1、老年糖尿病的藥物治療,老年糖尿病發(fā)病率高,IDF2013年老年2型糖尿病管理全球指南中估計(jì)，60歲～79歲人群中超過19%患有糖尿病，此外超過一半的2型糖尿病患者未被確診，導(dǎo)致糖尿病診斷之前就有致殘并發(fā)癥的發(fā)生1ADA2012糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)中表明>65歲的老年人的糖尿病發(fā)病率至少為20%，未來十幾年中，這一數(shù)字還將快速增長2中國楊文英教授所做的流行病學(xué)研究顯示，老年人(≥60歲)中糖尿病檢出率已高達(dá)20.4％，遠(yuǎn)高于40~59

2、歲(11.5％)和20~39歲(3.2％)人群的檢出率3,1.老年2型糖尿病管理全球指南2.2012年ADA糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)3.Yang W Lu J，Weng J，et a1．Prevalence of diabetes among men and women in China[J]．N Engl J Med2010，362(12：1090-1101.,老年糖尿病患者更容易發(fā)生低血糖,中國老年學(xué)雜志.2009.(15):1872-1

3、873.,,P<0.05,,P<0.05,選取近3個月有低血糖癥史的接受胰島素治療的2型糖尿病患者, 分為老年組(≥ 60歲,n=240)和非老年組(<60 歲,n=238), 用動態(tài)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)監(jiān)測血糖頻率，探討老年T2DM患者低血糖的發(fā)生頻率及特點(diǎn),老年糖尿病患者低血糖發(fā)生率隨年齡增加而增加,Shorr RI, Ray WA, Daugherty JR, et al. Arch Intern Med.

4、1997;157:1681-6.,一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究，納入19932例糖尿病患者，年齡≥65歲，應(yīng)用口服藥或胰島素治療，評估嚴(yán)重低血糖發(fā)生率及危險(xiǎn)因素。,應(yīng)用多元回歸方法校正其他混雜因素后，年齡增加與低血糖發(fā)生顯著正相關(guān)p<0.05,老年患者更易發(fā)生嚴(yán)重低血糖,動脈血糖（mmol/L）,年輕患者,,,感知低血糖癥狀,嚴(yán)重低血糖,老年人不僅對低血糖癥狀感知的閾值下降而且嚴(yán)重低血糖的閾值高于年輕人,Diabetes Care

5、. 1997 Feb;20（2）:135-41.,老年患者,,,,老年患者發(fā)生低血糖可導(dǎo)致嚴(yán)重后果,《中國成人2型糖尿病HbA1c控制目標(biāo)的專家共識》,“…老年人的神經(jīng)反應(yīng)比較遲鈍或存在神經(jīng)病變，容易發(fā)生無感知低血糖，患者常常在沒有任何征兆的情況下發(fā)生低血糖昏迷，這種情況如果發(fā)生在夜間非常危險(xiǎn)，往往因錯過搶救時機(jī)導(dǎo)致嚴(yán)重腦損傷甚至死亡…”,“…老年人多伴有心腦血管動脈粥樣硬化，一旦發(fā)生低血糖可誘發(fā)心肌梗死及腦卒中…”,死亡,誘發(fā)心腦血管

6、事件,老年糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)高,Brunkhorst FM,et al. Infection. 2005;33:Suppl 1:19-20,老年患者發(fā)生低血糖的重要危險(xiǎn)因素,IDF, MANAGING OLDER PEOPLE WITH TYPE 2 DIABETES GLOBAL GUIDELINE 2013,老年患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)因素：,,肝腎功能不全,老年糖尿病腎心肝功能減退,老年人常伴多器官功能減退（如：腎、心、肝功能不良者）,

7、07年《中國2型糖尿病治療指南》Chin J Intern Med, November 2008,Vol.47,No.11,301醫(yī)院老年內(nèi)分泌科236例住院病人資料2,老年糖尿病患者腎功能不全發(fā)病率高,Diabetes & Metabolism.2011,37(2) : 131–138,134例年齡＞65歲的糖尿病患者參與評估老年糖尿病患者腎功能不全的發(fā)生率、特點(diǎn)和對代謝的影響。,老年糖尿病患者合并用藥多,Caughey GE

8、, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2010;87(3):385-393,18,968名老年DM患者(≥65歲),71.3%的患者同時服用多種藥物（≥5種藥物）,中國2型糖尿病防治指南,,,2013版指南對于老年糖尿病同樣強(qiáng)調(diào)在不出現(xiàn)低血糖的前提下根據(jù)患者情況制定個體化控制目標(biāo)，達(dá)到適度血糖控制,中國成人2型糖尿病HbA1c目標(biāo)值建議,《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）》2011年第3卷第4期,,,注：達(dá)標(biāo)

9、的前提是安全可行的；HbA1c：糖化血紅蛋白；HbA1c較高者應(yīng)防止高血糖癥狀、急性代謝紊亂和感染,老年糖尿病患者控制目標(biāo)需個體化，但總體來看較正常人群目標(biāo)要求相對寬松,‘Ominous Octect: Pathophysiological Contributions to Hyperglycemia in Type 2 Diabetes,,HYPERGLYCEMIA,6.Fat- increased

10、 lipolysis, inc FFA,7.Brain-Inc. AppetiteInsulin Resistance,Decrease ,GLP-1,8.Kidney-,3.Muscle,4.Liver,,,,傳統(tǒng)口服降糖藥物胰島素治療基于腸促胰素的治療SGLT2抑制劑(鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑),藥物治療,IDF2013老年糖尿病管理指南治療路徑,藥物選擇時應(yīng)首先考慮腎功能，低血糖，藥物副作用等多種因素

11、,,,雙胍在老年人中依然為一線首要選擇，除非有嚴(yán)重肝腎功能損傷,整體評估功能狀態(tài)Frailty虛弱認(rèn)知功能預(yù)期壽命,磺脲類降糖藥，二肽基肽酶-4抑制劑,,機(jī)制: 減少肝糖輸出；促進(jìn)無氧酵解 不影響胰島素分泌/不增加或減輕體重/改善脂代謝 鹽酸二甲雙胍為主；苯乙雙胍（降糖靈）少用 適用人群：2型糖尿病患者一線用藥 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c 減低1-2% 不良反應(yīng)：胃腸道，乳酸酸中毒（罕見，死亡率50%）

12、 禁忌癥：嚴(yán)重肝腎功能不全，嚴(yán)重感染，缺氧,雙胍類,磺脲類,機(jī)制: 刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素 適用人群：有一定胰島功能的2型糖尿病患者 HbA1c 減低1-2% 不良反應(yīng)：低血糖/體重增加/過敏 禁忌癥：1型糖尿病及胰島功能衰竭；嚴(yán)重肝腎功能不全,第一代：甲磺丁脲（D860） 氯磺丙脲第二代: 格列苯脲（優(yōu)降糖，消渴丸）2.5mg/片 格列吡嗪（美吡達(dá)，瑞易寧）5mg/片

13、 格列齊特（達(dá)美康）80mg/片 格列喹酮（糖適平）30mg/片 格列美脲（亞莫利） 1mg/片,磺脲類種類,格列奈類,機(jī)制: 促泌劑，與磺脲類類似，但結(jié)合特性不同 - 結(jié)合時間短，解離速度快 瑞格列奈/那格列奈 - 吸收快，起效快，作用時間短 適宜患者：2型糖尿病早期分泌相缺失，餐后血糖升高為主的患者 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c 減低0.3-1.5% 不良

14、反應(yīng)：低血糖,α-葡萄糖苷酶抑制劑,機(jī)制: 抑制小腸α-糖苷酶，碳水化合物不能水解為單糖吸收 阿卡波糖/伏格列波糖 適宜人群：碳水化合物為主要食物成分和餐后血糖升高患者 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c 減低0.5-0.8% 不良反應(yīng)：胃腸道不適（脹氣、腸鳴、腹痛、腹瀉等） 禁忌癥：過敏，糖尿病昏迷/酮癥，慢性胃腸疾患/梗阻/潰瘍,噻唑烷二酮類,機(jī)制: 過氧化物酶增殖物激活受體（PPAR）γ的合成配體

15、 促進(jìn)靶細(xì)胞對胰島素的反應(yīng)，改善胰島素敏感性 羅格列酮/吡格列酮 臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HbA1c 減低1.0-1.5% 不良反應(yīng)：水腫和體重增加 禁忌癥：心功能II級以上/肝功能不全/嚴(yán)重骨質(zhì)疏松/骨折史,《中國2型糖尿病防治指南（2010版）》,常用胰島素制劑和作用特點(diǎn),——中國2型糖尿病防治指南（2010年版）,低血糖體重增加胰島素性水腫過敏反應(yīng)：表現(xiàn)為蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫等 局部反應(yīng)：皮下脂肪萎縮,胰島素

16、治療的不良反應(yīng),傳統(tǒng)口服降糖藥物胰島素治療基于腸促胰素的治療SGLT2抑制劑,藥物治療,腸促胰素是在攝食后由小腸內(nèi)分泌細(xì)胞反應(yīng)性分泌的一種激素人們發(fā)現(xiàn)口服葡萄糖和靜脈注射葡萄糖達(dá)到相同血糖濃度時，口服葡萄糖能刺激更多的胰島素分泌, 由此發(fā)現(xiàn)了腸促胰素這一現(xiàn)象即所謂的“腸促胰素效應(yīng)(Incretin Effect)”該腸促胰素效應(yīng)占餐后總的胰島素釋放的60%,什么是腸促胰素,Nauck MA, et al. J Clin

17、 Endocrinol Metab. 1986;63:492-498Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Perley MJ, Kipnis DM. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.;Nauck M, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.,已明確的兩種主要的腸促胰素：胰高糖素樣肽-1 (GLP-1)由回腸L

18、細(xì)胞合成和釋放多作用位點(diǎn)：胰腺? 和? 細(xì)胞、消化道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和心肺系統(tǒng)通過受體發(fā)揮作用（受體介導(dǎo)）葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(GIP)由空腸K細(xì)胞合成和分泌作用位點(diǎn)：主要是胰腺? 細(xì)胞，也對脂肪細(xì)胞起作用通過受體發(fā)揮作用（受體介導(dǎo)）2型糖尿病主要是GLP-1受損,兩種主要的腸促胰素分別是GLP-1和GIP,Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995;358:219-224.; Drucker DJ.

19、 Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999;20:876-913.; Thorens B. Diabete Metab. 1995;21:311-318.,,GLP-1在人體中的效用: 腸促胰島素調(diào)節(jié)血糖的作用機(jī)制,促進(jìn)飽脹感降低食欲,? 細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌,,,肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出,α細(xì)胞:抑制

20、餐后胰高糖素分泌,,,,胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空,,Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553;

21、 Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.,進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌,GLP-1類似物或激動劑,降低體重，葡萄糖依賴的降糖作用，很少低血糖反應(yīng)艾塞那肽利魯那肽,,,DPP-4快速降解 GLP-1,限制其持續(xù)作用,一次性皮下注射后時間 (hour),Log Mean (SE)血漿GLP-1 (pM),,-1,0,1,2,3,4,5,1,,10,,100,1000,1000

22、0,100000,,,,,,,,,二肽基肽酶-4 (DPP-4) 降解 GLP-1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,Mean ± SEM;N=4-7 (大鼠); p<.05.Adapted from Parkes D, et al. Drug Dev Res. 2001;53:260-267;

23、 Eng J, et al. J Biol Chem. 1992;267:7402-7405.,,6,,,,,DPP-4 抑制劑的作用機(jī)制,,,,,,進(jìn)食,,,葡萄糖依賴性胰島素分泌,通過肌肉和脂肪組織增加葡萄糖利用,減少肝臟葡萄糖釋放，改善血糖控制整體水平,葡萄糖依賴性胰高血糖素抑制,ß細(xì)胞,α細(xì)胞,,,,,,DPP2-4,,活性GLP1-1 (7-36),無活性GLP1-1 (9-36)酰胺酶,從氨基端切除2個氨

24、基酸,腸道,胰腺,1. Glucagon-like peptide. 2. Dipeptidyl-peptidase. Source: Adapted from Drucker DJ. Expert Opin Invest Drugs. 2003;12:87–100;Ahrén B. Curr Diab Rep. 2003;3:365–372.,DPP-4 抑制劑,已上市及即將上市的DPP-4抑制劑,Roberta B

25、aetta et al.Drugs 2011; 71 (11): 1441-1467,人體血液中的葡萄糖可以自由地經(jīng)腎小球?yàn)V過,90%的葡萄糖在腎小管S1段經(jīng)SGLT2重吸收,10%的葡萄糖在腎小管S3段經(jīng)SGLT1重吸收,SGLT2抑制劑通過特異地抑制SGLT2的活性，阻止腎臟中葡萄糖的重吸收，使葡萄糖無法從尿液進(jìn)入血液，而降低血糖。,SGLT2抑制劑,SGLT1與SGLT2的比較：,在SGLT家族中，SGLT1和SGLT2均在腎臟中

26、表達(dá)， SGLT2在葡萄糖的重吸收中占90%，起主要作用。,SGLT 2抑制劑研究現(xiàn)狀,updated on Oct 16, 2012,指南中常用藥物獲益及副作用對比*,*除方便性以外，其余數(shù)據(jù)來源自2013AACE指南,總結(jié),老年糖尿病發(fā)病率高，并發(fā)癥患病率高，同時容易出現(xiàn)低血糖，危害嚴(yán)重各指南針對老年糖尿病人群都強(qiáng)調(diào)個體化治療，治療前應(yīng)該進(jìn)行整體狀態(tài)的評估，制定合理的控制目標(biāo)控糖時首先應(yīng)避免低血糖的發(fā)生，應(yīng)盡量使用對腎臟，肝臟，