1、天然免疫反應是機體的第一道防線，時刻應對病原體的入侵，包括對于最初入侵的病毒、細菌保守組分的識別等等，以及后續(xù)的對于繼發(fā)性免疫反應的活化與調(diào)控。而模式識別受體(Pattern—recognitionreceptors，PRRs)在機體監(jiān)測入侵的病毒和細菌組分并啟動天然免疫反應的過程中發(fā)揮了極其重要的作用。其中，Toll樣受體(TLRs)和維甲酸誘導基因I(RIG—I)樣螺旋酶在細胞產(chǎn)生Ⅰ型干擾素(Interferon，IFN)和促炎性細

2、胞因子、清除病原體的作用過程中起到了必不可少的作用。然而，促進TLRs和RIG—I介導的天然免疫反應充分活化的機制尚未十分清楚，還有待進一步深入研究。 Grb2相關結合蛋白1(Grb2-associatedbinder1，Gab1)是一個腳手架/接頭蛋白，主要參與膜表面受體酪氨酸激酶和非受體酪氨酸激酶的信號傳遞過程，包括生長因子類受體、細胞因子類受體、T/B細胞受體、Fc受體等等介導的信號轉導過程。Gab1在TLRs或RIG—I

3、等介導的天然免疫反應過程中的作用，尚未見報道。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)Gab1參與TLRs和RIG—I介導的信號通路，促進天然免疫反應的充分活化，起到一個信號放大的作用。 首先我們觀察到了在巨噬細胞中Gab1顯著促進了TLR4—、TLR3—andRIG—I介導的interleukin-6(IL-6)、IL-1βandIFN—α/β的產(chǎn)生。小鼠原代腹腔巨噬細胞內(nèi)Gab1特異性的siRNA干擾或者Gab1基因缺陷的小鼠成纖維細胞經(jīng)TLR

4、4—、TLR3—andRIG—I介導的interleukin-6(IL-6)、IL-1βandIFN—α/β的產(chǎn)生顯著降低；而穩(wěn)定過表達Gab1的巨噬細胞經(jīng)TLR誘導的上述促炎性細胞因子和Ⅰ型干擾素的表達則顯著升高。相一致的是，Gab1基因缺陷減少了水泡性口炎病毒(VSV)感染誘導的．IFN—α/β，以及IFN誘導基因IP-10和RANTES的產(chǎn)生。 除了促進MyD88依賴和TRIF依賴的MAPKs和NF—κB途徑的活化以外，在

5、TLRs和RIG—I信號通路中，Gab1通過直接結合PI3K的p85亞基，促進PI3K/Akt活性。阻斷PI3K/Akt通路減少了Gab1上調(diào)的IL-6和IFN—β產(chǎn)生。因此，在TLR4—、TLR3—andRIG—I介導的天然免疫反應過程中，Gab1通過促進PI3K/Akt、MAPKs和NF—κB的活性，促進了信號通路的充分活化。Gab1在小鼠腹腔巨噬細胞是組成性高表達的，而在TLR4活化后Gab1發(fā)生迅速而持續(xù)性的表達下調(diào)。Gab1的