1、第一部分PON基因多態(tài)性與冠心病的關(guān)聯(lián)分析
　　 目的：高密度脂蛋白的抗動(dòng)脈粥樣硬化效果在相當(dāng)程度上依靠和它相聯(lián)的對(duì)氧磷酶。而對(duì)氧磷酶家族中，起主要作用從而被廣泛研究的是對(duì)氧磷酶1（PON1）。研究表明，對(duì)氧磷酶基因的多態(tài)性和對(duì)氧磷酶的活性有很大關(guān)系。因而，對(duì)氧磷酶基因成為研究冠心病易感性候選位點(diǎn)。此外和對(duì)氧磷酶1同源并發(fā)揮類(lèi)似功能的對(duì)氧磷酶2基因多態(tài)性位點(diǎn)與冠心病間的關(guān)系也被廣泛研究。本課題系統(tǒng)的研究對(duì)氧磷酶基因多態(tài)性和冠心病

2、患病風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。
　　 方法：用TaqMan 探針結(jié)合測(cè)序的方法，在473例冠心病病人和616例健康對(duì)照樣本中，我們對(duì)對(duì)氧磷酶中常見(jiàn)的4個(gè)多態(tài)性[對(duì)氧磷酶基因1的Q192R, L55M, andT(?107)C 位點(diǎn)和對(duì)氧磷酶2的S311C 位點(diǎn)]進(jìn)行了基因分型。此外，我們以對(duì)氧磷為底物用分光光度計(jì)的方法測(cè)定了所有樣本中對(duì)氧磷酶1的活性。進(jìn)一步我們還分析了不同基因型病人和對(duì)照組中，血脂濃度的分布情況。
　　 結(jié)果：我們

3、檢測(cè)到了對(duì)氧磷酶基因1上Q192R 多態(tài)性位點(diǎn)和冠心病易感性間的邊界陽(yáng)性關(guān)聯(lián)。單等位基因的OR值為1.21(95％CI：1.01-1.44)，純合突變子的OR值為1.41(95％CI：1.09-1.83)。但是，在心肌梗塞病人中我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種陽(yáng)性關(guān)聯(lián)結(jié)果。
　　 此外，L55M, T(?107)C，以及C311S位點(diǎn)不存在和冠心病或者心肌梗塞易感性的關(guān)聯(lián)。為了增加統(tǒng)計(jì)效能，單倍型分析的結(jié)果沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不同位點(diǎn)間的相互作用，也沒(méi)有發(fā)

4、現(xiàn)各種單倍型在病例組和對(duì)照組中的分布差異。分析病人不同受累血管數(shù)量與這些多態(tài)性的分布情況，我們沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)和冠心病患病程度間存在明顯關(guān)聯(lián)(P>0.05)。同時(shí)我們還發(fā)現(xiàn)相對(duì)于正常對(duì)照組，冠心病病人的對(duì)氧磷酶活性顯著降低（P＜0.001）。此外，我們也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這些位點(diǎn)對(duì)血脂水平的明顯影響。
　　 結(jié)論：關(guān)聯(lián)結(jié)果表明對(duì)氧磷酶基因1上Q192R 位點(diǎn)和冠心病易感性之間存在邊界陽(yáng)性關(guān)聯(lián)。我們的結(jié)果不支持L55M, T(?107)C，

5、以及C311S 位點(diǎn)和冠心病間的關(guān)聯(lián)。冠心病，心肌梗塞，對(duì)氧磷酶基因1，對(duì)氧磷酶基因2，多態(tài)性，關(guān)聯(lián)第二部分 PON基因多態(tài)性與冠心病易感性的薈萃分析目的：人體內(nèi)對(duì)氧磷脂酶是一種鈣依賴(lài)性與高密度脂蛋白相結(jié)合的脂水解酶。由于該酶是脂蛋白代謝途徑中的關(guān)鍵因子因而被作為和冠心病相關(guān)的候選基因從而得到廣泛關(guān)注。因而人們對(duì)氧磷酶基因上多態(tài)性和冠心病易感性的關(guān)系進(jìn)行了大量的關(guān)聯(lián)研究，但結(jié)果并不一致，本研究的目的嘗試找出這些不一致的原因并且得出一個(gè)綜

6、合性的結(jié)論。
　　 方法：通過(guò)對(duì)公共數(shù)據(jù)庫(kù)（PUBMED, EMBASE, ISiweb of science, CNKI）進(jìn)行仔細(xì)的檢索，我們對(duì)2010年8月之前發(fā)表的88個(gè)有關(guān)對(duì)氧磷酶基因4個(gè)多態(tài)性位點(diǎn)[對(duì)氧磷酶基因1的Q192R, L55M, and T(?107)C 位點(diǎn)和對(duì)氧磷酶2的S311C 位點(diǎn)]的關(guān)聯(lián)分析結(jié)果進(jìn)行了Meta分析。我們的Meta分析總共包括了24,702例冠心病病人和38,232例正常對(duì)照樣本。此外

7、，我們還系統(tǒng)性的探索了研究中異質(zhì)性的潛在來(lái)源。
　　 結(jié)果：通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，192R 位點(diǎn)單等位基因的OR值為1.11(95％置信區(qū)間為1.05-1.17)。但基于大樣本關(guān)聯(lián)研究結(jié)果的分析表明，合并單等位基因的OR值為0.96 (95％置信區(qū)間為0.90-1.02)。我們的分析結(jié)果檢測(cè)出可能存在發(fā)表偏倚，因而高估了由小樣本關(guān)聯(lián)結(jié)果得出的真實(shí)結(jié)果。根據(jù)人種進(jìn)行的亞分組分析表明，這種陽(yáng)性關(guān)聯(lián)主要在其他混合人種中發(fā)現(xiàn)，在

8、東亞人種和高加索人種中都沒(méi)有。進(jìn)一步以冠心病終點(diǎn)不同進(jìn)行的亞分組結(jié)果表明，Q192R 位點(diǎn)和動(dòng)脈狹窄存在顯著關(guān)聯(lián)，而與心肌梗塞間不存在明顯關(guān)聯(lián)。單倍型分析發(fā)現(xiàn)，Q192R 位點(diǎn)和L55M 位點(diǎn)的相互作用可能會(huì)增加冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)55M, (?107)T, 以及311C 位點(diǎn)的薈萃分析結(jié)果都沒(méi)有檢測(cè)到他們和冠心病易感性間的關(guān)聯(lián)，單等位基因OR值分別為0.94 (95％置信區(qū)間為0.88-1.00), 1.02 (95％置信區(qū)間為0.9