1、腫瘤的分子靶向治療,張?jiān)谙?公安縣中醫(yī)院 內(nèi)五科,手術(shù)+放、化療（綜合治療）抗癌藥物治療（化療）放射治療（放療）生物制劑治療（免疫治療、基因治療、分子靶向治療）中醫(yī)中藥治療,惡性腫瘤的治療方法,背景簡(jiǎn)介,隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，與腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程相關(guān)的一些特異性蛋白質(zhì)，如表皮生長(zhǎng)因子受（EGFR）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子、人表皮生長(zhǎng)因子受體 2（HER-2）、細(xì)胞周期蛋白、細(xì)胞凋亡調(diào)節(jié)因子等也被相

2、繼發(fā)現(xiàn)。 因?yàn)檫@些靶點(diǎn)都有可能成為腫瘤分子治療的靶點(diǎn)，故提出了腫瘤分子靶向治療的概念，即利用特異性分子（單克隆抗體、小分子物質(zhì)）封閉或抑制這些分子靶點(diǎn)，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移或誘導(dǎo)其凋亡。,分子靶向治療,針對(duì)細(xì)胞癌變過(guò)程的受體或轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中關(guān)鍵的酶，從分子水平抑制腫瘤生長(zhǎng)的治療模式。傳統(tǒng)的放療、化療抗腫瘤能力低、殺傷指數(shù)過(guò)小、不良反應(yīng)多,而且多數(shù)化療藥物都存在明顯的量效依賴關(guān)系，但是分子靶向藥物治療以腫瘤細(xì)胞的特征分子為靶

3、點(diǎn)，在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時(shí)，減少了對(duì)正常細(xì)胞的毒副作用。,腫瘤靶向治療優(yōu)勢(shì) 利用具有一定特異性的載體,藥物或其他殺傷腫瘤細(xì)胞的活性物質(zhì)選擇性地運(yùn)送到腫瘤部位 把治療作用或藥物效應(yīng)盡量限定在特定的靶細(xì)胞、組織或器官內(nèi)。 不影響正常細(xì)胞、組織或器官的功能,而提高療效、減少毒副作用。,如果把傳統(tǒng)的放化療比作是“地毯式轟炸”那么靶向治療就如同精準(zhǔn)制導(dǎo)導(dǎo)彈的“定點(diǎn)清除”,靶子,,腫瘤細(xì)胞,武器,,？,分子靶向藥物的分類

4、,2 抗 HER-2 治療藥物,1 抗 EGFR 治療藥物,3 抗 VEGF 治療藥物,單克隆抗體藥物,小分子抑制劑,重組人源化單抗藥物,小分子酶抑制劑,重組人源化單抗藥物,多靶點(diǎn)酶抑制劑,,,,,(西妥昔單抗、帕尼單抗),(吉非替尼、厄洛替尼),（曲妥珠單抗）,（拉帕替尼）,（貝伐單抗）,（索拉非尼、舒尼替尼）,抗 EGFR單克隆抗體藥物,西妥昔單抗（Cetuximab）帕尼單抗（Panitumumab）特點(diǎn)： 這2

5、種單克隆抗體都能直接封閉 EGFR 的胞外配基結(jié)合位點(diǎn),單克隆抗體藥物Cetuximab的臨床應(yīng)用,臨床試驗(yàn)（見(jiàn)下頁(yè)）顯示：Cetuximab 雖然不能延長(zhǎng)患者的存活期， 但可以減小某些患者體內(nèi)的腫瘤體積并減緩腫瘤的生長(zhǎng)速度， 同時(shí)也能有效治療頭頸鱗狀細(xì)胞癌和非小細(xì)胞肺癌 ，但 Cetuximab 屬于人鼠嵌合抗體，反復(fù)用藥會(huì)產(chǎn)生人抗鼠抗體反應(yīng)（HAMA） ，具有局限性。拉帕替尼為人源化的單克隆抗體，與Cetuximab 相比，Pa

6、nitumumab 不會(huì)產(chǎn)生 HAMA 反應(yīng)，并且擁有更長(zhǎng)的半衰期、更高的親和性和更好的免疫耐受性。,Cetuximab in recurrent/metastatic head and neck squamous cell cancer (SCC) disease trials,,JCO 2005; 24: 5578, 5568 JCO 2004; 22: 488s,Cetuximab的臨床應(yīng)用,初治患者的同步放化療

7、 順鉑（優(yōu)先，Ⅰ類） 西妥昔單抗（Ⅰ類）復(fù)發(fā)、不可切除或轉(zhuǎn)移性癌 順鉑/卡鉑＋5-Fu+西妥昔單抗（Ⅰ類） 順鉑/西妥昔單抗,v.1.2010 NCCN Guidelines,不良反應(yīng),80% 以上的患者可能出現(xiàn)皮膚反應(yīng) ，主要表現(xiàn)為痤瘡樣皮疹，其中約15％癥狀嚴(yán)重。皮疹多于治療的前3周內(nèi)出現(xiàn)，在停藥后能自行消退且不留疤痕。痤瘡樣皮疹常出現(xiàn)在臉部、上胸部和背部。皮疹的發(fā)生頻率

8、呈劑量依賴性。,不良反應(yīng)-皮疹,RT RT + C P-Value3 yr-OS 45%55% <0.055 yr-OS 36.4% 45.6% <0.05Median 29.3 mos 49 mos 0.018,結(jié)論：Cetuximab組出現(xiàn)2度以上皮膚反應(yīng)的預(yù)后

9、比未出現(xiàn)的好,NEJM 2006;354:567；Lancet Oncol. 2010,11:14,小分子抑制劑（Gefitinib）的臨床應(yīng)用,吉非替尼（Gefitinib）是一種可口服的 EGFR 小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI） ，主要用于抑制 EGFR 蛋白的酪氨酸激酶活性，使癌細(xì)胞阻滯于 G1 期。,埃羅替尼（Erlotinib）的臨床應(yīng)用,埃羅替尼（Erlotinib）是另一種有效、可逆的選擇性 HER-1/EGFR T

10、KI和吉非替尼（Gefitinib）一樣均應(yīng)用于晚期或轉(zhuǎn)移性 NSCLC 的治療。,特別提醒,應(yīng)用EGFR抗體做靶向治療前須行K-ras檢查，野生型患者可以受益，突變型患者效果不明顯。60%患者為K-ras野生型。 檢測(cè)K-ras可以預(yù)測(cè)療效，減少費(fèi)用，避免不良反應(yīng)及毒性。,什么是K-RAS？,什么是KRAS,,RAS是細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的“下游區(qū)”的一種信號(hào)傳導(dǎo)蛋白，于受體激活后被激活，可以影響細(xì)胞的生長(zhǎng)

11、，存活和分化等功能。RAS基因與人類腫瘤相關(guān)，其中 KRAS最為重要。發(fā)生突變的稱為突變型，未發(fā)生突變的稱為野生型。,不良反應(yīng),最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有皮疹（75%）和腹瀉（56%） ，其中最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是間質(zhì)性肺病 （ILD） ， 甚至可危及生命，故 一旦確診為 ILD，應(yīng)立刻中斷治療并采取相應(yīng)的治療措施。 皮疹與生存率正相關(guān),抗 HER-2 治療的靶向藥物,HER-2（相對(duì)分子質(zhì)量 185 000）也是一種受體型的酪氨酸激酶。這類受體

12、通常位于表皮型細(xì)胞的細(xì)胞膜表面，通過(guò)結(jié)合特異的生長(zhǎng)因子調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)與分裂。在許多正常細(xì)胞中，HER-2/neu 的表達(dá)水平較低， 而在許多腫瘤組織 （如乳腺癌、卵巢癌、小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、胃癌等）中則表現(xiàn)為過(guò)表達(dá)。,臨床應(yīng)用,曲妥珠單抗（Trastuzumab）是第 1 個(gè)被 FDA 批準(zhǔn)用于 HER-2 陽(yáng)性乳腺癌治療的重組人源化單克隆抗體。臨床研究表明，HER-2 高表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌經(jīng)化療加 Trastuzumab 聯(lián)

13、合治療后，與單獨(dú)化療組比較，緩解率提高了 23% ~ 32%，中位疾病進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)了 3 個(gè)月，并且 2 年總生存率也有顯著提高。,曲妥珠單抗的不良反應(yīng),不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為 患者會(huì)出現(xiàn)類似感冒的癥（40%）如發(fā)熱、畏冷等。腫瘤部位的疼痛、氣短、肌無(wú)力、皮疹、腹瀉和頭痛等。,小分子酶抑制劑拉帕替尼（Lapatinib）的臨床應(yīng)用,在 HER-2 過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者（約占全部乳腺癌患者的 20%-25%）中，Lapatinib 單藥一

14、線治療的有效率為28%另外，Trastuzumab 分子較大，無(wú)法通過(guò)血-腦屏障，因此無(wú)法治療乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移灶，而小分子的 Lapatinib 則能通過(guò)血-腦屏障，在一定程度上縮小乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移灶因此，Lapatinib 已成為單抗治療無(wú)效的 HER-2 陽(yáng)性晚期乳腺癌患者的治療新藥。,拉帕替尼（Lapatinib）的主要不良反應(yīng),最常見(jiàn)的不良反應(yīng)有腹瀉、惡心、嘔吐、皮疹、虛弱、厭食及便秘等，癥狀嚴(yán)重程度大多屬于 I、II 級(jí)，

15、III、IV 級(jí)不良反應(yīng)較為罕見(jiàn)，以及有輕微的心臟毒性，但無(wú)明顯的血液系統(tǒng)毒副作用。,重組人源化單抗貝伐單抗（Bevacizumab）臨床應(yīng)用,隨機(jī) III 期臨床試驗(yàn)已證明將 NSCLC 患者隨機(jī)分為接受一線化療藥物聯(lián)合 Bevacizumab 單抗的治療組與不聯(lián)合 Bevacizumab 單抗的對(duì)照組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合 Bevacizumab 單抗治療組的有效率明顯高于對(duì)照組（27% vs 10%） ，其無(wú)進(jìn)展生存期和穩(wěn)定期

16、也都顯著優(yōu)于對(duì)照組，總生存期從 10.2 個(gè)月提高到 12.5 個(gè)月聯(lián)合以5－氟脲嘧啶為基礎(chǔ)的化療方案，可用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌、晚期NSCLC的治療。,請(qǐng)注意！,1 在一線治療失敗的病例，聯(lián)合貝伐單抗治療，則大約有40%的病例可以得到再次有效治療 2貝伐單抗(Bevacizumab,Avastin)必須在應(yīng)用抗腫瘤藥物基礎(chǔ)上使用，單獨(dú)應(yīng)用效果不佳。,Bevacizumab 的不良反應(yīng),主要表現(xiàn)為靜脈血栓?？沙霈F(xiàn)輕微的高血壓

17、、蛋白尿以及鼻出血等癥狀。,多靶點(diǎn)酶抑制劑索拉非尼（Sorafenib）的臨床應(yīng)用,sorafenib , Nexavar ，Bayer43-9006,多吉美：作用抑制為RAF/MEK/ERK信號(hào)傳導(dǎo)通路臨床試驗(yàn)顯示，Sorafenib 具有顯著的抗腎細(xì)胞癌活性，其在腎細(xì)胞癌的單一藥物治療中獲得了令人鼓舞的結(jié)果。還可被用于治療具有絲氨酸-蘇氨酸激酶活性的黑色素瘤和乳頭狀甲狀腺癌。,索拉非尼治療PTC肺轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用,* 62歲男性

18、，甲狀腺乳頭狀癌肺轉(zhuǎn)移（I-131治療無(wú)效）索拉非尼治療獲部分緩解（A：治療前； B：治療3月； C：治療6月）,陳立波.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào). 2010,2,,甲狀腺乳頭狀癌肺轉(zhuǎn)移（I-131治療無(wú)效）索拉非尼治療3月后獲完全緩解,陳立波.中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào). 2010,2,入組條件：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、131I治療無(wú)效,Ⅱ期：索拉非尼治療甲狀腺癌,結(jié)論：索拉非尼對(duì)轉(zhuǎn)移性乳頭狀癌有效，對(duì)其它病理類型的癌療效欠佳,JCO 2008;26:4714；JCO

19、 2009,27:1675.,,,,索拉非尼（Sorafenib）的不良反應(yīng),最常見(jiàn)的不良反應(yīng)主要有腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、乏力、皮疹、惡心等,舒尼替尼（Sunitinib）的臨床應(yīng)用,主要用于腎細(xì)胞癌、胃腸道間質(zhì)瘤、晚期肺癌、直腸癌等的治療。其不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為乏力、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少癥、貧血等。,其它分子靶向治療藥物,臨床已使用較廣泛的還有:利妥昔單抗(美羅華)治療B細(xì)胞淋巴瘤 、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療乳腺癌 、甲磺酸伊馬替尼(格