1、最近高致病性H5N1 型禽流感病毒在全球范圍不斷蔓延，對(duì)人類造成了嚴(yán)重的潛在威脅。達(dá)菲(Tamiflu)和扎那米韋(Relenza)是目前在美國(guó)僅有兩個(gè)獲準(zhǔn)上市的神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑。而隨著病毒的變異出現(xiàn)越來(lái)越多抗藥的報(bào)道使得開發(fā)新的高效抑制劑尤為重要。本論文基于不同模板對(duì)人類神經(jīng)氨酸酶N1進(jìn)行了三維結(jié)構(gòu)模建，分子力學(xué)優(yōu)化和分子動(dòng)力學(xué)模擬，并在此基礎(chǔ)上與其抑制劑進(jìn)行了分子對(duì)接研究，將對(duì)接后抑制劑分子構(gòu)象作為它們的活性構(gòu)象通過(guò)比較分子

2、力場(chǎng)分析分別得到了它們各自三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)模型。全文由四章組成： 第一章中我們簡(jiǎn)單對(duì)流感病毒與流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)和流感病毒神經(jīng)氨酸酶(NA)抑制劑的研究進(jìn)展與現(xiàn)狀進(jìn)行了簡(jiǎn)單的介紹。 第二章中我們對(duì)同源模建、分子力學(xué)、分子動(dòng)力學(xué)、分子對(duì)接和三維定量構(gòu)效關(guān)系(3D-QSAR)原理和方法作了簡(jiǎn)單介紹。 第三章中我們運(yùn)用同源模建方法構(gòu)建了人類神經(jīng)氨酸酶(N1)以禽類 N1‘open confor

3、mation’形式晶體結(jié)構(gòu)為模板和Group-2中以N9 晶體結(jié)構(gòu)為模板分別構(gòu)建了人類 N1 的三維結(jié)構(gòu)，并進(jìn)行了分子力學(xué)優(yōu)化和分子動(dòng)力學(xué)模擬分別得到了它們的最佳結(jié)構(gòu)。并在模建工作基礎(chǔ)上進(jìn)行了與抑制劑小分子的對(duì)接研究?；趯?duì)接后抑制劑構(gòu)象作為它們的活性構(gòu)象用比較分子力場(chǎng)分析分別得到了有較好預(yù)測(cè)能力的3D-QSAR 模型。研究發(fā)現(xiàn)以禽類N1 晶體結(jié)構(gòu)為模板得到的模型1比以禽類N9晶體結(jié)構(gòu)為模板得到的模型2結(jié)構(gòu)更加合理和準(zhǔn)確，且模型1比模型