1、連續(xù)性血液凈化治療在重癥急性胰腺炎的應用,,急性胰腺炎(AP),是指多種病因引起的胰酶激活,繼以胰腺局部炎癥反應為主要特征,伴或不伴有其他器官功能改變的疾病。,病因,常見病因: 膽石癥 酒精 高脂血癥其他病因: ERCP 外傷 胰腺斷裂 壺腹周圍癌 胰腺癌, 壺腹乳頭括約肌功能不良 藥物和毒物 高鈣血癥 腹部手術后 特發(fā)性胰腺炎,臨床術語,輕癥

2、AP(MAP)重癥AP(SAP)暴發(fā)性胰腺炎(fulminate pancreatitis),嚴重度評價,CT分級Ranson評分APACHE Ⅱ評分瑞金醫(yī)院CT評分標準Binder并發(fā)癥評分,CT分級,,,APACHE Ⅱ評分系統(tǒng),APACHE Ⅱ評分系統(tǒng),APACHE(acute physiology and chronic health evaluation)評分=A+B+C（8分）,瑞金醫(yī)院CT評分標準,注

3、：將胰腺分為12個區(qū)，每個區(qū)打1分，將胰外侵犯分7個區(qū)，每個區(qū)打1分。胰外侵犯：每區(qū)為1分。共7分。1、小網(wǎng)膜；2、腸系膜血管根部；3、左側結腸后區(qū)；4、右側結腸后區(qū)；5、左腎區(qū)；6、右腎區(qū)；7、后腹膜分離,嚴重度分級,輕癥AP(MAP) Ranson 評分< 3 ,或APACHE2 Ⅱ評分< 8 ,或CT 分級為A、B、C 級重癥AP(SAP) 局部并發(fā)癥(胰腺壞死,假性囊腫,胰腺膿腫) ;器官衰竭

4、;Ranson 評分≥3 ;APACHE2 Ⅱ評分≥8 ;CT 分級為D、E 級。暴發(fā)性胰腺炎(fulminate pancreatitis) 腎衰 、呼吸衰竭、休克、凝血功能障礙、敗血癥 、全身炎癥反應綜 合征。,胰腺炎診斷流程圖,重癥急性胰腺炎診斷,急性胰腺炎伴有臟器功能障礙，或出現(xiàn)壞死、膿腫或假性囊腫等局部并發(fā)癥，或兩者兼有。常見腹部體征有上腹部明顯的壓痛、反跳痛、肌緊張、腹脹、腸鳴音減弱或消失。

5、可以有腹部包塊、腰肋部皮下瘀斑征和臍周皮下瘀斑，可伴有嚴重的代謝功能紊亂，包括低鈣血癥,SAP患者發(fā)病后72 h內出現(xiàn)下列之一者,腎功能衰竭(血清Cr > 2.0 mg/dL)呼吸衰竭(PaO2 ≤60 mmHg)休克(收縮壓≤80 mmHg， 持續(xù)15 min)凝血功能障礙 (PT 45秒)敗血癥(T>38

6、.5℃、WBC > 16.0×109/L、BE ≤ 4 mmol/L，持續(xù)48 h，血/抽取物細菌培養(yǎng)陽性全身炎癥反應綜合征(SIRS)(T >38.5℃、WBC > 12.0×109/L、BE ≤2.5mmol/L，持續(xù)48 h，血/抽取物細菌培養(yǎng)陰性),急性胰腺炎發(fā)病機制,4大學說胰

7、腺胰酶自身消化胰腺血循環(huán)障礙白細胞過度激活腸道細菌移居胰腺組織“白細胞過度激活”被認為是引起胰腺病情加重、MOF甚至死亡的重要原因,致病因子 ↓ 胰腺腺泡細胞損傷 ↓ 激活或釋放胰蛋白酶原

8、 ← 膽汁 ↓ ←腸激酶 胰蛋白酶（起始酶） ↙ ↓ ↘ 激肽釋放酶原 彈性蛋白酶原 磷酯酶 A&B ← 膽酸 （間

9、質型） ↓ ↓ ↓ ↓緩激肽,激肽 彈性蛋白酶 卵磷脂 脂肪酶 舒血管素

10、 ↓ ↓ 溶血卵磷脂, 溶血腦磷脂 ↓ （壞死型） ↓ ↓ ↓ ↓

11、 血管舒張 血管損傷 凝固性壞死 脂肪壞死 休克 出血 溶血,自身消化理論,重癥胰腺炎的發(fā)病過程,腺泡細胞損傷 巨細胞、中性粒細胞 胰酶受激活

12、 激活、遷移入組織 釋放 釋放細胞因子IL-1、6、8 內皮細胞 TNF-a、 PAF

13、 損傷 激活補體、凝血-纖溶系統(tǒng) 微循環(huán)障礙、缺血 血管通透性增加 中性粒細胞彈力酶 降解細胞外基質 溶酶體水解酶

14、 腸管屏障功能 氧代謝產(chǎn)物 失常 胰腺壞死炎癥,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,隨著醫(yī)療技術的發(fā)展，SAP的治療效果有明顯改善，但其

15、總體死亡率人在20%左右SAP病人多死亡于多臟器功能障礙綜合癥，無法用單純的胰腺自身消化理論解釋,SAP的發(fā)病機制,,研究發(fā)現(xiàn)炎癥細胞所釋放的多種炎癥介質如TNF-α,IL-6,IL-8,和IL-1β等在SAP組織損傷中發(fā)揮著重要作用明顯增加血管通透性，促進炎性細胞到達細菌感染部位引起組織血管擴張、通透性增加導致胰腺水腫、滲出、有效血容量減少而休克激活的嗜酸性白細胞毒性成分可直接損傷胰腺腺泡上皮,Georgios I Papac

16、hristou Prediction of severe acute pancreatitis: Current knowledge and novel insights World J Gastroenterol  [J]2008 November 7; 14(41): 6273-6275,發(fā)病機制-腸屏障的破壞,機械屏障的破壞：炎癥可引起腸壁血管擴張、腸壁水腫而使粘膜通透性增加，破壞腸屏障使腸內細菌移位微生物屏障的

17、破壞：抗生素、禁食及全腸外營養(yǎng)支持，腸腔內缺乏食物刺激，生長抑素和H2受體抑制劑、質子泵抑制劑的個應用加重消化道的運動抑制，破壞腸道的微生物屏障,,免疫屏障的破壞：蛋白質分解、糖原異生、脂肪動員增強，使別人出現(xiàn)營養(yǎng)不良、防御能力下降，感染率增高化學屏障的破壞：腸粘膜血供減少，粘膜絨毛變短，杯狀細胞脫落或功能下降，粘液分泌減少，腸粘膜的化學屏障受損，而導致腸道細菌和內毒素加入血液循環(huán),重型急性胰腺炎的臨床病理生理,,,治療的現(xiàn)狀,SAP

18、的治療和手術時機的選擇一直是腹部外科爭論的焦點從提倡外科手術甚至擴大手術范圍為主到強調內科保守治療為主，又轉到當今手術、非手術并重，個體化綜合治療的治療理念,非手術內科治療,及時有效的抗休克，糾正低血壓、低血容量和水電解質、酸堿平衡紊亂禁食、禁水、持續(xù)胃腸減壓改善胰腺的微循環(huán)抑制胃酸和胰酶分泌預防性應用抗生素營養(yǎng)支持治療，包括腸外和腸內營養(yǎng)治療,以上治療方案的不足,SAP患者處于應激狀態(tài)，大量促炎和抗炎物質的釋放，引起瀑布樣

19、級聯(lián)反應，造成心、肺、腎等重要臟器的損害，特別是肺和腎的損害，表現(xiàn)為ARDS和急性腎功能衰竭。,1997年—2009，急性胰腺炎2085例，重癥急性胰腺炎1033例，764外院治療后轉入,南京軍區(qū)總醫(yī)院1033例治療報告,治療結果：痊愈 94.4% 死亡 3.7% 好轉 1.2% 自動出院 0.8%同期國內統(tǒng)計大型?？苹t(yī)院：平均死亡率 17.13% （7.64—27.33%）國外：平均17.2% （7.2%--33%

20、） 國外最低：7.2%其中手術治療病死率：南京 7.1% 國內 21.6% 國外 24.1%,具體措施：強化的ICU監(jiān)測治療與器官功能維護早期床邊持續(xù)大流量血液濾過（CVVH）手術治療改進：損傷控制理論應用持續(xù)負壓引流加沖洗系統(tǒng)（黎氏“雙套引流管”）營養(yǎng)支持的進步—從TPN到早期腸內營養(yǎng),1、治療模式改進：以器官功能維護為中心的綜合治療模式2、以外科ICU為基礎的多專業(yè)醫(yī)師：重癥監(jiān)護、外科、內鏡、影像、血液凈化等。

21、3、多專業(yè)協(xié)作。,微創(chuàng)治療進步—穿刺引流膽源性胰腺炎早期ENBD出血并發(fā)癥的處理進步腸瘺的治療進步,暗示結論：SAP的治療水平已顯著高于國際先進水平,連續(xù)性血液凈化治療在SAP的應用,CBP是重癥醫(yī)學的重要進展之一，采用CBP治療SAP的研究取得了很大進步CBP通過清除或下調血液循環(huán)中的炎癥介質并吸附內毒素、重新調節(jié)機體免疫系統(tǒng)，維持內環(huán)境穩(wěn)定等，在SAP治療中越來越受到重視,,,持續(xù)性血液濾過,連續(xù)性血液凈化治療,,體外治療

22、技術,,臨床思想的進步,CBP治療SAP的探索者,1994年,Gebhardt用持續(xù)血濾治療11例SAP并發(fā)器官功能衰竭的患者,認為持續(xù)的血濾,可改善患者的預后。同年，Miller等對7例SAP合并MODS的患者,在發(fā)病24h內行血液濾過治療,5例存活，初步證實了血液濾過對SAP有確切的療效逐漸國內外相繼開展血濾技術治療SAP,（1）Gebhardt C, BodekerH, Blinzler L, et a.l Changes

23、therapy of severe acute pancreatitis[ J]. Chirurg, 199 65(1): 33-40. （2）MillerBJ, Henderson A, Strong RW, et a.l Necrotizi pancreatitis: operating for life[J]. World J Surg, 199 18(6): 906-910.,CBP的作用機制,清除炎癥介質調節(jié)機體免疫系

24、統(tǒng)維持內環(huán)境穩(wěn)定保護重要臟器,CBP-清除炎癥介質,清除炎癥介質：及時清除炎癥介質，阻斷炎癥介質的瀑布樣反應，有利于阻斷SAP的全身炎癥反應綜合征，從而阻斷SAP病人有SIRS到MODS得病程發(fā)展,CBP的作用-清除炎癥介質,CBP通過合成膜纖維的滲透、吸附、對流或誘導炎癥介質產(chǎn)生量的下降來減少炎癥介質濃度，從然達到清除主要的炎性細胞因子CBP能下調組織NF-κB的表達，使TNF-α表達下降，既能清除過度釋放的細胞因子，又能在轉錄

25、水平或翻譯水平調控細胞因子的釋放在疾病晚期免疫細胞呈低反應狀態(tài)者也能使免疫功能得到相應恢復,CBP---調節(jié)機體免疫系統(tǒng),大量研究證實：在發(fā)生SIRS/sepsis時，機體的反應不僅僅是過度活化狀態(tài)，更是經(jīng)歷免疫激活、免疫抑制和免疫轉化等多個環(huán)節(jié)，并有更多的“過度抑制”參與其中CBP能消弱初始的TNF-α高峰，預防SAP相關的免疫麻痹狀態(tài)，改善多形核白細胞的吞噬能力，由此降低SAP時的細菌移位和內毒素血癥發(fā)生率。,Yekebas E

26、F,Eisenberger CF,Ohnesorge H,et al.Attenu-ation of sepsis-related immunoparalysis By continuous veno-venous hemofiltration in experimental porcine pan-creatitis[J].Crit Care Med,2001,29(7):1423-1430.,CBP---維持內環(huán)境穩(wěn)定,液體平衡

27、電解質、酸堿平衡營養(yǎng)支持治療控制高分解代謝清除代謝產(chǎn)物,CBP----保護重要臟器,有效清除循環(huán)中炎癥介質清除第三間歇過多液體，減輕臟器損害調整水、電解質和酸堿平衡清除內毒素、改善膿毒血癥相關的免疫麻痹作用清除心肌抑制因子，改善心臟功能清除損傷內皮細胞的成分，改善患者的內皮功能,SAP的CBP治療時間窗,SAP早期釋放TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8等致MODS的炎癥介質在癥狀發(fā)生和出現(xiàn)遠處器官功能損害之間

28、有一個治療時間窗，此時清除炎癥介質對SAP治療更有效無手術指征的病人，在發(fā)病后72小時內，清除炎癥介質對病人更有效,Gloor B,Scmidtmann AB,Worni M, et al. Pancreatic sepsis:prevention and therapy [J].J Clin Gastroentero,2002,16(3):379-390,日本報道,在無臟器功能衰竭時即開始CBP治療，ICU住院時間和生存率均優(yōu)于

29、在至少一個臟器出現(xiàn)衰竭后在接受CBP治療的患者,Oda S Hirasawa H Shiga Het al A patient with severe acute pancreatitis successfully treated with a new critical careprocedure[J]. Ther Apher, 2002, 6(3):193-198.,國內,早期：患者出現(xiàn)急性腎衰或嚴重水電解質酸堿失衡后才開始CBP治

30、療臨床實踐提示：如SAP患者病情出現(xiàn)發(fā)熱、血氧飽和度降低、心率加快、明顯腹脹和精神癥狀等,即開始CBP治療,可縮短并發(fā)癥持續(xù)的時間,改善預后現(xiàn)提倡在SAP的早期開始CBP治療,姜 坤,陳心足,夏 慶.早期血液濾過治療重癥急性胰腺炎的系統(tǒng)評價[].中國循證醫(yī)學雜志,2007,7(2):121-134.,治療模式和劑量的選擇,連續(xù)性CVVH或CVVH聯(lián)合腹膜透析間歇CVVH國內少數(shù)報道：早期應用連續(xù)性CVVH并不能有效改善總體預后

31、,而短時間或間歇血液濾過則相反,如果聯(lián)合腹膜透析可能效果更好,姜 坤,陳心足,夏 慶.早期血液濾過治療重癥急性胰腺炎的系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志,2007,7(2):121-134.,,尚無大型的多中心臨床試驗將連續(xù)性CVVH和間歇CVVH兩種方式用于治療重癥急性胰腺炎的療效評估的報道,CBP治療劑量的選擇,現(xiàn)有的關于HVHF的研究多集中于sepsis/septic shock。已有學者將HVHF在SAP豬中進行研究,認為可改善

32、預后,但無證據(jù)提示SAP相當于sepsis/ septic shock,而只能是SAP的患者如果發(fā)生sepsis/septic shock,行HVHF治療可能獲益,Weiqin Li, Xiaowen Yan, Hao Wang. Effects of Continuous High-Volume Hemofiltration on Experimental Severe Acute Pancreatitis in Pigs[J]. P

33、ancreas, 2007,34(1):112-119.,CBP 治療劑量,極低容量血液濾過(VLVHF) 50 ml·kg-1·h-1,,Ronco將425 例 ARF 患者隨機分入 3 個不同CVVH劑量治療組，來評 價不同組患者的預后情況。三組的劑量 分別為 20、35、45 ml · kg-1· h-1。CRRT 結束后 15 d 的生存率中、高劑量組明顯高于低劑量

34、組 (57%、59%、 41%,P＜ 0.01)，中、高 劑量組之間差異無統(tǒng)計學意義。同時 亞組分析發(fā)現(xiàn)，接受高劑量治療組中膿毒血癥性急性腎小管壞死患者的生存 率明顯高于中劑量組中的亞組( 48％、17％，P＜0.05)，,,提示血液濾過治療在膿 毒血癥 ARF 的劑量應高于不伴有全身 炎癥反應的 ARF 的劑量。因此，Ronco提出 CRRT 劑量可分為替代腎臟治療 劑量(20~35 ml · kg-1&#

35、183; h-1治療 膿毒癥劑量(42.8 ml · kg-1· h-1）,,,早期SAP的全身炎癥反應,膿毒血癥性休克,≠,,有學者對48例SAP豬行HVHF研究,認為早期高容量血液濾過并更換濾器組對清除致病因子,減少肺、腎的病理改變,可改善預后但連續(xù)性高容量需要嚴格的超濾控制和大量無菌濾液,考慮到可行性和經(jīng)濟負擔,有學者針對膿毒征進行的脈沖式高容量血液濾過研究(即在24小時內做6~8h HVHF,剩余時間再行

36、CVVH）引入到SAP領域,可能獲益。,Yekebas EF, Treede H, Knoefel WT,et al. Influence of zero- balanced hemofiltration on the course of severe experimental pancreatitis in pigs[J]. Ann Surg, 1999, 229:514-522.,CBP終止指標,CBP在臨床應用多年來,一直未在終止

37、指標上達成共識,未見國外有血濾治療SAP的前瞻性臨床研究報道大多數(shù)根據(jù)臨床經(jīng)驗決定,一般在患者渡過危險期,生命體征相對平穩(wěn)的情況下結束治療無見恢復時間與CBP是否相關的研究報道。,,近年來,有學者認為CBP在治療SAP時將心率≤90/ min、呼吸≤20/min作為該次停止治療的指標,認為達到此二項指標約4小時，可以考慮停止CBP，但是未結合病人的其它狀況，如機械通氣時有無鎮(zhèn)靜劑的使用等相應的觀點報道仍偏少,需要多中心的臨床試驗來