1、目的：
　　 隨著質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)在臨床上的應(yīng)用，其上市后的安全性越來(lái)越受到關(guān)注。其中，奧美拉唑可用于預(yù)防手術(shù)、創(chuàng)傷等因素引起的失血。機(jī)體失血可導(dǎo)致血容量減少、微循環(huán)障礙等生理狀況的改變，使其藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，進(jìn)而影響其用藥的安全性。本課題首先通過(guò)Meta分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)質(zhì)子泵抑制劑與對(duì)照藥物相比是否增加了發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)及各種不良反應(yīng)的發(fā)生情況;其次通過(guò)建立奧美拉唑體內(nèi)測(cè)定的高效液相色譜法(HPLC)，研究注射用

2、奧美拉唑在大鼠失血模型體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)與空白對(duì)照組相比是否發(fā)生變化，以此推測(cè)是否需要調(diào)整注射用奧美拉唑的給藥方案，確保奧美拉唑用藥的安全性。
　　 方法：
　　 1.質(zhì)子泵抑制劑不良反應(yīng)的Meta分析
　　 檢索國(guó)外MEDLINE(PubMed)和CochraneControlledTrialsRegister(CCTR)兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，提取相關(guān)的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)，應(yīng)用ReviewManger

3、(RevMan)5.1軟件分析合并提取的數(shù)據(jù)。
　　 2.奧美拉唑在大鼠失血模型體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)
　　 2.1.奧美拉唑體內(nèi)測(cè)定方法的建立
　　 色譜柱:HypersilBDSC18柱（4.6mm×150mm，5μm）;流動(dòng)相:PBS-乙腈=70∶30;檢測(cè)波長(zhǎng):302nm;流速:1.0mL·min-1;柱溫:25℃;靈敏度:0.01AUFS;進(jìn)樣量:20μL;并對(duì)該色譜條件進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證。
　　 2.2

4、.藥代動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)
　　 取32只雄性SD大鼠，隨機(jī)分為4組，分別為空白對(duì)照組（A組）、失血10％組（B組）、失血20％組（C組）和失血30％組（D組），每組8只。除對(duì)照組外，其他組大鼠均用注射器于頸靜脈竇緩慢抽取對(duì)應(yīng)組別50％的血量，15min后，再抽取剩余50％血量，以此建立大鼠失血模型。失血模型建立后，對(duì)照組和失血組分別尾靜脈注射奧美拉唑(10mg·kg-1)，于給藥后0、1、5、15、30、60、90、120min頸靜脈竇

5、取血。處理血樣后，采用高效液相色譜法分析測(cè)定奧美拉唑的血漿濃度，利用DASver2.0程序計(jì)算其藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并對(duì)各組參數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)。
　　 結(jié)果：
　　 1.不良反應(yīng)的Meta分析
　　 根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括3265名患者，其中1679名患者服用PPIs，1586名患者服用對(duì)照藥物（1061名患者服用H2受體拮抗劑，525名患者服用安慰劑）。腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐和嗜睡癥狀是PP

6、Is最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。合并數(shù)據(jù)顯示PPIs組與對(duì)照組相比不良反應(yīng)的發(fā)生無(wú)顯著性差異(RR=0.91;95％CI，0.53-1.56;P=0.73)，且無(wú)明顯異質(zhì)性(I2=36％，P=0.12);根據(jù)不同對(duì)照藥物及發(fā)生不良反應(yīng)的不同進(jìn)行的亞組分析也沒(méi)有顯著性差異。
　　 2.對(duì)建立的奧美拉唑體內(nèi)測(cè)定方法的方法學(xué)驗(yàn)證
　　 該條件下，奧美拉唑與內(nèi)標(biāo)卡馬西平峰形良好，血漿中雜質(zhì)峰不干擾樣品的測(cè)定;奧美拉唑在0.102μg·mL

7、-1～30.6μg·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好;定量下限的準(zhǔn)確度、批內(nèi)精密度、批間精密度、提取回收率、方法回收率、室溫放置穩(wěn)定性、反復(fù)凍融穩(wěn)定性、短期凍存穩(wěn)定性均符合藥物動(dòng)力學(xué)研究濃度測(cè)定要求。
　　 3.藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)
　　 主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)有藥時(shí)曲線下面積AUC0-t(mg·min·L-1)、AUC0-∞(mg·min·L-1)、平均滯留時(shí)間MRT0-t(min)、MRT0-∞(min)、半衰期t1/2

8、(min)、除率CL(L·min-1·kg-1)、表觀分布容積V(L·kg-1)。模型組與空白對(duì)照組進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)t檢驗(yàn)，B組與對(duì)照組相比，各藥動(dòng)學(xué)參數(shù)均無(wú)顯著性差異（P＞0.05）;C組與對(duì)照組相比，MRT0-t、MRT0-∞,t1/2均顯著延長(zhǎng)(P＜0.01)，其余參數(shù)無(wú)顯著性差異(P＞0.05);D組與對(duì)照組相比，MRT0-t,MRT0-∞,t1/2均顯著延長(zhǎng)(P＜0.01)，日.V顯著增大(P＜0.01)，其余參數(shù)無(wú)顯著性差異(P＞

9、0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 1.PPIs與對(duì)照藥物相比，并沒(méi)有增加發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)使用PPIs時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格掌握其適用癥，盡可能采用最低有效劑量，避免不必要的長(zhǎng)期用藥，視具體情況評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)收益比。
　　 2.本實(shí)驗(yàn)建立的奧美拉唑體內(nèi)測(cè)定方法專屬性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、回收率高，適合奧美拉唑體內(nèi)血藥濃度的測(cè)定。
　　 3.經(jīng)尾靜脈單次注射給藥后，奧美拉唑在大鼠體內(nèi)迅速消除，經(jīng)DAS2.0藥代動(dòng)力學(xué)分析軟件擬