1、高通量生物檢測技術的廣泛應用帶來了分子生物學數據的指數級增長,使得生物數據的融合與生物知識的挖掘成為目前生物信息學面臨的重大挑戰(zhàn)。以高通量微陣列為例,其能夠并行檢測數以萬計或百萬計的基因組位點的生物特征信息,如基因的表達水平、SNPs以及DNA甲基化修飾水平等。
　　基因是決定性狀的主要因素,其表達與否、表達量的高低受到不同遺傳性因素的控制,包括SNPs與DNA甲基化修飾等。其中轉錄調控層面的遺傳性因素從源頭上控制著基因的表達而顯

2、得尤為重要。針對這些遺傳性因素的數據融合與知識挖掘能夠幫助人類認識自身發(fā)育、生長、成熟、衰老等過程的分子機理,甚至能夠極大地幫助疾病的診斷與治療。已有的生物信息學研究不能較好地利用高通量數據或者無法滿足分析或預測精度上的要求,因此亟待更為高效的計算分析方法的出現。本文以高通量數據為基礎,針對轉錄調控層面的上述兩類遺傳性因素設計或發(fā)展相應分析與預測方法以研究它們對基因表達的轉錄調控機制或自身規(guī)律。本文的主要內容包括:
　　(1)設計

3、了面向全基因組關聯性分析數據的轉錄調控SNPs的定量預測模型。
　　從全基因組關聯性分析數據中進一步提取單個SNP與性狀的相關性是一個亟待解決的熱點問題。在轉錄調控層面,已有的生物信息學方法只能定性地給出單個SNP在性狀中轉錄調控功能的可能性。本文充分考慮轉錄因子結合位點與非轉錄因子結合位點間的序列不相似性,把序列不相似性量化為 SNPs轉錄調控功能的度量,同時結合轉錄因子在不同性狀中的生物功能差異,設計了性狀相關轉錄調控 SNP

4、s的定量預測模型。該模型在分析疾病相關的突變數據與骨密度的全基因組關聯性分析數據中取得了較好的預測結果,證實了模型的正確性。
　　(2)提出了基于轉錄因子調控的不同性質DNA甲基化修飾的遺傳規(guī)律分析方法。
　　DNA甲基化修飾的遺傳規(guī)律研究能夠幫助認識人類組織分化、發(fā)育、衰老等生命過程。轉錄因子被認為與 DNA甲基化修飾的遺傳有關。已有的研究只能判斷轉錄因子是否參與了DNA甲基化的調控而無法針對特定的DNA甲基化修飾給出具體

5、的調控機制。本文從時間序列的微陣列數據出發(fā),利用笛卡爾積定義不同性質的 DNA甲基化修飾(包括持續(xù)變高、持續(xù)變低、隨機變化、保持不變且高甲基化、保持不變且低甲基化共五類),并通過隨機抽取方式建立DNA甲基化修飾對照模式,進而構建基于轉錄因子的DNA甲基化修飾的遺傳規(guī)律分析方法。該方法在卵巢癌微陣列數據的分析中,揭示了卵巢癌組織DNA甲基化修飾的遺傳規(guī)律。
　　(3)論證了DNA甲基化修飾高通量微陣列數據的概率分布,并提出了相應的差

6、異分析模型。
　　高通量微陣列是研究 DNA甲基化修飾的重要數據來源。針對這類數據的差異分析旨在尋找更有生物學意義的 DNA甲基化修飾位點成為最常見的分析內容。已有的經驗貝葉斯分析模型沒有回答其概率假設分布的正確性問題,且不考慮探針讀取誤差因素。本文針對常見的對數正態(tài)分布與Gamma分布,設計了相應的考慮不同誤差因素的經驗貝葉斯分析模型。通過比較不同模型的統計學與生物學性能,本文論證了對數正態(tài)分布模型的正確性,同時給出了相應經驗貝

7、葉斯模型并通過仿真實驗驗證了其可用性。
　　(4)建立了DNA甲基化修飾對轉錄因子的調控功能的定量預測模型。
　　DNA甲基化修飾能夠通過阻礙轉錄因子在DNA序列上的結合而影響基因的表達。高通量微陣列數據為定量地分析這種關系提供了條件。已有的研究認為該關系能夠用反向 Sigmoid函數模擬,但因無法定量估計函數參數而不能預測其具體調控功能。本文擴展了該模型,同時結合轉錄因子的基因表達調控模型,通過最優(yōu)化DNA甲基化修飾對基因