1、慢性阻塞性肺疾病研究進(jìn)展,在中國(guó)，COPD是主要的致死性疾病(2005年),中國(guó)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)年鑒2006.,在中國(guó)，COPD被嚴(yán)重診斷不足，同時(shí)治療也不足,40%35%30%25%20%15%10%5%0%,,,,,,,,,,,,,,,,35.1%,35.3%,6.5%,,占COPD患者百分比,曾被確診為COPD,無癥狀,經(jīng)肺功能測(cè)試診斷,在調(diào)查中所有被診斷為COPD患者中，僅有35.1%的患者以往曾被確診為COPD，提

2、示COPD被嚴(yán)重診斷不足。,Zhong et al. AJRCCM 2007;176:753-760,,即使病情相對(duì)較輕的II期患者，也有64.7%至少具有一種呼吸癥狀，提示COPD治療不足。,總體 I期 II期 III期 IV期,至少存在一種呼吸癥狀的患者比例（%）,呼吸癥狀：咳嗽、咳痰、喘息、呼吸困難。,,我國(guó)COPD的患病情況,,15歲以上人群COPD的患病

3、率為3% 40歲以上人群COPD總患病率高達(dá)8.2% 全國(guó)約有3500萬COPD患者 致殘人數(shù)達(dá)500～1000萬 每年因COPD死亡的人數(shù)達(dá)100萬,,,橫斷面調(diào)查（現(xiàn)況調(diào)查）調(diào)查21,270人 ( >40歲),中國(guó)“十五”期間流行病學(xué)調(diào)查,中國(guó)COPD的患病率,,,,,,男性: 12.4%,城鎮(zhèn): 7.8 %,農(nóng)村: 8.8 %,COPD的患病率,女性: 5.1%,,Don D. Sin and Wan C. Ta

4、n. Breaking Down the "Great Wall" of COPD Care in China Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 732-733 Nanshan Zhong, Chen Wang, Wanzhen Yao, et al.Prevalence of Chronic Obstructiv

5、e Pulmonary Disease in China: A Large, Population-based Survey Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007; 176: 753-760,COPD的患病率,,研究結(jié)果1,相關(guān)因素分層的COPD患病率存在差異： 吸煙者COPD患病率為13.2%，不吸煙者COPD患 病率為5.2%（P＜0.01）；吸煙量越大，COPD患

6、病率越高 教育程度越低，COPD患病率越高（P＜0.01） BMI越低，COPD患病率越高（P＜0.01）,,研究結(jié)果2,常見呼吸道癥狀： 一般人群中，慢性咳嗽、咳痰、喘息、氣促 的比率分別為16.0%、15.0%、6.8%、19.1%； 慢性支氣管炎的患病率為8.8% COPD患者出現(xiàn)慢性咳嗽、咳痰、喘息、氣促 的比率分別為44.0%、39.5%、29.3%和48.6%； 慢性支氣管炎的患病率為30.0%

7、35.3%的COPD患者無癥狀或癥狀不明顯,,研究結(jié)果3,既往診斷情況： COPD患者中既往診斷為COPD者僅為4.8% 診斷為肺氣腫、哮喘或慢性支氣管炎的分 別為12.8%、11.5%、29.1% 肺功能檢測(cè)情況： 人群中只有4.3%曾經(jīng)檢測(cè)過肺功能 COPD患者中只有6.5%曾經(jīng)檢測(cè)過肺功能， 其中城市肺功能檢測(cè)率為10.6%，農(nóng)村肺功 能檢測(cè)率為2.4%,,研究結(jié)果4,常見癥狀的誘發(fā)因素： COPD患

8、者呼吸道癥狀最常見誘因?yàn)楦忻?86.2%)、其次為暴露于寒冷空氣或氣候變化（40.5％）、主動(dòng)吸煙和（或）被動(dòng)吸煙（28.6％）、暴露于油煙(18.7%)、暴露于煤煙(18.1%)和刺激性氣體(13.5%)等,,研究結(jié)果5,COPD患者的生活質(zhì)量、BMI和氣促分?jǐn)?shù)： 以SF-12量表評(píng)價(jià)患者的生存質(zhì)量，以MRC 氣促標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)氣促水平 COPD患者的生活質(zhì)量下降，而且COPD分級(jí) 越高，生活質(zhì)量越差 COPD患者的BMI

9、下降，COPD分級(jí)越高，BMI 下降越明顯 COPD患者的氣促分?jǐn)?shù)高，而且COPD分級(jí)越 高，氣促越明顯,,研究結(jié)果6,COPD對(duì)日常生活和工作的影響： 18.6%的COPD患者因?yàn)楹粑腊Y狀而嚴(yán)重影 響日常生活或無法工作，COPD分級(jí)越高， 影響越大（1級(jí)～4級(jí)COPD分別有8.0%、 15.0%、31.8%和47.3%受影響） COPD患者人均受影響1.78年，人均看病0.59次, 人均住院0

10、.11次，人均住院1.15天,,研究結(jié)果7,我國(guó)農(nóng)村目前仍以生物燃料作為取暖和做飯的主 要燃料，生物燃料的燃燒造成室內(nèi)空氣污染在農(nóng)村女性COPD發(fā)病因素中具有重要地位 從生物燃料煙氣樣品中檢測(cè)出的醛酮類物質(zhì)、二氧化硫及一氧化碳等 燃燒生物燃料使COPD的患病危險(xiǎn)性增加，可能與吸煙具有協(xié)同作用。廚房通風(fēng)不良、未安裝排氣裝置在COPD患病中也可能起到促進(jìn)作用,,,研究結(jié)果總結(jié),,,,我國(guó)40歲及以上人群COPD患病率高，既往明顯低估,醫(yī)

11、生對(duì)肺功能檢測(cè)重視不夠，應(yīng)大力推廣，爭(zhēng)取早期診斷,COPD患病率存在人群、城鄉(xiāng)和地區(qū)差異與危險(xiǎn)因素暴露程度不同有關(guān),,,國(guó)內(nèi)外指南,2001年第1版2006年起每年更新1次,2002年第1版2007年修訂版,,,,FEV1/FVC＜0.7定義氣流受限有局限，老年人高估,年輕人低估FEV1/FEV6也可作為氣流受限的指標(biāo)，但也有局限單純以肺功能分級(jí)作為判斷病情、評(píng)價(jià)預(yù)后標(biāo)準(zhǔn)有局限，推薦BODE指數(shù)綜合評(píng)價(jià)6MWT也是判斷患者全因

12、死亡率的很好預(yù)后指標(biāo),對(duì)COPD患者嚴(yán)重度分級(jí)的評(píng)價(jià),,,A large number of cytokines, chemokines, proteases, acute phase proteins, and other mediators have been evaluated in the blood, bronchoalveolar lavage fluid, sputum, and lung tissueno single

13、 biomarker is likely to be uniquely informative about this disease,尋找敏感又特異的生物學(xué)標(biāo)志,,,CRP，fibrinogenIL-6, TNF-a, IL-10, IL-8, LTB4, chemokine receptors（CCR5, CXCR3, CXCL）MMP-9, MMP-12, MMP-2Clara cell secretoryprotein16

14、(CC-16)Surfactant protein D (SP-D),尋找敏感又特異的生物學(xué)標(biāo)志,,COPD的發(fā)病機(jī)制 ——?dú)獾赖牡湫筒±砀淖?Figure 1. Examples of airway remodeling in COPD. A represents mucous metaplasia (MM) of the epithelium and smooth muscle hypertrophy(SM). B rep

15、resents peribronchial fibrosis(black arrow). C shows squamous metaplasia. D shows an inflammatory infiltrate of lymphocytes in the adventitia of a bronchiole.,,COPD的發(fā)病機(jī)制——小氣道和肺氣腫的相互作用,Figure 3. Mechanisms of airflow obs

16、truction in COPD. (A) Emphysema causes loss of alveolar attachments to the airway wall, predisposing it toexpiratory collapse. (B) Small airway remodeling, as evidenced by epithelial thickening (E), smooth muscle hypertr

17、ophy (SM), and chronic airway inflammation (I), causes encroachment on the lumen, increased airway tone, reduced effectiveness of bronchodilators, and airway hyperresponsiveness.,,COPD的發(fā)病機(jī)制 ——自身免疫假說,higher CD8+CD45RA

18、+and lower CD8+CD45RO+ peripheral blood lymphocytes than in smokers with normal lung function. maturation-activation state of CD8+ T-lymphocytescirculating epithelial autoantibodies with the potential to mediate c

19、ytotoxicity in patients with COPDdendritic cells are key cells in immune responses. impairment of maturation process of dendritic cells and suppresses their function, resulting in an imbalance in immunity,,CO

20、PD的發(fā)病機(jī)制 ——加速老化假說,Telomere length is thus considered to be a marker of biological age，Shortened telomeres have been shown in leukocytes from patients with COPDSirtuin (SIRT1), an antiaging, antiinflammatory p

21、rotein, which is reduced in the lungs of patients with COPD,,COPD的發(fā)病機(jī)制 ——凋亡假說,oxidative stress and proinflammatory cytokines lead to increases in the levels of p53 and TRAIL receptor, which may serve as a m

22、echanism for the increased alveolar cell apoptosisdefective clearance (efferocytosis，胞葬作用 ) of apoptotic cells by macrophages may be further leading to enhanced lung inflammation in COPD,COPD是一種多因素疾病，是什么因素驅(qū)動(dòng)著整個(gè)疾病的進(jìn)程？,

23、,Barnes PJ (1999; 2000),COPD發(fā)病機(jī)制：包括氣道炎癥和迷走神經(jīng)通路,迷走神經(jīng)通路,肺泡巨噬細(xì)胞,中性粒細(xì)胞,肺泡壁受損（肺氣腫）,氣道粘液過度分泌（慢性支氣管炎）,細(xì)胞因子(IL-8),CD8+ 淋巴細(xì)胞,蛋白酶,,,有害物質(zhì),,,刺激迷走神經(jīng),乙酰膽堿釋放,平滑肌收縮氣道痙攣,,,,,,,氣道炎癥通路,,,,,肺充氣過度肺泡附著喪失氣道彈性回縮能力喪失支氣管平滑肌收縮力增加,氣流受限,COPD

24、是一種以炎癥為核心的多因素構(gòu)成的疾病,,,杯狀細(xì)胞增生/化生粘液腺肥大支氣管平滑肌增多氣道纖維化肺泡破壞,,結(jié)構(gòu)改變,,,炎癥細(xì)胞的數(shù)量/活性增加: - CD8+T 淋巴細(xì)胞 - 中性粒細(xì)胞 - 血液?jiǎn)魏思?xì)胞肺泡巨噬細(xì)胞 - 肥大細(xì)胞炎癥介質(zhì)增多: - IL-8 - TNF-?蛋白酶/抗蛋白酶失衡,,氣道炎癥,,,營(yíng)養(yǎng)不良體重減輕骨骼肌受累骨質(zhì)疏松因心血管疾病死亡,,全身效應(yīng),,,粘液纖毛

25、功能障礙,氣道粘膜損傷粘液產(chǎn)生過多粘液清除減少,,吸煙(其他刺激物),蛋白酶,,,小氣道阻塞,肺氣腫,黏液分泌過多(慢支),,,,CD8+ 淋巴細(xì)胞,,,巨噬細(xì)胞,上皮細(xì)胞,,,纖維化阻塞性支氣管炎,,纖維原細(xì)胞,,,,,單核細(xì)胞,,中性粒細(xì)胞,,趨化因子,,www.goldcopd.orgSource: Peter J. Barnes, MD,COPD炎癥是發(fā)病機(jī)制,,,,2008GOLD指出COPD的發(fā)病機(jī)制與異

26、常的炎癥反應(yīng)有關(guān),COPD是一種可以預(yù)防和可以治療的疾病，常伴有一些明顯的肺外作用（即全身效應(yīng)），可對(duì)患病個(gè)體帶來嚴(yán)重后果氣道不完全可逆性氣流受限為其特征氣流受限通常進(jìn)行性加重，并與氣道對(duì)有害微粒或氣體的異常炎癥反應(yīng)有關(guān),GOLD2008 www.goldcopd.org,COPD炎癥存在的表現(xiàn)包括,炎癥細(xì)胞數(shù)量/活性增加: - 中性粒細(xì)胞 - 巨噬細(xì)胞 - CD8+ T淋巴細(xì)胞

27、IL-8, TNF?, LTB4升高COPD肺部自身抗體增多病情嚴(yán)重者B細(xì)胞數(shù)目增加肥大細(xì)胞數(shù)目增加急性加重時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞，RANTES基因表達(dá)增加引起蛋白酶/抗蛋白酶失衡,CD8-T細(xì)胞,肺泡腔中的巨噬細(xì)胞,Saetta. 2002,炎癥遍布肺臟的大小氣道，實(shí)質(zhì)，血管,www.goldcopd.org,細(xì)支氣管炎,肺氣腫,即使在COPD早期，就存在肺部炎癥，并隨病情嚴(yán)重程度增加而增加,Hogg et al. NEJM

28、 2004;350:2645-2653.,,Feghali-BostwickAm CA et al. J. Respir. Crit. Care Med., 2008; 177: 156,COPD 炎癥同樣表現(xiàn)為患者肺部的自身抗體顯著增多,自身抗體陽性率（%）,非吸煙對(duì)照組,正常肺量對(duì)照組,SRD-2009-SS-07-0545,肺部炎癥越嚴(yán)重，肺部組織破壞越嚴(yán)重,This graph, based on d

29、ata obtained from smokers, illustrates the relationship between airway inflammation and number of alveolar attachments: the greater the degree of inflammation, the fewer the number of intact alveolar attachments.,Acute E

30、xacerbation, Alveolar Attachment,Saetta et al. Am Rev Respir Dis. 1985;132:894-900.,Am J Respir Crit Care Med,2002 ;166: 1218–1224,,r = -0.836, p < 0.001,r = 0.519, p = 0.033,肺部炎癥越嚴(yán)重，肺功能越差,P = 0.01，r =-0.63,,,,,,,,,,

31、,,,,,,0,200,400,600,1000,0,50,60,70,80,90,110,外周氣道組織中CD8+T細(xì)胞(細(xì)胞數(shù)/mm2),,,100,800,This slide illustrates that the number of CD8+ T-lymphocytes is negatively correlated with FEV1; that is, the greater the CD8+ infiltration

32、, the greater the airflow limitation.,CD8+, FEV1, Obstruction, Alveoli, Bronchiole, Bronchus, CD8+, Pulmonary Artery, Smoking, Submucosa,FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比（%）,Saetta et al. AJRCCM. 1998;157:822-826,,,,,,,,,,,,,,,,,,殘氣量 (%),白細(xì)胞

33、數(shù) (CD45+),0,,0,,,,2000,,,50,100,250,150,,200,,400,1200,,,,,800,1600,Turato et al. Am J Respir Crit Care Med 2002,p< 0.005r = 0.71,,肺部炎癥越嚴(yán)重，肺過度充氣越嚴(yán)重,肺部炎癥越嚴(yán)重，病情進(jìn)展越快,,,,,> 30,< 20,100,0,誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞 (%),,90,,,,20

34、– 30,80,60,,,70,,50,,,40,FEV1 下降速率 (mL/年),,,,P < 0.01,,,,,,,This slide reviews an important study by Stanescu et al. which highlights the role of neutrophils in COPD, by linking increased numbers of neutrophils (in sp

35、utum) with declining lung function.,FEV1, Neutrophil, Sputum,Stanescu et al. Thorax 1996; 51: 267- 271,肺部炎癥,肺部炎癥通過全身炎癥，引起全身效應(yīng),,,COPD的全身效應(yīng)和炎癥密切相關(guān),肌肉無力/消耗,代謝綜合征2型糖尿病,骨質(zhì)疏松,心血管事件,肝臟,胰腺,局部的炎癥反應(yīng),M. Johnson A. G. N. Agusti, a

36、nd N. C. Barnes，Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 5:369–375,SRD-2009-SS-07-0545,COPD全身炎癥導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,全身炎癥、氣流受限導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高,Sin DD&Man SFP. Circulation 2003;107:1514-9.,高水平CRP 和重度氣流受限,心肌梗死損傷評(píng)分,高水平

37、CRP 和中度氣流受限,高水平CRP,重度氣流受限,6.05.55.04.54.03.53.02.52.01.51.00.50,,,,,,,,,,,,,,,中度氣流受限,高水平CRP,,,肺部炎癥破壞肺部結(jié)構(gòu)導(dǎo)致 COPD臨床表現(xiàn),Tsoumakidou, Siafakas. Respir Res. 2006;7:80.,正常人,COPD,COPD病理學(xué),Dr Manuel Cosio,細(xì)支氣管,肺泡壁,

38、,Small airway inflammation Correlated with disease severity Inflammatory cell numbers Inflammatory cell exudate in lumen Peribronchiolar fibrosisHogg JC et al: NEJM 2004,外周肺,炎癥,,正常人,吸氣,COPD氣體限閉,肺泡間附著物,,,小氣道,,引自: Han

39、sel T/Barnes P. An Atlas of COPD. 2004,,,氣道上皮,,,,,膽堿能神經(jīng)張力增高是COPD發(fā)病機(jī)制中主要的可逆因素,Barnes PJ. Mechanism in COPD .Chest 2000:117;10s-14s,,Barnes PJ (1999),抗膽堿能藥物是COPD治療中最有效的支氣管擴(kuò)張劑2,抗膽堿能藥物阻斷乙酰膽堿的作用，從而擴(kuò)張氣道,可逆因素?中央和外周氣道平滑肌 的收縮

40、?支氣管內(nèi)炎癥細(xì)胞的聚集、 粘液的分泌和血漿滲出物?運(yùn)動(dòng)時(shí)肺動(dòng)態(tài)充氣過度,,,,不可逆因素? 氣道纖維化性狹窄? 肺泡破壞使彈性回縮力減弱 ? 肺泡支撐破壞使小氣道關(guān)閉,COPD治療針對(duì)可逆因素,姚婉貞，徐永健，主編?！堵宰枞苑渭膊　?，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007年，第一版,氣道阻力增加 （結(jié)構(gòu)改變、分泌物阻塞、平滑肌收縮、肺泡牽張氣道開放力下降）肺泡彈性回縮力下降,呼氣流速受限的機(jī)

41、制,COPD患者氣流受限的機(jī)制,COPD患者呼吸狀態(tài),氣體陷閉(Air Trapping)是一種病理生理學(xué)現(xiàn)象，累及所有COPD患者，造成肺過度充氣(Hyperinflation)氣體陷閉發(fā)生于COPD患者靜態(tài)和動(dòng)態(tài)呼吸頻率加快時(shí)，患者因氣流受限無法將吸入的氣體盡可能呼出氣流受限源于氣道狹窄、小氣道受壓提前閉合以及肺泡彈性回縮力減退氣體陷閉與COPD患者產(chǎn)生氣促感密切相關(guān)氣流受限與氣體陷閉關(guān)聯(lián)隨著COPD疾病進(jìn)展，F(xiàn)EV1進(jìn)行

42、性下降，氣流受限與氣體陷閉也同時(shí)不斷加重,氣流受限、氣體陷閉與COPD進(jìn)展,2010年COPD 研究回顧,首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院北 京 呼 吸 疾 病 研 究 所林 英 翔,2010-2011,廣泛的COPD相關(guān)性資料重點(diǎn)是主要的全科雜志和?？齐s志中發(fā)表的文章這一時(shí)期沒有主要的治療試驗(yàn)報(bào)道-只有一些二次分析加初期的indacaterol研究,吸煙(其他刺激物),蛋白酶,,,小氣道阻塞,肺氣腫,黏液分泌過多

43、(慢支),,,,CD8+ 淋巴細(xì)胞,,,巨噬細(xì)胞,上皮細(xì)胞,,,纖維化阻塞性支氣管炎,,纖維原細(xì)胞,,,,,單核細(xì)胞,,中性粒細(xì)胞,,趨化因子,,www.goldcopd.orgSource: Peter J. Barnes, MD,回顧C(jī)OPD的發(fā)病核心是炎癥反應(yīng),,,,55,即使在COPD早期，就存在炎癥，并隨病情嚴(yán)重程度增加而加重,Hogg et al NEJM 2004,遺傳學(xué),GWAS方法的應(yīng)用增多，而非選擇候選基

44、因COPD遺傳學(xué)網(wǎng)絡(luò)和ECLIPSE數(shù)據(jù)的重要性相關(guān)性的復(fù)雜狀況正逐漸顯現(xiàn)-CHRN3/5和吸煙史，氣流阻塞和肺氣腫，F(xiàn)AM 13A和阻塞，HHIP和FEV1/FVC (Pillai et al AJRCCM 2010)α1 MZ 和氣流阻塞 (Sorheim et al Chest 2010)STAT1 和 SERP2加α-煙酸現(xiàn)已得到證實(shí),影像學(xué) –COPD 和纖維化,COPD 基因掃描 n=2416, 8% 顯示有各種I

45、LD模式的改變,Washko G et al NEJM 2011,影像學(xué) – COPD 和左室大小,2816例 CT 掃描左室徑線與肺氣腫和氣流阻塞的相關(guān)性LVEF （左室射血分?jǐn)?shù)）與這些變量無關(guān),Barr RG et al NEJM 2010,COPD 與性別 – TORCH 數(shù)據(jù),Celli BR et al alAJRCCM 2010,肺氣腫與骨質(zhì)疏松,n=190 ,CT 和 BMD測(cè)量, 與煙草的使用匹配,Sciurba

46、 F et al AJRCCM 2011,AJRCCM 2010; 1 2010,Parameters associated with depression: ECLIPSE,與抑郁癥相關(guān)的參數(shù)：ECLIPSE,ECLIPSE慢性阻塞性肺病隊(duì)列中抑郁癥的決定因素,背景COPD中的抑郁癥常常未得到診斷，也未得到充分的治療1抑郁癥與急性加重增多、醫(yī)療保健資源利用增加和死亡率上升相關(guān)2-6原理探討ECLIPSE中抑郁癥的發(fā)病率確

47、定抑郁癥狀的潛在決定因素,Parameters associated with depression: ECLIPSE,Hanania NA, et al. AJRCCM. 2011ress Oct 1 2010,1. Maurer J et al, Chest 2008;134:43S-56S, 2. Xu W et al, AJRCCM 2008;178:913-20, 3. Quint JK et al, ERJ 2008;32:

48、53-60, 4. Ng TP et al, AIM 2007;167:60-67, 5. Dahlen I and Janson C, Chest 2002;122:1633-37, 6. Stage KB et al, Acta Psychiatr Scand 2005;111:320-323,與抑郁癥相關(guān)的參數(shù)：ECLIPSE,與抑郁癥相關(guān)的參數(shù): ECLIPSE (CES-D≥16),Hanania NA, et al. AJ

49、RCCM. 2011;Oct 1 2010,ECLIPSE Baseline data,抑郁癥較常見于以下情況：重度疾病 / 目前吸煙者 / 女性 / 較年輕的患者 生物標(biāo)志物沒有預(yù)測(cè)價(jià)值,慢性阻塞性肺病急性加重的易感性John R. Hurst, Jorgen Vestbo, Antonio Anzueto, Nicholas Locantore, Hana Mullerova, Ruth Tal-Singer, Bruce M

50、iller, David A. Lomas, Alvar Agusti, William MacNee, Peter Calverley, Stephen Rennard, Emiel F.M. Wouters and Jadwiga A. WedzichaNew England Journal of Medicine2010;363:1128-38,“頻繁急性加重患者表型”: ECLIPSE,Hurst JR, et al. N

51、Engl J Med. 2010;363:1128-31,基線、3個(gè)月、6個(gè)月時(shí)收集數(shù)據(jù)，此后每6個(gè)月收集一次，持續(xù)3年評(píng)估的參數(shù)包括:人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征肺功能急性加重患者報(bào)告的轉(zhuǎn)歸 mMRC, CES,-D FACIT, SGRQ-C實(shí)驗(yàn)室數(shù)值/生物標(biāo)志物急性加重的定義是使用抗生素/口服糖皮質(zhì)激素或住院,“頻繁急性加重患者表型”: ECLIPSE,Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010

52、;363:1128-31,ECLIPSE 數(shù)據(jù): 多項(xiàng)式回歸,[ 增加嗜酸性粒細(xì)胞和血紅蛋白后，“頻繁急性加重者狀態(tài)”的結(jié)果相似].,,,“頻繁急性加重患者表型”： ECLIPSE,74% 第1年和第2年沒有急性加重的患者第3年沒有急性加重,,,Hurst JR, et al. N Engl J Med. 2010;363:1128-38,ECLIPSE 3 年數(shù)據(jù),71%第1年和第2年內(nèi)的頻繁急性加重者在第3年也是頻繁急性加重者,E

53、XACT-PRO: 一種定義急性加重的新量表,Leidy NK et al AJRCCM 2011,急性加重中抗生素的使用,Daniels JM et al AJRCCM 2010,你是否需要靜脈輸注糖皮質(zhì)激素?,,,慢性阻塞性肺病急性加重中糖皮質(zhì)激素劑量和給藥途徑與治療失敗風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,NICE治療指南更新,BMJ 2010,一級(jí)和二級(jí)保健中穩(wěn)定性慢性阻塞性肺病的管理：更新NICE指南小結(jié),COPD “嚴(yán)重度”的閾值,采用FEV1的下

54、降幅度評(píng)估氣流阻塞的嚴(yán)重度,* 輕度氣流受限者被診斷為COPD時(shí)應(yīng)有癥狀** 或 FEV1 < 50% 伴呼吸衰竭,提供肺康復(fù)治療,根據(jù)患者的具體需求調(diào)整多元素、多學(xué)科的干預(yù),在適合患者的時(shí)候進(jìn)行，在有方便通道的建筑物中進(jìn)行,提供給所有認(rèn)為自己因COPD造成失能的患者,,,,,,吸入治療的使用 2010,,,,,根據(jù)需要使用SABA 或SAMA *,呼吸困難和運(yùn)動(dòng)受限,急性加重或持久性呼吸困難,持久性急性加重或呼吸困難,LA

55、BA,LAMA停用SAMA________相比每日4次的SAMA常規(guī)治療，應(yīng)優(yōu)先提供LAMA,LABA + ICS 復(fù)方吸入劑________如果拒絕使用或無法耐受ICS，考慮 LABA + LAMA,LAMA停用SAMA________相比每日4次的SAMA常規(guī)治療應(yīng)優(yōu)先提供LAMA,FEV1 ≥ 50%,FEV1 < 50%,LABA + ICS復(fù)方吸入劑________ 如果拒絕使用或無法耐受I

56、CS，考慮 LABA + LAMA,LAMA + LABA + ICS 復(fù)方吸入劑,提供,考慮,* SABAs (根據(jù)需要使用) 在各個(gè)時(shí)期均可繼續(xù)使用,INDACATEROL 和噻托溴銨使用6個(gè)月的比較,Donohue et al AJRCCM 2010,,ICS和LABA治療對(duì)于COPD藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)？TORCH研究的多國(guó)經(jīng)濟(jì)學(xué)分析,Calverley et al Thorax 2011,COPD患者中的心血管事件：TORCH

57、 研究結(jié)果,治療能否保護(hù)風(fēng)險(xiǎn)最高的患者?,Calverley et al Thorax 2011,,接受吸入糖皮質(zhì)激素單藥治療或聯(lián)合治療的COPD患者的肺炎風(fēng)險(xiǎn)：TORCH研究結(jié)果,小結(jié),已發(fā)現(xiàn)與COPD相關(guān)的重要基因；COPD與心臟尺寸變小相關(guān)男性和女性的多種COPD轉(zhuǎn)歸不同骨質(zhì)疏松和抑郁癥是常見的COPD合并癥頻繁急性加重者是一種獨(dú)立的表型-EXACT-PRO可鑒別急性加重新

58、型長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑也有一定效果舒利迭有較好的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)，并且可能有心血管系統(tǒng)益處而不是風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)能控制大部份的急性加重COPD 研究很重要，可產(chǎn)生重大影響,回顧重要的臨床研究,舒利迭50/500治療COPD的活檢研究,SFC=73，Control=67年齡64歲吸煙38包年FEV1 59 (標(biāo)準(zhǔn)差 11) % 預(yù)計(jì)值(2/3患者48-70%預(yù)計(jì)值)支氣管擴(kuò)張劑使用后FEV1/FVC為0.56支氣管擴(kuò)張劑可逆性3.9%預(yù)計(jì)

59、值,Barnes et al AJRCCM 2006; 173: 736,83,SERETIDE IN COPDBIOPSY STUDY,Am J Respir Crit Care Med. 2006; 173: 736-43,End of double-blind phase,,= Sputum,,= Biopsy,Run-In,Seretide 50/500μg bd,Randomisation,,,,,,,,,,,,,,,,,,

60、Screen,,,Week:,,,,,,,,,Placebo bd,,-4,0,4,8,12,13,-1,* Any previous ICS/OCS withdrawal 4 weeks,,Fluticasone/Salmeterol 500/50 mg bid, 12wks,Bronchial biopsy,Sputum neutrophils,Barnes NC, et al, Am J Respir Crit Care Me

61、d 2006; 173: 736-743,p=0.037,8wk,8wk,13wk,13wk,ICS+LABA的抗炎作用,H.Sarir, et al. European Journal of Pharmacology 571(2007)55-61,氟替卡松濃度越高，抗炎作用越強(qiáng),氟替卡松 (-log M) 2.5小時(shí),吸煙誘導(dǎo),,,,,對(duì)照,*P<0.05，未經(jīng)處理的吸煙誘導(dǎo)細(xì)胞 vs.經(jīng)過氟替卡松處理過的吸煙誘導(dǎo)細(xì)胞,CS（c

62、igarette smoke）：香煙煙霧,吸入激素和支氣管擴(kuò)張劑臨床研究,,,,吸入激素聯(lián)合支氣管擴(kuò)張劑的作用,TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health)n=6200人，多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，分為4組，沙美特羅/氟替卡松、對(duì)照組及單藥組，隨訪3年，死亡率、急性加重率和健康狀態(tài)。結(jié)論：①死亡率分別為12.6%,15.2%（對(duì)照）（P=0.052) ②年急性加重次數(shù)由1.

63、13降到0.85 ③健康狀態(tài)和肺功能指標(biāo)也明顯改善(P<0.001) ④吸入激素使肺炎的發(fā)生率增加（19.6% 、 18.3% /12.3%, P<0.001 ） ⑤降低了肺功能的年下降率（改變了自然病程） N Engl J Med. 2007,356:775-89

64、 AJRCCM. 2008,178:332–338,舒利迭更好改善健康狀況(TORCH),*與安慰劑相比p = 0.057; ?與安慰劑相比p < 0.001; ??與安慰劑、沙美特羅和丙酸氟替卡松相比p < 0.001;豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤,Calverley et al. NEJM 2007,豎線段代表標(biāo)準(zhǔn)誤,15241533,14641487,13991426,12931339,存活人

65、數(shù),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,120,132,144,156,到死亡的時(shí)間 (周數(shù)),死亡概率 (%),,,HR 0.825, p=0.052危險(xiǎn)性降低幅度17.5%,2.6% 絕對(duì)降低幅度,Calverley et al. NEJM 2007,與安慰劑相比，舒利迭治療3年降低COPD患者所有原因死亡

66、率(TORCH),舒利迭降低COPD心血管和肺部疾病所致的死亡率(TORCH),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.0,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,心血管疾病,肺部疾病,腫瘤,其他疾病,不明原因,死亡數(shù) (%),,安慰劑,,舒利迭®,,,,,,,,,Calverley et al. NEJM 2007,2009ATS指出TORCH是第一個(gè)研究顯示吸入藥物（舒利迭）能延緩肺功能下降速率,與安

67、慰劑相比p < 0.01與安慰劑相比p < 0.001,2009 ATS clinical year in review,FEV1 變化(ml/年),,,,,,,,,,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,安慰劑,沙美特羅,丙酸氟替卡松,舒利迭®,*,**,*,*,**,從未吸煙,,,,,,-39ml/yr,-42 ml/yr,-55 ml/yr,-42 ml/yr,TORCH研究：舒利迭總體耐受性

68、良好－治療中發(fā)生的常見不良事件:,SFC(N = 1546),COPD急性加重,,丙酸氟替卡松(N = 1552),沙美特羅(N = 1542),安慰劑(N = 1544),0.92,0.76,0.78,0.67,上呼吸道感染,0.10,0.08,0.09,0.11,,鼻咽炎,0.09,0.09,0.10,0.10,肺炎,0.04,0.04,0.07,0.07,支氣管炎,0.05,0.05,0.05,0.05,頭痛,0.08,