1、惡性腫瘤是威脅人類生命健康的重大疾病，化學藥物治療仍是目前臨床應用的主要手段。然而，現(xiàn)有的治療藥物均存在選擇性差而導致毒性大、病人的耐受力差或腫瘤細胞耐藥性的產(chǎn)生而導致治療數(shù)低。因此，如何發(fā)現(xiàn)新結(jié)構(gòu)的抗腫瘤先導化合物，并通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化促進其向成藥性的方向發(fā)展，不斷產(chǎn)生新的抗腫瘤藥物是目前抗腫瘤藥物研究亟待要解決的問題。
　　藥物創(chuàng)新是一項多學科相互交叉與融合的復雜智力創(chuàng)造工程，而基于結(jié)構(gòu)或機制的理性藥物設計原理，充分利用現(xiàn)有藥物的優(yōu)

2、勢藥效團結(jié)構(gòu)進行骨架遷越和拼合進而構(gòu)建新的藥物化學分子是發(fā)現(xiàn)先導化合物最經(jīng)濟和有效的策略。抗菌氟喹諾酮不但其作用靶酶—拓撲異構(gòu)酶是抗腫瘤藥物的重要作用靶標，而且其優(yōu)勢藥效團骨架—喹啉也是許多藥物及天然有效成分的重要結(jié)構(gòu)單元，因此，通過理性藥物設計策略可將其抗菌活性轉(zhuǎn)化為抗腫瘤活性。目前，基于抗菌氟喹諾酮的“喹啉-4-酮-3-羧酸”特征骨架，修飾的重點主要集中于對C-3羧基的雜環(huán)或稠雜環(huán)的生物電子等排體的取代，發(fā)現(xiàn)新的結(jié)構(gòu)修飾途徑，進一步

3、提高抗腫瘤活性，改善其藥動學性質(zhì)和生物利用度，促進成藥性發(fā)展，仍是該領(lǐng)域面臨的新挑戰(zhàn)。
　　鑒于查爾酮類是以α,β-不飽和酮骨架為結(jié)構(gòu)特征的化合物，不僅廣泛存在于天然產(chǎn)物中具有多種藥理活性，而且也是重要的有機活性合成子，在藥物分子設計中備受關(guān)注。因此，如何把氟喹諾酮的“喹啉-4-酮-3-羧酸”特征結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為“喹啉-4-酮-3-不飽和酮”類查爾酮結(jié)構(gòu)值得關(guān)注。與此同時，以五元吡唑酮雜環(huán)構(gòu)建的多種化合物也具有多種藥理活性，但是，參與構(gòu)

4、建α,β-不飽和酮分子結(jié)構(gòu)單元，尤其是與喹啉骨架共同構(gòu)建類查爾酮分子的研究尚未見報道。為此，通過化學方法把氟喹諾酮的“喹啉-4-酮-3-羧酸”轉(zhuǎn)化“喹啉-4-酮-3-甲醛”結(jié)構(gòu)，然后與吡唑酮的α-活潑亞甲基縮合形成C=C雙鍵，進而構(gòu)建成以“喹啉-4-酮”和“吡唑酮”為取代基特征的α,β-不飽和酮類查爾酮分子，實現(xiàn)“氟喹諾酮—α,β-不飽和酮—吡唑酮”三種不同藥效團的拼合，以期達到藥效團的活性疊加和結(jié)構(gòu)互補，從中發(fā)現(xiàn)有希望的抗腫瘤氟喹諾酮

5、化合物，為進一步的研究提供依據(jù)。
　　化學合成策略上以氟喹諾酮羧酸為原料，經(jīng)羧基的肼解反應到相應的C-3酰肼，然后與鐵氰化鉀在氨水的堿性介質(zhì)中可方便制備關(guān)鍵的氟喹諾酮 C-3醛中間體；以苯胺，對氯苯胺和對氟苯胺為原料，經(jīng)重氮化反應，與乙酰乙酸乙酯和4-苯基乙酰乙酸乙酯成環(huán)反應得到1位和3位取代的吡唑酮，最后，氟喹諾酮C-3醛中間體與吡唑酮縮合得到21個氟喹諾酮C-3醛縮吡唑酮類查爾酮目標化合物，即形成α,β-不飽和酮的類查爾酮結(jié)構(gòu)

6、，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR，MS，IR進行表征。
　　采用MTT法評價了氟喹諾酮C-3醛縮吡唑酮類查爾酮化合物對人肝癌細胞SMMC-7721、胰腺癌細胞Capan-1的體外細胞毒性。結(jié)果表明，所得目標化合物對上述細胞株均具有潛在的抑制作用。在對兩種癌細胞的抗增殖抑制活性中，化合物R1、Q2的IC50值在5.8～7.2μmol.L-1之間。
　　這表明，利用活性拼接原理和生物電子等排原理，用吡唑酮代替氟喹諾酮C-3羧基有利于提高抗