1、1,糖尿病的胰島素治療,2,◇胰島素發(fā)明前，對1型糖尿病束手無策，病人聽天由命。◇1921年，F(xiàn)redrick G. Banting（1891~1941）和Charles H. Best（1899~1978）發(fā)明了胰島素，1923年獲得了諾貝爾醫(yī)學和生理學獎，是糖尿病治療史上的重要里程碑。◇迄今為止，任何藥物都不能替代胰島素對糖尿病的治療作用，有糖尿病學家提出，胰島素的用量的多少是一個國家糖尿病治療水平高低的標志。,3,簡史,19

2、21年Banting & Best發(fā)現(xiàn)胰島素(In)，并成功用于1型糖尿病 (DMI1)伴DKA的治療，開辟了以In治療DMI的歷史新紀元。但此種In為Ethanol 提取的粗制劑，所致副反應(yīng)多。重結(jié)晶In：RI、NPH 、PZI 、 Semi-lente、Lente、Ultra-lente等相繼問世。單峰(Single peak )In高純/ MC 動物In與人In (Novolin / Humulin)人In類

3、似物－Mutant In ，Lyspro,4,In對DM的基本治療益處：,↓BG→良好代謝控制。↓高BG的中毒作用，↓β細胞負荷→↓/減緩大、小血管并發(fā)癥發(fā)生率。維持兒童及青少年正常生長發(fā)育。急救，↓DM的急癥病死率。,5,適應(yīng)癥1型糖尿病不論病情輕重均應(yīng)終生使用胰島素（包括LADA）2型糖尿病在許多情況下也應(yīng)使用胰島素（見后）各種繼發(fā)性糖尿病應(yīng)使用胰島素（如皮質(zhì)醇增多癥）,6,2型糖尿病在下列情況下應(yīng)用胰島素

4、① 經(jīng)嚴格的飲食療法、運動療法及足量的口服降糖藥物無效或失敗者，可換用或加用胰島素，待病情穩(wěn)定后可再改用口服藥物；另外用于對磺脲類過敏，又不宜用雙胍類或難以保證服藥者。② 處于應(yīng)急狀態(tài)，如重癥感染、外傷、手術(shù)、急性心肌梗塞及急性腦血管病，宜暫時應(yīng)用。③ 妊娠期糖尿病。,7,2型糖尿病在下列情況下應(yīng)用胰島素④ 伴嚴重的心臟、腦、腎臟、肝臟、眼、神經(jīng)等慢性并發(fā)癥。⑤ 伴酮癥酸中毒，非酮癥高滲性糖尿病昏迷、乳酸酸中毒等急性代謝紊亂，

5、宜暫用⑥ 伴有嚴重外陰瘙癢及肺結(jié)核者。⑦ 老年明顯消瘦或營養(yǎng)不良者。⑧ 胰島功能衰竭者。,8,分類（一） 按來源分類：動物胰腺提取胰島素：100Kg胰腺可獲得1g胰島素，40頭?；?0頭豬可獲1人1年使用的胰島素，而豬胰島素有1個氨基酸、牛胰島素有3個氨基酸與人胰島素不同。牛胰島素的免疫原性大于豬胰島素。人胰島素：采用基因工程合成，氨基酸的組成與人胰島素完全相同。丹麥的NOVO公司和美國的Lilly公司均生產(chǎn)人胰島素。

6、,9,分類（二）按作用時間分◇超短效胰島素◇短效胰島素◇中效胰島素◇預(yù)混胰島素◇長效胰島素,10,超短效胰島素：Lispro（Humalog）○將胰島素B鏈28位的中效胰島素脯氨酸與29位賴氨酸對換[lys（B28）和pro（B29）]，重組成一種人胰島素類似物?！鹱⑸浜笪湛?，1h達血峰值，與餐后血糖高峰相接近，持續(xù)4h，低血糖發(fā)生率低○皮下注射后可隨即進餐?！馃o免疫源性。,11,短效胰島素作用強而快，持續(xù)

7、時間短，外觀清亮透明，可供皮下、肌肉、靜脈注射，皮下注射后30分鐘起作用，最大作用時間在2~4小時，持續(xù)時間6~8小時，主要控制1餐后高血糖,12,中效胰島素☆胰島素與鋅、魚精蛋白等量結(jié)合，無剩余的鋅和魚精蛋白，注射后魚精蛋白釋放出胰島素而被吸收。☆起效時間和作用時間較短效長，單獨或與短效混合皮下注射?！钇は伦⑸浜?小時起作用，最大作用時間在9~16小時，持續(xù)時間可達24小時，主要控制2餐后高血糖，以第2餐后為主?！钔庥^渾濁，不

8、能靜脈注射。,13,預(yù)混胰島素即短效與中效預(yù)先混合的胰島素制劑?！粲?種制劑：短效/中效 30/70和50/50。可滿足臨床對餐后血糖良好控制及減少注射次數(shù)的需要?！艨擅咳赵纭⑼聿颓?次注射：　根據(jù)早餐后、午餐后的血糖來決定早餐前用量。　根據(jù)晚餐后及次日凌晨血糖來決定晚餐前用量。◆對每日3次注射胰島素的病人 為使次晨血糖達良好控制，早、午餐前使用短效胰島素 晚餐前也可選用預(yù)混胰島素。,14,長效胰島素

9、◆胰島素與鋅、魚精蛋白不等量結(jié)合，含有剩余的鋅和魚精蛋白，與短效胰島素混合時可使部分短效胰島素變成長效，外觀渾濁 ◆主要提供基礎(chǔ)水平胰島素◆單獨或與短效混合皮下注射，皮下注射后3~4小時起作用，最大作用時間在10~20小時，持續(xù)時間24~36小時 ◆不能肌肉或靜脈注射,15,短效胰島素 作 用 時 間（h）制 劑 名 稱 來 源 起 始 最 強 持 續(xù)正規(guī)胰

10、島素（RI）動 物 0.5 2～4 6～8萬蘇林 動 物 0.5 1～3 5～7諾和靈R 基因合成 0.5 1～3 6～8優(yōu)泌林R 基因合成 0.5 1～3 5～7,,,,16,中效胰島素 作 用 時 間 (h)制 劑 名 稱 來 源 起 始 最 強 持 續(xù) 中性魚精蛋白鋅

11、動 物 3～4 8～12 8～24胰島素(NPH)（萬蘇林）諾和靈N 基因合成 2.5 4～12 16～24優(yōu)泌林N 基因合成 2.5 4～12 16～24,,,,17,預(yù)混制劑 作 用 時 間（h）制 劑名稱 來 源 起 始 最 強 持 續(xù) 諾和靈30R 基因合成 0.5 2～8 24（70% Protap

12、hane,30% Actrapid） 優(yōu)泌林70 基因合成 0.5 2～8 24 （70%Humulin N, 30%Humulin R） 諾和靈50R 基因合成 0.5 2～8 　　24 （50% Protaphane, 50% Actrapid）,,,,18,長效胰島素 作 用 時 間（h）制 劑 名 稱 來源 起 始 最 強 持 續(xù)

13、魚精蛋白鋅 動物 3～4 14～20 30～36胰島素（PZI） 特慢胰島素懸液 動物 1.5 16～18 30～36,,,,19,胰島素的用量及調(diào)整（皮下注射）第一階段—初試量期一般先選用短效胰島素摸索劑量，便于劑量的調(diào)整。每個病人所需胰島素的量因人而異，很難一步到位，可選用以下方法估計初始用量。三餐前胰島素量的分配，早>晚>午，若胰島素用量為3x（U）， 則早為x+2、午為x-2、晚

14、為x。,20,初始用量估計（一）★成 人：0.6U/Kg.d 兒 童： 3歲：0.25~0.5U/Kg.d ★“24小時尿糖定量（克）÷2”計算每日用量（U）?！锇疵看尾颓澳蛱嵌ㄐ缘摹?”號數(shù)粗略估用量，一般每一個“+”號給4U胰島素。如： 早餐前 中餐前 晚餐前 尿 糖 +++ ++ ++ 胰島素用量

15、 12U 8U 8U,21,初始用量估計（二）對腎糖閾改變者，尿糖不能反映血糖水平，不能用尿糖估算胰島素的初始用量，可根據(jù)空腹血糖計算，公式為： 每日胰島素用量（U）= [空腹血糖（mmol/L）-5.6]×體重（公斤）×0.6 11.1 5.6為正?？崭寡?；0.6為體液占體重的比例；11.1為每用1U胰島素對應(yīng)的葡萄糖毫摩爾數(shù)。,,22,

16、初始用量估計（三） 從小量開始◆FPG 11.1mml/L、PG2h> 16.7mmol/L，每日胰島素用量為30~40U。,23,胰島素的用量及調(diào)整（皮下注射）第二階段—調(diào)量期：胰島素用量的調(diào)整一般根據(jù)血糖水平、運動量及進食量來調(diào)整。病人自己監(jiān)測血糖、尿糖并做好記錄，有助于幫助醫(yī)生觀察病情、調(diào)整胰島素用量。一般從注射胰島素的第3天開始，根據(jù)前2天血、尿糖水平調(diào)整胰島素的用量.,24,調(diào)量的原則是①分段檢測，分別調(diào)整

17、：胰島素用量的調(diào)整要以血糖、尿糖檢測為依據(jù)，但要分段進行。應(yīng)體現(xiàn)不同階段血尿糖水平進行不同劑量的調(diào)整。②加量宜小步快跑，不一步到位：當尿量和尿糖都很多，調(diào)量時間要短些，可1~2調(diào)一次，調(diào)量亦可較大，每次可增加原用量的20%。當尿糖接近“+”、“±”時，加量要慢，每次加量2~4U，以防低血糖。③減量亦緩，不操之過急：當尿糖轉(zhuǎn)陰后進入減量階段，但減量要慢，3~4天減量一次，每次減2~4U。,25,胰島素的用量及調(diào)整（皮下注射）

18、第三階段—定型維持期： 經(jīng)過一段外源性胰島素替代治療后，使胰島β細胞得以休息，高血糖負荷得以解除，胰島素拮抗物質(zhì)減少，于是胰島功能得到改善，尿糖轉(zhuǎn)陰，進一步緩慢減少用量，直到尿糖再轉(zhuǎn)陽性之前，此時胰島功能大致處于穩(wěn)定狀態(tài),也大致反映病人胰島功能。,26,胰島素的用量及調(diào)整（皮下注射） 第四階段—應(yīng)急補量期在胰島素替代過程中，出現(xiàn)飲食、運動變化，以及出現(xiàn)合并癥等應(yīng)急狀態(tài)總是難免，一旦發(fā)生，應(yīng)臨時給予補充量。當然增補多少，如

19、何補充，應(yīng)根據(jù)病情需要，依然以血糖、尿糖為依據(jù)。,27,2型糖尿病胰島素治療方案DM2的胰島素分泌往往是相對不足，因此胰島素注射的次數(shù)和用量因胰島素功能狀態(tài)而異，只要血糖控制滿意，不一定都要每日2次或更多次數(shù)的胰島素注射，劑量亦不宜過大。伴有高血壓、高血脂、肥胖的情況下，高胰島素也有不利的一面。,28,2型糖尿病胰島素治療方案（一）短期胰島素治療方案：停用原來的口服降糖藥，每日3次注射胰島素，待胰島β細胞功能明顯改善后，對口服降

20、糖藥的作用恢復(fù)，或應(yīng)激狀態(tài)消除，可再改為口服降糖藥治療。,29,2型糖尿病胰島素治療方案（二）聯(lián)合治療方案：用于口服降糖藥效果不滿意或出現(xiàn)繼發(fā)性失效者。FPG較高，2hPG不甚高：仍用口服降糖藥，睡前或晚餐前注射一次中效胰島素；2hPG升高，可在口服降糖藥的基礎(chǔ)上與相應(yīng)餐前注射短效胰島素（早餐前，早、晚餐前或3餐前）。,30,2型糖尿病胰島素治療方案（三）長期治療方案：長期補充治療，用于口服降糖藥有禁忌癥，出現(xiàn)慢性并發(fā)癥，胰

21、島β細胞有一定功能，椐病情選擇胰島素的用量和次數(shù)；長期替代治療，用于胰島功能的衰竭的2型糖尿病，同1型糖尿病。,31,1型糖尿病胰島素治療方案（一）傳統(tǒng)方案：每日2次法，使用中效胰島素或短中效混合或預(yù)混胰島素，早餐前用2/3，晚餐前用1/3，根據(jù)病情調(diào)整短中效比例和早晚餐前的用量。每日3次法，早、午餐前用短效胰島素，晚餐前用中效胰島素（或短中效混合或預(yù)混胰島素）。,32,1型糖尿病胰島素治療方案（二）強化治療方案：即模擬正常人

22、24小時的胰島素節(jié)律分泌水平，實現(xiàn)一日內(nèi)在不同時相血糖水平達到或接近正常水平。2歲以下幼兒、老年患者、以及有晚期并發(fā)癥者不要采用強化胰島素治療。采用強化治療時低血糖的發(fā)生率可增加，應(yīng)注意避免、及早識別和處理。強化治療方案有兩種方式：,33,1型糖尿病強化治療方案—多次多成份皮下注射胰島素：①早餐前注射中效和短效胰島素，晚餐前注射短效胰島素，夜宵前注射中效胰島素。②早、中、晚餐前注射短效胰島素，夜宵前注射中效胰島素。③早、中、晚餐

23、前注射短效胰島素，早餐前同時注射長效胰島素，或?qū)㈤L效胰島素分早晚餐前注射，全日劑量不變。,34,1型糖尿病強化治療方案—胰島素泵持續(xù)皮下胰島素注射：放置胰島素的容器通過導管分別與針頭和泵相連，可用調(diào)整程序的微型計算機控制胰島素的輸注，模擬胰島素的基礎(chǔ)分泌（通常為每小時0.5～2U）和進餐時脈沖式釋放，胰島素劑量和脈沖式釋放的時間可通過計算機程序的調(diào)整來控制。針頭置于腹部皮下組織，隔日更換1次注射部位以避免感染及針頭堵塞。嚴格的無菌技術(shù)

24、、密切的自我監(jiān)測血糖、及時正確程序調(diào)整是保證良好血糖控制的必備條件。,35,小劑量靜脈連續(xù)滴注法 加入生理鹽水內(nèi)或葡萄糖液內(nèi)（按In / G比例）靜脈輸入。 用于急癥時，如DKA 、高滲昏迷等。,36,副作用,最嚴重者為嚴重 低血糖反應(yīng)(HGR )，尤其老年非感知性低血糖反應(yīng)最危險。DCCT示嚴格 BG控制組HGR↑ 3倍。但HGR非In固有缺點，乃由于 醫(yī)師使用不適當所致，(主要是過量)，病人方面 飲食、運動未配合(漏餐、運動

25、量↑)亦可致發(fā)；過敏反應(yīng)，全身性皮膚反應(yīng)偶見；注射部位皮下脂肪萎縮,37,副作用☆胰島素性水腫：由于血糖下降過快而組織相對高滲，低鈉血癥，注射胰島素后尿量減少，鈉水潴留，可出現(xiàn)在面部、下肢，一般可自行緩解?！钋獠徽号c注射胰島素后，血糖下降過快有關(guān)，一般待血糖滿意控制后消失。 ☆體重↑在DCCT / UKPDS 中均可見到；☆導致粥樣硬化的危險：為爭論問題，尚未解決?！钜葝u素抗體形成（人胰島素少見 ）,38,注射的部位

26、常用三角肌、腹部、大腿及臀部，以腹壁吸收最快，其次是上臂、大腿及臀部，應(yīng)多處輪換注射，以免固定在一處注射局部產(chǎn)生脂肪萎縮或纖維組織增生影響胰島素吸收。,,39,注射用具胰島素注射可使用胰島素注射器、胰島素筆、胰島素泵及無痛注射器、無針注射器等。胰島素筆注射筆可直接裝入筆芯胰島素，不必抽吸和混合胰島素，可選用短效、中效及預(yù)混胰島素，使用方便便于攜帶。,40,◆胰島素的保存：胰島素在2～8 OC可保存２年，正在使用的瓶裝胰島素于25O

27、C環(huán)境中不得超過1個月。胰島素不能冰凍保存，避免溫度過高或過低（不宜30OC）及劇烈晃動。◆胰島素規(guī)格：胰島素制劑中有40U/ml和100U/ml兩種規(guī)格，使用時應(yīng)注意注射器與胰島素濃度相匹配。,41,2型糖尿病胰島素治療的障礙,障礙 解決方法對注射的恐懼 注射器, 筆, 針頭大有改進 對低血糖的恐懼2型糖尿病的低血糖出現(xiàn)率低對體重增加的恐懼與體重的輕-重度增加相比，

28、 控制血糖更為重要,,,,,,42,顧慮 解釋胰島素會加重糖尿病 糖尿病是一個進展性的疾病 早期干預(yù)置關(guān)重要 不方便新的使用裝置 (筆,泵)， 且胰島素制劑也不斷改進胰島素治療會導致 各種臨床驗證尚未發(fā)現(xiàn)外源 動脈硬化嗎? 性胰島素

29、可引起動脈硬化 (UKPDS, DCCT,DIGAMI),,,2型糖尿病胰島素治療的障礙:,,,,43,2型糖尿病胰島素治療的障礙 顧慮 解釋,成癮、或撤不掉使糖尿病變成依賴型,胰島素是體內(nèi)的一種正常物質(zhì)，應(yīng)用胰島素僅是補充或替代胰島素的不足。糖尿病屬于依賴型或不依賴型