1、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用與識別的研究是分子生物學領域的重要課題,其中一項重要的研究內(nèi)容是蛋白質(zhì)分子對接。由于實驗測定蛋白質(zhì)對接復合物結(jié)構比較困難,因此,通過計算機模擬預測分子間結(jié)合模式的對接算法受到極大關注。迄今為止已有比較成功的蛋白質(zhì)對接預測算法如ZDOCK、AutoDOCK與Rosetta計算平臺等。在很多蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)對接方法中,幾何匹配是最為重要的打分方式,因此如果能夠改進目前的幾何匹配模型,將會對對接方法有所幫助。這些蛋白質(zhì)對接

2、算法各有其優(yōu)缺點,普遍對計算的蛋白質(zhì)對象有較高的敏感度。蛋白質(zhì)對接算法有著廣泛的應用。細胞內(nèi)的很多重要生理過程如細胞信號傳導、免疫反應、基因復制、轉(zhuǎn)錄、翻譯以及細胞周期調(diào)控等,都是通過蛋白質(zhì)復合體或蛋白質(zhì)分子間相互作用來完成的,要充分理解和認識這些復雜生理過程,必須要解析蛋白質(zhì)復合物結(jié)構并了解蛋白質(zhì)相互作用過程發(fā)生的構象變化。蛋白質(zhì)對接算法使用計算機模擬分子對接,最終生成預測的復合物構象,有的對接算法在運行期間還能夠模擬計算出分子動力學

3、范疇的各項指標,供進一步分析研究。
　　本文主要貢獻是針對蛋白質(zhì)分子對接算法開展了算法的優(yōu)化與算法的實踐?？紤]到對接算法采用幾何匹配的打分方式,通過引入進化約束這一概念,改進了Rosetta SymDock在進行對接計算時的幾何匹配模式,設計出了EcSymDock的算法。SymDock是Rosetta中的一項協(xié)議,用來通過蛋白質(zhì)分子對接預測蛋白質(zhì)多聚體的結(jié)構。該協(xié)議主要考慮到了多聚體的幾何對稱性這一特征。進化約束耦合(Evolut

4、ionary Coupling, EC)是通過特定蛋白質(zhì)家族多重序列比對后的優(yōu)化互信息的結(jié)果,它的結(jié)果表示了殘基對之間的相互作用的程度。通過將EC信息與SymDock協(xié)議相結(jié)合,讓EC在SymDock的低精度采樣協(xié)議中發(fā)揮幾何距離約束作用。經(jīng)過對二聚體結(jié)構的對接測試,實驗結(jié)果表明我們的算法確實在對接精度上有了明顯的提高。開展蛋白質(zhì)對接實踐,借助于蛋白質(zhì)對接算法,從能量的角度刻畫了抗癌藥物產(chǎn)生抗藥性的原因。表皮生長因子受體(EGFR)的突

5、變導致的抗藥性已經(jīng)在很大程度上限制了酪氨酸激酶抑制劑(TKI)在肺癌治療方面的效用。在研究抗藥性這一問題上,運用電子計算方法能夠提供強有力的技術幫助人們分析。在我們的實驗中,通過對突變EGFR與抑制劑復合物的分析,EGFR突變引起的抗藥性特征被刻畫成它與TKI結(jié)合的綁定釋放能量。EGFR與受體藥物分子作為復合物被用作AMBER進行分子動力學模擬,綁定釋放能量也在這一步計算獲得。通過分析,我們得出了綁定釋放能量的高低決定抗藥性強度的結(jié)論。