1、1,第二十一章,抗心絞痛藥,,,2,3,抗心絞痛藥,講授內(nèi)容：硝酸酯類藥β受體阻斷藥鈣通道阻滯藥,4,本 章 要 點,?了解影響心肌供氧和耗氧因素和心絞痛發(fā)生的機制,?掌握硝酸酯類、β受體阻斷藥，鈣通道阻滯藥的藥理作用、適應(yīng)癥和不良反應(yīng)（重點）,?掌握各類抗心絞痛藥物治療心絞痛的機制及它們合用的理論依據(jù)（難點）,5,概 述,6,?由冠狀動脈粥樣硬化引起供血不足所致心肌缺血 ,,統(tǒng)稱,---冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病),短

2、時和嚴重的冠狀動脈供血不足所致急性缺血,---心絞痛,持續(xù)和嚴重的冠狀動脈供血不足所致急性缺血,---心肌梗死,7,?冠心病的生理變化,冠狀動脈：,----粥樣硬化、狹窄或部分閉塞、引起供血障礙。,血液：,----凝血功能增強，血栓形成。,8,9,?發(fā)病率和死亡率部分國家冠心病的發(fā)病率和死亡率(1/10萬人口),死亡率41.231.529.632.351,發(fā)病率95.163.

3、554.265.9106,國家英國美國加拿大澳大利亞中國,10,心絞痛：由于心肌耗氧量和供氧量暫時失衡而引起的綜合征，是慢性缺血性心臟病的主要癥狀之一。持續(xù)發(fā)作得不到及時緩解可能發(fā)展成為急性心肌梗死。疼痛性狀：陣發(fā)性、突發(fā)性胸骨后壓榨性疼痛，并向心前區(qū)或左上肢放射。持續(xù)時間：大多持續(xù)2～3分鐘，時間少于1分鐘或長于15分鐘者少見。,11,?心絞痛發(fā)病原理,心肌供氧與心肌耗氧平衡失調(diào)心肌暫時性

4、缺血缺氧代謝產(chǎn)物聚積刺激心肌自主神經(jīng)傳入纖維末梢引起疼痛,,,,12,13,?抗心絞痛藥作用機制,14,?心絞痛的分型（1）,1.勞累性心絞痛 (angina pectoris of effort)：主要由勞累、情緒激動或其他增加心肌耗氧量的因素所誘發(fā)，休息或舌下含服硝酸甘油可緩解。,2.自發(fā)性心絞痛（angina pectoris at rest）：心絞痛發(fā)作與心肌耗氧量無明顯關(guān)系，多發(fā)生于安靜狀態(tài)，癥狀重，持續(xù)時間長，且不

5、易被硝酸甘油緩解。包括：臥位、變異（冠脈痙攣）、中間綜合征及梗死后心絞痛,3.混合性心絞痛（mixed pattern of angina）：勞累性和自發(fā)性心絞痛混合出現(xiàn)，在心肌需氧量增加或者無明顯增加時都可發(fā)生。,15,?心絞痛的分型（2）,1.穩(wěn)定型心絞痛:是指由明顯誘因如勞累、運動及情緒激動所 致的心絞痛。,2.不穩(wěn)定性心絞痛:包括初發(fā)型心絞痛、惡化型心絞痛及自發(fā)

6、 性心絞痛。,16,?心絞痛的治療,1.飲食治療2.藥物治療3.介入治療4.手術(shù)治療,17,?冠狀動脈擴張術(shù),18,19,?主動脈-冠狀動脈旁路移植術(shù),20,21,22,?抗心絞痛藥物分類,23,第一節(jié) 硝酸酯類,硝酸甘油,硝酸異山梨酯（消心痛）,硝酸戊四醇酯,24,諾貝爾,1864年合成，為炸藥成分，1879年Murrel,首次報道硝酸甘油可

7、用于心絞痛的治療。,25,?舌下含服 因其脂溶性高，極易由口腔粘膜吸收，血藥濃度很快達 峰，生物利用度達80%，1～2min生效，作用維持20～30min。,硝酸甘油（nitroglycerin）【體內(nèi)過程】?口服因受“首關(guān)效應(yīng)”的影響，生物利用度僅8%，故臨床不能口服用藥。,26,?該藥因脂溶性強，也可經(jīng)皮膚吸收，慢且持久。,?主要在肝臟代謝，代謝物由腎臟排出，血漿t1/2為2～4min。,27,硝

8、酸甘油的常用劑型,? 舌下片：0.3-0.6mg/次，≤2mg/d，1-2min生效。? 氣霧劑：0.4mg/次，吸入給藥，30s生效。,? 貼膜劑：臨睡前貼于前胸，每次一貼，維持24h。? 軟膏劑：2%，上臂、腹臂、前胸、直徑1-2cm。? 靜脈滴注：從5-10μg/min開始，逐漸增量。,28,【藥理作用】,基本作用是松弛各種平滑肌，但對不同組織器官的選擇性有差別,以對血管平滑肌的作用最為明顯，能舒張全身靜脈和動脈，尤其是靜脈

9、。對胃腸道、膽道、支氣管和泌尿道等平滑肌的松弛作用弱，沒有治療價值。,29,管),擴張靜脈(容量血管),心室壁壓力↓心室容積↓回心血量↓,前負荷↓,管),擴張小動脈(阻力血管),心室壁張力↓心肌射血阻力↓外周阻力↓,后負荷↓,耗氧↓,↓,1.舒張外周血管，降低心肌耗氧量,30,①選擇性擴張較大的心外膜血管和輸送血管,而對阻力血管的舒

10、張作用較弱；,②開放側(cè)支循環(huán)；,③增加缺血區(qū)血供。,2.擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血流量,31,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,非缺血區(qū),缺血區(qū),心肌局部缺血時,給硝酸甘油后,非缺血區(qū),缺血區(qū),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,輸送血管,阻力血管,32,?用硝酸甘油,舒張容量血管，↓回心血量，↓心室內(nèi)壓；擴張動脈，

11、↓室壁張力，↓室內(nèi)壓對心內(nèi)膜下層血管的壓迫，促使血流從心外膜更多地流向易缺血的心內(nèi)膜，增加心肌缺血區(qū)灌注量。,3.降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血,33,4. 減輕缺血心肌細胞缺血性損傷 NO →內(nèi)源性前列環(huán)素、降鈣素基因相關(guān)肽釋放增加，直接保護心肌。 注意：血管舒張→血壓↓→反射性興奮心臟→心力↑、心率↑→耗O2↑→部分抵消其有益作用。,34,?抗心絞痛機制,?降低心肌耗氧量,?擴張冠狀動脈，增加缺血區(qū)血

12、流量?降低左心室充盈壓，增加心內(nèi)膜供血,35,(治療矛盾),?治 療 矛 盾,36,【作用機制】 一氧化氮NO，NO激活GC （鳥苷酸環(huán)化酶） ，增加細胞內(nèi)cGMP的含量，減少內(nèi)鈣釋放及外鈣內(nèi)流； MLCK（鏈激酶）去磷酸化；-------松弛血管平滑肌。,37,38,1.心絞痛　 舌下含服用于各型心絞痛發(fā)作，穩(wěn)定型心絞痛（首選）。也可預(yù)防發(fā)作，與β受體阻斷藥合用能提高療效。,2.急性心

13、肌梗塞　及早小劑量、短時間靜脈注射給藥。,3.心功能不全　降低心臟前、后負荷。要配合強心苷和利尿藥。,【臨床應(yīng)用】,39,【不良反應(yīng)及耐受性】,?1.血管舒張反應(yīng),,40,2.高鐵血紅蛋白癥,?硝酸酯類是氧化劑，超大劑量時→可將Hb中的Fe2+氧化成Fe3+ (Fe2+→Fe3+)→高鐵Hb→攜帶O2的能力↓→病人出現(xiàn)紫紺、嘔吐；,?必要時給予亞甲藍靜脈注射，可以將高鐵血紅蛋白還原 成血紅蛋白。,41,42,4.其他:,?硝

14、酸甘油須避光、密閉保存，一般保存時間3-6個月。如在含服時舌下無燒灼感，頭不發(fā)脹，可能藥物已失效，應(yīng)予更換。,43,口 訣,?舌下含服取坐位，既能預(yù)防也應(yīng)急。?劑量過大有征兆，頭痛心悸血壓低。?三片無效有問題，急性心梗要考慮。?隨身攜帶防不測，藥物失效及時替。,硝酸甘油,44,硝酸異山梨酯（消心痛）,?與硝酸甘油機制和作用相似，但作用較弱、較慢、較持久。,?其代謝產(chǎn)物仍具有擴張血管和抗心絞痛作用。?個體差異大。

15、,?主要口服用于心絞痛的預(yù)防和心肌梗塞后心衰的長期治療。,45,第二節(jié) β受體阻斷藥,可選用：普萘洛爾、噻嗎洛爾、美托洛爾、醋丁洛爾、吲哚洛爾、阿替洛爾 本類藥通過阻斷β受體，降低交感N興奮引起的心收縮力↑，心率↑，耗氧↑等。,46,1.降低心肌耗氧量,【藥理作用】,心絞痛時,?交感活性增強，心肌局部和血中兒茶酚胺含量↑↑，更大程度激動β受體，心肌收縮力↑，心率↑、血管收縮，使左心室后負荷↑，耗氧量↑?心率

16、加快，心室舒張時間相對縮短，使冠脈血流量減少，加重心肌缺氧。,47,抑制心肌收縮力,射血時間↑,耗氧量↑,→綜合來看，心肌耗氧是減少,?用藥后 阻斷心肌β受體，心率↓，心肌收縮力↓，耗氧量↓↓。,,,,心室容積↑,48,2.改善缺血區(qū)供血,?阻斷β受體，心率↓，舒張期↑，冠脈灌注時間↑， 有利于血液從心外膜血管流向易缺血的心內(nèi)膜。,?用藥后心肌耗氧量↓，非缺血區(qū)血管阻力相對增高， 促使血液向缺血區(qū)已舒張的

17、阻力血管流動，↑缺血區(qū) 的供血。,?增加側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血液灌注。,49,3.改善心肌代謝,①阻斷β受體，抑制脂肪分解酶活性，減少心肌游離脂肪 酸含量；,②促進氧自血紅蛋白上解離下來而增加全身組織包括心肌 的供氧。,50,【臨床應(yīng)用】①適用于對硝酸酯類不敏感或療效差的穩(wěn)定型心絞痛患 者，療效肯定，對伴有高血壓或心律失?；颊哂葹檫m用。,,②變異型心絞痛不宜應(yīng)用

18、③治療心梗（慎用）。,51,【應(yīng)用注意】,①普萘洛爾個體差異較大，宜從小劑量開始逐漸增加劑量；,②停藥時應(yīng)逐漸減量,突然停藥可致心絞痛，加劇和誘發(fā)心肌梗死；,③對心功能不全、支氣管哮喘及心動過緩者不宜應(yīng)用。 長期使用可使血脂升高，血脂異?；颊呓谩?52,β受體阻斷藥與硝酸酯類合用,53,54,硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓、氨氯地平【藥理作用及機制】1.降低心肌耗氧量：

19、① 通過阻滯鈣通道，抑制Ca2+內(nèi)流，心肌收縮力↓，耗氧量↓ ②通過阻滯慢反應(yīng)細胞竇房結(jié)的4 相Ca2+內(nèi)流→自律性↓→心率↓→使心肌耗氧量↓,第三節(jié) 鈣通道阻滯藥,55,2.舒張冠狀血管：,?擴張輸送血管及小阻力血管，對處于痙攣狀態(tài)的血管有 顯著解除痙攣的作用，從而增加缺血區(qū)的血液灌注。,?增加側(cè)枝循環(huán)，改善缺血區(qū)的供血和供氧。,56,3.保護缺血心肌細胞：,①心肌缺血時:,可增加細胞膜對Ca2+的通透性,增

20、加外鈣內(nèi)流或干擾細胞內(nèi)Ca2+向細胞外轉(zhuǎn)運→使胞內(nèi)Ca2+積聚，特別是線粒體內(nèi)Ca2+超負荷→從而失去氧化磷酸化的能力→促使細胞死亡;,②鈣通道阻滯藥:,通過阻滯細胞外Ca2+內(nèi)流→減輕缺血心肌細胞的Ca2+超負荷→從而保護心肌細胞，避免壞死。,57,4.抑制血小板聚集： 不穩(wěn)定型心絞痛與血小板粘附和聚集、冠狀動脈血流減少有關(guān)，Ca2+通道阻滯藥阻滯Ca2+內(nèi)流，降低血小板內(nèi)Ca2+濃度，抑制血

21、小板聚集。,58,【臨床應(yīng)用】,?變異型心絞痛首選。?鈣通道阻滯藥有松弛支氣管平滑肌作用，更適合心肌 缺血伴支氣管哮喘患者。,?鈣通道阻滯藥抑制心肌作用較弱，特別是硝苯地平較少誘發(fā)心衰，較常用。?心肌缺血伴外周血管痙攣性疾病患者禁用β受體阻斷藥，鈣通道阻滯藥適用。?合用β受體阻斷藥，增強療效，減少不良反應(yīng)；,59,?心絞痛的用藥原則,1.迅速救治急性發(fā)作，防止心肌梗死2.長期用藥防治：硝酸甘油：各型

22、心絞痛硝苯地平：各型心絞痛，變異型療效好普萘洛爾：主要用于穩(wěn)定型，禁用于變異型3.合理配伍，提高療效?受體阻斷藥(普萘洛爾)＋硝酸酯類(硝酸甘油)硝酸酯類(硝酸甘油)+鈣通道阻滯藥(氨氯地平),60,? β受體阻斷藥與硝苯地平合用,優(yōu)點：,①協(xié)同降低耗氧量，提高療效→協(xié)同作用,②β受體阻斷藥可對抗鈣通道阻滯藥引起的反射性心動過速。,③硝苯地平可抵消β受體阻斷藥的收縮血管作用。④二者合用對心絞痛伴高血壓及運動時心率加快者最適