1、蛋白質是由許多氨基酸組成的生物大分子,它是生命的基本物質之一,在各種生命現(xiàn)象和生命過程中起著至關重要的作用。同時,許多小分子對生物體具有重要的控制和調節(jié)作用。因此,活性小分子與靶標蛋白質的相互作用是生命中最基本的相互作用之一。隨著分子生物學和有機合成技術的飛速發(fā)展,越來越多的科學家致力于有生物活性的小分子和蛋白質相互作用領域的研究,以從微觀揭示生命活動的本質。本文圍繞抑制劑與蛋白質的結合模式和基于分子構效關系的藥物設計等熱點問題進行了系

2、統(tǒng)的理論研究,取得了一系列的研究成果。
　　 本論文中,選擇了一系列典型的醛糖還原酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑,用比較分子場分析(CoMFA)方法、比較分子相似性分析(CoMSIA)方法和分子對接方法來進行三維定量構效關系和作用機理的理論研究,獲得了它們的結構特征、QSAR、作用位點和可能的作用模式。在本文的HCV NS5B聚合酶抑制劑的研究中,基于3D-QSAR和對接分析的研究結果,總結了調控規(guī)律,設計了一些具有較高

3、活性的新的抑制劑,為實驗工作者提供了理論參考。
　　 本文內容包括以下四個部分:
　　 第一章緒論,簡要介紹了醛糖還原酶抑制劑和HCV NS5B聚合酶抑制劑的發(fā)展歷史以及研究現(xiàn)狀,系統(tǒng)總結了幾類典型的抑制劑可能存在的抑制作用機理、研究現(xiàn)狀及其理論方面的研究進展,闡述了抑制劑的定量構效關系、作用機理和分子設計理論研究具有的重要意義。
　　 第二章簡要介紹了量子化學、定量構效關系和分子對接的基本原理和方法。
　

4、　 第三章對吲哚乙酸類醛糖還原酶抑制劑進行了3D-QSAR和分子對接研究。醛糖還原酶(Aldose Reductase-ALR2)是動物體內重要的葡萄糖轉化酶,ALR2活性過高是糖尿病綜合癥發(fā)作的主要誘因之一,而吲哚乙酸類化合物是一類具有抑制醛糖還原酶生物活性的分子。對一系列吲哚乙酸類化合物抑制劑進行了3D-QSAR以及分子對接研究。建立了具有良好統(tǒng)計質量和預測能力的3D-QSAR模型,并獲得了比較合理的對接活性位點。研究得到三維等勢

5、圖與活性位點周圍環(huán)境的特征相一致,進一步表明所建立的模型的可靠性。研究結果在闡明該類抑制劑的抑制作用機理方面有明顯的創(chuàng)新性。對認識該類化合物與醛糖還原酶的作用模式,以及設計活性更高的抑制劑等方面提供了重要的信息。
　　 第四章對苯并咪唑類衍生物和HCV NS5B聚合酶進行了3D-QSAR和分子對接研究。3D-QSAR方法作為藥物設計最常用的方法之一,具有預測能力強,模型形象、直觀等優(yōu)點。本文結合分子對接針對五十三個具有HCV N

6、S5B聚合酶抑制活性的新型苯并咪唑類衍生物分別進行了基于配體和基于受體的比較分子場分析(CoMFA)和比較分子相似性(CoMSIA)分析研究。計算發(fā)現(xiàn)基于配體的研究模型表現(xiàn)出更好的統(tǒng)計特征,并且在該模型下通過對訓練集十二個分子的活性值進行預測與檢驗,我們發(fā)現(xiàn)CoMFA和CoMSIA模型都具有良好的可信性和預測能力,但是相比之下CoMFA預測能力更強。分子對接研究表明該類衍生物主要通過氫鍵和疏水性相互作用結合于NS5B的活性口袋。同時發(fā)現(xiàn)