1、手性藥物的生物活性與其立體結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。目前新藥研究的一個發(fā)展趨勢是研制和生產(chǎn)光學(xué)純的藥物，因此在藥物研發(fā)中的手性藥物分析已成為分離化學(xué)領(lǐng)域的熱點和難點。毛細(xì)管電泳技術(shù)以其高效、快速、分離模式多、試劑消耗量小等優(yōu)點受到眾多分析化學(xué)工作者的特別關(guān)注，現(xiàn)已成為手性藥物分離中有效分離分析手段之一。在毛細(xì)管電泳手性分析時，通常是將手性選擇劑加入緩沖液中構(gòu)建手性分離環(huán)境。在分離過程中由于不同構(gòu)型的對映體與手性選擇劑的相互作用不同，導(dǎo)致不同對映體的

2、遷移速率不同，最終獲得分離。 本研究以環(huán)糊精及其衍生物和大環(huán)抗生素作為手性選擇劑，分離和測定了多種手性化合物，對手性分離的理論和方法作進(jìn)一步的研究和探討，取得以下創(chuàng)新性成果： 1．創(chuàng)建了聯(lián)烯酸類軸不對稱化合物的手性分離方法。 2．創(chuàng)建了高靈敏度的利伐斯狄明的手性分離方法。 3．創(chuàng)建了快速高靈敏度的酸性藥物和氨基酸快速手性分離方法。 4．創(chuàng)建了亞葉酸非對映異構(gòu)體的高效快速分離方法。 5．結(jié)合

3、大體積進(jìn)樣電堆積技術(shù)，創(chuàng)建了痕量對映體分離方法。 6．創(chuàng)建了一些的新手性化合物分離方法。 本論文共分為七部分。 第一章：以手性選擇劑的種類為基礎(chǔ)，綜述了毛細(xì)管電泳手性分離的方法、理論及其應(yīng)用進(jìn)展。 第二章：以環(huán)糊精及其衍生物為手性選擇劑，以膠束電動色譜為分離模式成功的實現(xiàn)了聯(lián)烯酸類軸不對稱化合物的對映體分離。在本實驗中通過對分離條件如：環(huán)糊精的種類和濃度，有機(jī)添加劑的濃度，膠束的濃度，緩沖溶液的pH和離子

4、強(qiáng)度的優(yōu)化，使得七種聯(lián)烯酸化合物均獲得基線分離，且在方法驗證時得到令人滿意的結(jié)果。另外我們把此方法用于非對映異構(gòu)體的ee％值測定，測得結(jié)果為99.65％。 第三章：以高度磺化的β-CD為手性選擇劑，在弱酸性條件下實現(xiàn)了堿性化合物利伐斯狄明的對映體分離和高靈明度檢測。為了抑制解離后的堿性化合物在毛細(xì)管內(nèi)壁的吸附，我們利用中性聚合物線形聚丙烯酰胺(LPA)對毛細(xì)管內(nèi)壁進(jìn)行動態(tài)涂層修飾，成功的抑制了電滲流，避免了利伐斯狄明在毛細(xì)管內(nèi)壁

5、的吸附，提高了分離效率。在最佳分離條件下，利伐斯狄明對映體獲得基線分離，檢測靈明度比以前報道方法提高了1.6倍，且準(zhǔn)確的對實際樣品進(jìn)行了ee％值測定，測定結(jié)果為99.14％。 第四章：建立了一種有效的高靈敏度的，以萬古霉素為手性選擇劑的酸性對映體分離方法。在本實驗中我們利用中性聚N,N-二甲基丙烯酰胺(PDMA)對毛細(xì)管內(nèi)壁進(jìn)行動態(tài)修飾，有效地抑制了電滲流，減小了萬古霉素在毛細(xì)管內(nèi)壁的吸附，提高了分離效率。并且該涂層具有很好的耐

6、用性，一次涂層后連續(xù)一百次分離未見明顯的功能損失。另外，利用部分填充技術(shù)，成功的避免了緩沖溶液中強(qiáng)紫外吸收的萬古霉素對分離檢測靈敏度的影響。在最佳條件下，七種FMOC衍生后的氨基酸和兩種非甾類消炎藥酮基布洛芬和非諾洛芬，均在4.2 min之內(nèi)獲得基線分離。 第五章：以萬古霉素為手性選擇劑在PDMA涂層的毛細(xì)管中，成功的實現(xiàn)了亞葉酸非對映異構(gòu)體的手性分離。為了提高分離效率，我們對有機(jī)添加劑和手性選擇劑萬古霉素的濃度，緩沖溶液的pH

7、值和離子強(qiáng)度，分離電壓和溫度對分離度和分離效率的影響進(jìn)行了詳細(xì)的考察。在最佳分離條件下，亞葉酸非對映異構(gòu)體在7.5 min內(nèi)得到了很好的分離，并且利用高一低進(jìn)樣技術(shù)準(zhǔn)確測定了雜質(zhì)含量為0.08％的左旋亞葉酸樣品。 第六章：在第四章的基礎(chǔ)上，利用大體積樣品堆積進(jìn)樣技術(shù)，成功地實現(xiàn)了低濃度的酸性手性化合物的堆積和手性分離。在實驗過程中，以非諾洛芬為模型化合物，考察了樣品填充長度、電動進(jìn)樣時間和樣品濃度對檢測靈敏度、分離度等分離結(jié)果的