗高血壓的同時(shí)，亦能降低血尿酸；另