1、背景及目的：
　　動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是一種嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的常見(jiàn)病，是腦血管病、冠心病和血栓栓塞性疾病等缺血性心腦血管疾病的主要病理基礎(chǔ)。到目前為止，AS的發(fā)病機(jī)制尚未完全清晰，存在多種學(xué)說(shuō)，涉及多種危險(xiǎn)因素以至臨床缺乏有效的防治藥物。大量臨床和基礎(chǔ)研究表明高脂血癥（oxLDL）是動(dòng)脈粥樣硬化的重要致病因素。高脂血癥（oxLDL）損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞致使內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能破壞，并且在內(nèi)皮損傷、異常的脂質(zhì)

2、代謝、血流動(dòng)力學(xué)損傷等損傷刺激下，多種炎癥因子、免疫機(jī)制及相關(guān)的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)交叉樣作用于血管壁，形成慢性炎癥。EGFR不僅在腫瘤、創(chuàng)傷愈合和纖維化等增生性疾病中發(fā)揮重要作用，也可介導(dǎo)多種代謝性疾病和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，并且目前已有多個(gè)EGFR小分子抑制劑或抗體應(yīng)用于臨床腫瘤治療。然而，在高血脂狀態(tài)下，EGFR在動(dòng)脈粥樣硬化中的作用依然鮮有報(bào)道。更重要的是，一些重要的高血脂元素如何激活EGFR，以及EGFR如何介導(dǎo)高脂誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的上下

3、游機(jī)制尚不清楚。本文意在探討EGFR是否參與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展及其參與機(jī)制。
　　方法：
　　1.在分子和細(xì)胞層面，利用激酶篩選和Western Bloting方法初步評(píng)價(jià)我們的化合物542是否為EGFR特異性抑制劑；在細(xì)胞層面，利用Western Bloting方法、RT-PCR方法、流式細(xì)胞術(shù)、免疫熒光方法、ELISA方法和免疫共沉淀方法檢測(cè)ox-LDL對(duì)原代巨噬細(xì)胞或主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎癥與細(xì)胞泡沫化的影

4、響，并檢測(cè)化合物542對(duì)ox-LDL誘導(dǎo)的上述作用是否有效;
　　2.在動(dòng)物層面上，高脂飲食（HFD）誘導(dǎo)APOE-/-小鼠形成動(dòng)脈粥樣硬化模型，給予高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的APOE-/-小鼠一定劑量的EGFR抑制劑AG1478和542（10mg/kg）灌胃治療。16周后處死小鼠，運(yùn)用生化檢測(cè)試劑盒檢測(cè)小鼠各項(xiàng)生化指標(biāo)；運(yùn)用Western Bloting方法、RT-PCR方法、組織染色方法、免疫組化方法和免疫熒光方法檢測(cè)小鼠動(dòng)脈各

5、項(xiàng)病理情況以及相關(guān)信號(hào)通路蛋白和基因的表達(dá)。
　　結(jié)果：
　　1.化合物542是特異性EGFR抑制劑;
　　2.化合物542可明顯緩解體外氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）誘導(dǎo)的原代巨噬細(xì)胞和血管平滑肌細(xì)胞的炎癥信號(hào)通路的激活以及氧化應(yīng)激、細(xì)胞泡沫化;
　　3.化合物542可明顯緩解ApoE敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展，并且在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中證實(shí)EGFR能夠明顯抑制oxLDL引起巨噬細(xì)胞的炎癥反應(yīng)與泡沫化。
　　結(jié)