1、紅斑狼瘡的目標治療(T2T/SLE),楊 岫 巖風濕免疫科中山大學附屬第一醫(yī)院,,2014年6月EULAR年會上,首次提出：紅斑狼瘡目標治療（T2T/SLE）的話題,風濕免疫科的治療理念正在悄悄地發(fā)生演變,從過去的“以治療方案為中心”正在逐漸轉化為“以緩解疾病為中心”風濕免疫科近幾年推出一個又一個的達標治療（T2T）理念：先是痛風，接著RA、SpA，到近年的SLE，都強烈地提示著這一演變正在進行時。達標

2、治療就是“以緩解疾病為中心”，它體現了個體化治療的原則。,SLE治療學的歷史分為3階段：,1980年代之前是無序階段，1980年代~2010年代是“以治療方案為中心” 如今正在開始著“以緩解疾病為中心”的階段,循證醫(yī)學為基礎的紅斑狼瘡個體化治療,1980年代美國NIH提出狼瘡腎炎的CTX沖擊治療方案，結束了SLE治療無章可循的無序階段，具有里程碑意義的貢獻。它強調每月1.0g的IV-CTX，連續(xù)6個月作為誘導治療，然后轉入每3個月

3、1次，連續(xù)3年的維持治療。然而這個“以治療方案為中心”的模式并不完全適合于SLE這種高度異質性的疾病。,循證醫(yī)學為基礎的紅斑狼瘡個體化治療,一些對藥物敏感的患者，可能3個月就達到了病情緩解，是否還必須繼續(xù)完成6個月的誘導治療。而另一些比較頑固的患者，可能6個月以后疾病還處在中高度活動狀態(tài)，是否也可以轉入維持治療。近十幾年來業(yè)界不斷有聲音提出，SLE的治療是一門藝術，需要個體化治療。這些呼聲促進了SLE達標治療理念的形成，促使SL

4、E的治療進入了“以緩解疾病為中心”的達標治療階段。,二種SLE臨床治療理念：,以“治療方案”為中心的治療理念：NIH方案、EULAR方案以“緩解疾病”為中心的治療理念：目標治療（T2T/SLE）,對于高度異質性的SLE而言：,以“治療方案”為中心的治療理念：懶惰的、不動腦經的、不負責任的治療理念。按照一個方案治療全部SLE病人，必將有一半的人治療不足，另一半的病人過度治療。以“緩解疾病”為中心的治療理念：以

5、病人為中心，以人為本，以最大限度改善預后。強調個體化治療，需要一循證醫(yī)學為基礎。循證醫(yī)學：不是找具體方案，而是結合自身的經驗，找規(guī)律、找真理，保持只是更新。,,,規(guī)范化治療后：男性，16歲SLE LN半年余起病初期在當地省級醫(yī)院住院治療：大劑量激素IV-CTX 1.0g q4w×6次ACEI類白蛋白、免疫球蛋白病情仍逐漸加重。2002年6月轉來我院。,0.9% N S 100 + CTX 0.8 iv-

6、drip，連續(xù)2日，2周后復查血象WBC正常，再用激素：潑尼松60mg/d，每2周減5mg/d羥氯喹：200mg，bid治療初期：輸過一些血漿，根據血漿白蛋白，尿量確定。6周后病情明顯好轉,治療方法:,,,,第一篇有關T2T/SLE的中文文章 2011年3月,,,第一篇有關T2T/SLE的英文文章 2012年底,Ann Rheum Dis 2014,73(6):958-967,紅斑狼瘡達標治療是什么？,治療的目標：完全緩解or疾

7、病低度活動誘導治療（達標治療）：采用最安全、最有效、最便宜的方法，使疾病朝著治療目標逐漸好轉。維持治療：用最低劑量的藥物（甚至低至“零用藥”），讓疾病保持在目標狀態(tài)。,一些實際的臨床問題：,誘導治療的最佳方案是什么誘導治療到什么時候轉入維持治療紅斑狼瘡治療緩解以后能不能停激素或停藥停激素或停藥的指證是什么,SLE是一個高度異質性疾病，疾病的輕、重、急、緩，病人的體質狀況及其對藥物的敏感度和耐受性不同等等因此，達標治療

8、需要個體化地制定一個誘導治療的初始方案，并且在隨訪中根據病人的治療反應，評估和調整治療方案以確保疾病朝著緩解或低度活動的目標逐漸改善,SLE的達標治療,首先要對個體病人進行疾病活動度、病情嚴重度和預后好壞進行臨床評估SLE預后不良的指征包括：肺動脈高壓、肺間質病變、消化道血管病變、中樞神經系統(tǒng)損害、狼瘡腎炎等,以循證醫(yī)學為基礎確定和調整治療方案,狼瘡腎炎：病理改變直接反映預后，IV+V、III+V臨床大量蛋白尿（>3.5g

9、/24h）持續(xù)3個月、持續(xù)高血壓、起病時血肌酐增高等也是預后不良的臨床指征。筆者經驗：C3很低（＜0.2umol/L）提示病情很不穩(wěn)定，可以在沒有其他預兆時突然轉變?yōu)槔钳徫Ｏ?，臨床需要警覺。,以循證醫(yī)學為基礎確定和調整治療方案,SLE的誘導治療沒有最佳方案，也沒有對與錯之分,只要使用了激素、慢作用藥、免疫抑制劑，均會有效LN-IV型：即使只用激素不用免疫抑制劑也多數會獲得“有效”的結果也有部分可以達到完全緩解的境地但如果加用

10、免疫抑制劑完全緩解的概率更高，病情更穩(wěn)定可見，治療SLE不能只滿足于“有效”，而應該在用藥安全的前提下，追求“更佳”的療效不但要追求完全緩解，而且要讓疾病緩解后不容易復發(fā)。,激素：基礎用藥，主要是抗炎作用，緩解疾病靠緩解病情藥物CTX：用于重癥SLE誘導治療，病情好轉后改用MTX接力MMF：替代CTX用于擔心性腺損害的患者MTX：用于輕中度SLE、 CTX誘導治療后續(xù)的免疫抑制劑來氟米特：也可用于輕中度SLE、 CTX誘導

11、治療后續(xù)的免疫抑制劑羥氯喹：SLE的全程用藥，只要沒有出現副作用沙利度胺：對風濕免疫科疾病的黏膜病變有特效，皮膚有效CsA與FK506：加強MTX、MMF或CTX療效，對頑固性蛋白尿有效,治療SLE的常用藥物：,激素是治療SLE的基礎藥物，但激素的作用主要是抗炎，緩解急性期的炎癥因此，激素的劑量要根據炎癥反應的激烈程度而定炎癥反應激烈者，立足于激素為主增殖性病變、纖維化性病變?yōu)橹髡?，立足于免疫抑制劑根據這個思路，個體化地確

12、定具體病人的激素劑量,激素的個體化用藥,SLE合并出血性肺泡炎、橫貫性脊髓炎、急性溶血性貧血、巨噬細胞活化綜合征等，往往需要大劑量激素沖擊療法：靜脈滴注甲潑尼龍500mg~1000mg/d，每個療程3日病情需要時，可以多個療程療程間隔期用：甲潑尼龍40mg~80mg/d。,激素的個體化用藥（沖擊治療）,急進性狼瘡腎炎、癲癇大發(fā)作、腸系膜血管炎導致的急腹癥等等，通常需要較大劑量激素：靜脈滴注甲潑尼龍120mg/d，每5~7日減少“

13、一個刻度”的劑量，例如：從靜脈滴注甲潑尼龍120mg/d，逐漸遞減為80mg/d、60mg/d、40mg/d，到口服激素。,激素的個體化用藥（超大劑量）,狼瘡腎炎WHO-III型、IV型和V型者多需要口服大劑量激素，每日潑尼松1mg/kg狼瘡腎炎輕度蛋白尿（定性+~++），或以皮疹、漿膜炎為主者，通常只需要中等劑量激素，每日潑尼松0.5mg/kg，但如果補體非常低（如C3＜0.3umol/L），也建議大劑量激素,激素的個體化用藥（

14、常規(guī)劑量）,只有輕度皮疹或關節(jié)炎，則只要小劑量激素，潑尼松10mg/d這些只是舉例參考，具體的激素用法需要根據病人的當時狀況和醫(yī)生的經驗決定,激素的個體化用藥（小劑量）,在SLE的治療中，激素只是抗炎藥，免疫抑制劑才是緩解病情藥因此，SLE的誘導治療不能過分依靠激素，而應該立足于免疫抑制劑,環(huán)磷酰胺的誘導治療—— 主要用于重癥紅斑狼瘡 —— 不適于紅斑狼瘡維持治療,環(huán)磷酰胺多種治療模式：,198

15、6年以前：持續(xù)小劑量CTX療法（0.1 qd或0.2 qod）1986年NIH：大劑量CTX沖擊療法（每月1次1.0g/M2）1989年葉任高：0.8~1.2g，qow1996年楊岫巖：靈活掌握CTX沖擊間隔期（中華內科雜志）2007年EULAR：0.5g qow，挑戰(zhàn)NIH所謂不規(guī)范的療法：0.4～0.6 qw和（0.1 qd或0.2 qod）日益受到臨床的認可。 1986年以前的老方法可能很有臨床價值。,,為什么？因為

16、人們愈來愈認識到環(huán)磷酰胺的療效與劑量密度有直接的關系,IV-CTX通常有多種給藥方法：200mg，隔日1次（住院期間）400mg~600mg，每周1次400mg~600mg，隔周1次（歐洲方案）1000mg，每月1次（美國方案）這些方案間的選擇必須根據病情嚴重程度、體質耐受程度、感染風險度等因素，充分權衡利弊而確定。,環(huán)磷酰胺的誘導治療方案,IV-CTX是治療重癥紅斑狼瘡的最有效的藥物，主要障礙在于毒副作用治療強度和近期的

17、副作用（骨髓抑制和感染風險）與劑量密度直接相關，預防在于劑量密度和監(jiān)控遠期副作用（性腺毒性和遠期致癌）與累積劑量相關，出血性膀胱炎在我國罕見。,環(huán)磷酰胺的毒副作用,對于需要顧忌CTX性腺毒性的重癥SLE患者，目前最佳的替代藥物是MMFMMF治療SLE的優(yōu)點主要是沒有性腺毒性,顧忌CTX性腺毒性的重癥SLE,劑量2.0g/d的療效和感染的風險與IV-CTX的歐洲方案和美國方案相當： MMF 2.0g/d = CTX（NIH方案

18、或EULAR方案） 而：IV-CTX 0.4~0.6/wk ＞ MMF 2.0g/d,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX嗎？,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX嗎？,對于危重癥的SLE（急進性狼瘡腎炎、狼瘡腦病等），建議用CTX，不是NIH方案或EULAR方案，而是0.2 iv qod，或者0.4~0.6 iv qw病情控制后如果顧忌CTX的性腺毒性，則改用MMF接替治療中重度的SLE，可以選用CTX，也可以選用MMFMM

19、F的優(yōu)勢在于沒有性腺毒性，其取代CTX的意義在于避免性腺毒性，尤其卵巢受損,霉酚酸酯（MMF）能取代CTX嗎？,40歲以上的女性患者，卵巢對CTX不耐受，容易導致卵巢早衰，而提前進入更年期如果評估預后，認為CTX的NIH方案或EULAR方案合適，就可以考慮MMF。但如果病情比較重，需要 0.2 iv qod，或者0.4~0.6 iv qw，就不要用MMFMMF的優(yōu)勢在于沒有性腺毒性，其取代CTX的意義在于避免性腺毒性，尤其卵巢受損,

20、至少有兩種狼瘡腎炎需要考慮嗎替麥考酚酯,復發(fā)的紅斑狼瘡，如果以前的誘導治療用過CTX，這次誘導治療的用藥就要仔細推敲，再用CTX，可能對卵巢會是致衰性的損害，數月內進入更年期疾病比較頑固的患者， CTX誘導治療到一定量（參考假說）還沒有緩解，此時醫(yī)生存在兩難：繼續(xù)用CTX，會致卵巢衰竭，病人進入更年期停用CTX，會致病情復燃加重，導致治療失敗解救：改用一個有足夠療效，又不傷害卵巢的藥物，嗎替麥考酚酯是一個比較好的選擇,如

21、果疾病不太嚴重，不需要使用IV-CTX的SLE患者，或者IV-CTX 誘導治療之后：國際上的主流觀點是口服硫唑嘌呤筆者主張注射 MTX筆者常用MPH方案：MTX+Prenisone+HCQ許多對SLE臨床體會不深的醫(yī)生則只用激素,甲氨蝶呤（MTX）治療 SLE,中國醫(yī)生需要認識的硫唑嘌呤,硫唑嘌呤是治療輕型SLE的好藥警惕少數患者出現可逆性的骨髓抑制和嚴重脫發(fā)如果病人以前用過1~2個月以上的硫唑嘌呤，沒有出現副作用，就可以再

22、用。,幾年前我們就預測：,5~10年之內，西方國家的醫(yī)生們 一定會認識到MTX治療SLE等疾病的地位注射MTX優(yōu)于口服MTX 特別是在誘導治療階段,Ann Rheum Dis 2014;73(8):1549–1551,,,,,凱利風濕病學 第8版2009年,Kelley’s Textbook of Rheumatology 第9版2013年,,2011年EULAR會議,

23、2011年EULAR會議,美國FDA2013年10月批準上市的MTX筆,美國FDA2014年7月批準上市德國產的MTX筆,皮下注射MTX非常安全！,歐美國家是在家里自己注射MTX。而我們很多醫(yī)院不敢注射MTX。,,,羥氯喹（Hydroxychloroquine）,羥氯喹是治療紅斑狼瘡的全程用藥，包括妊娠期主張繼續(xù)使用羥氯喹羥氯喹眼睛的安全性愈來愈被認可,,國內第一篇介紹羥氯喹治療風濕病的文章,,HCQ——SLE的全程用藥,基于療效和

24、安全性，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應該作為的全程用藥，并且繼續(xù)用于妊娠期。,,,,,,MTX + 潑尼松 + 羥氯喹,治療中、輕度紅斑狼瘡用的“MPH法”，我們非常主張，當紅斑狼瘡沒有嚴重到需要用環(huán)磷酰胺的程度時，應首選MPH。即： MTX＋激素＋羥氯喹 （ MTX＋Prednisone＋HCQ ）,風濕免疫科疾病（包括SLE）治療中的誘導治療和維持治療之間沒有一個界限自始至終，治療強度是隨

25、著病情的好轉而逐漸緩慢遞減，這需要一個嚴密控制的過程,SLE 的維持治療,在SLE誘導治療的案例中，隨著疾病的好轉，許多病人會剩下3個主要的藥物：MTX 15mg/wk、潑尼松10mg/d和羥氯喹400mg/d（MPH）下一步該怎么減？許多醫(yī)生會先減停MTX然后減停羥氯喹最后用小量的潑尼松長期（或終身）維持治療,SLE 的維持治療,筆者主張：先緩慢減停激素（依次從10mg/d、5mg/d、5mg隔日1次、停激素）然后減停羥

26、氯喹（或MTX）最后逐漸減MTX（或羥氯喹）當MTX 5mg/wk（羥氯喹200mg/d）維持一段時間后，如果病情還是穩(wěn)定在完全緩解狀態(tài)，可以試停藥,SLE 的維持治療,筆者的經驗認為：不論是在維持疾病穩(wěn)定性還是長期用藥的安全性方面，MTX 5mg/wk優(yōu)于潑尼松5mg/d而且“先撤減激素，后撤減免疫抑制劑”導致復發(fā)的概率低于“先撤減免疫抑制劑，后撤減激素”。,SLE 的維持治療,SLE能否停藥，停藥的指征是什么？,這是多年來爭

27、論不休，又一直沒有理想答案的問題有人認為可以停藥，有人則主張終身用藥維持多數學者的觀點是：停藥必將導致嚴重的復發(fā)！實際上是：停止隨訪治療才是導致嚴重復發(fā)的原因。我們決不能將“停藥”理解為“停止隨訪治療”停止隨訪者，自己每日吃1片激素也是會復發(fā)！,我們提出“零用藥”的概念，來回答這個問題,SLE不可以停止隨訪治療但在完全緩解以后，可以逐漸減藥，部分病人甚至可以減到“零用藥 ”狀態(tài),停藥 or 零用藥（客觀上相同，本質上不同）,

28、停藥：簡單地說紅斑狼瘡可以停藥，是錯誤的！紅斑狼瘡緩解了就可以停藥，這種說法是不對的！紅斑狼瘡緩解了就可以繼續(xù)減藥一直保持在緩解狀態(tài)，就可以一直減藥，最后減到“零用藥”所以，不能說紅斑狼瘡緩解了就可以停藥！,停藥 or 零用藥（客觀上相同，本質上不同）,我們不妨將那一部分“停藥”理解為“零用藥”因為“停藥”很容易被誤讀為療程結束了，或病情完全緩解了就可以停藥，這顯然是不正確的也正因為如此誤讀，才會有“SLE能否停藥？”和“S

29、LE停藥的指征是什么？”等問題而且“停藥”會導致病人誤認為痊愈了而停止隨訪。,無限的“微劑量”用藥 =∝ 零用藥,縱觀SLE治療的全過程：誘導治療初期，可能是高強度用藥，隨著病情的改善，治療強度逐漸降低，即 “降階療法”：依次降為中等強度、低強度、低低強度……，到最后有部分患者可能轉入“零用藥”階段實際上無限的“低”就等于“零”，我們可以把零用藥理解為無限低強度的用藥例如當藥物減至每周1次口服MTX 2.5mg時，下一步再減就

30、是零用藥了。,許多人會不同意SLE停激素或停藥,去年十月前，歐美專家也在討論類似的問題異曲同工：去年西方學者提出：withdrawal of therapy而我們提出：零用藥前面的解釋可見，“零用藥”更不會發(fā)生誤解，不會導致病人停止隨訪。,,,,,,,在一部分經過長時間的治療達到穩(wěn)定的緩解的病人，完全撤藥是可行的。,,,,,,,,,在激素和免疫抑制劑停藥后，羥氯喹將有助于維持緩解。,,,,,治療的降級必須是以非常緩慢的、逐漸的方

31、式，并且是在嚴格的醫(yī)學監(jiān)控之下。,與我們“先撤停激素，后撤減免疫抑制劑和慢作用藥” 的觀點不謀而合！,停藥可以減少對病人腎臟和腎外的損傷。,,,,,不要強求“零用藥”,目前只有少數SLE患者可以達到“零用藥”狀態(tài)早期的誘導治療時使用IV-CTX者，后期會比較穩(wěn)定對于不贊同“零用藥”的醫(yī)生，建議“零激素”，可以用小劑量羥氯喹，或小劑量MTX，或小劑量硫唑嘌呤來維持。,,,紅斑狼瘡需要終身隨訪，而非終身用藥,“零用藥” 不是“停藥”，更

32、不是停止隨訪！停藥一段時間后出現嚴重復發(fā)，原因不在于“零用藥”，而是因為“治療中斷”和/或停止隨訪！如果停止隨訪，即使不停藥，病人自己每日1片激素長期維持著，同樣會出現嚴重復發(fā)。,一些實際的臨床問題：,誘導治療的最佳方案是什么 —— 沒有統(tǒng)一方案誘導治療到什么時候轉入維持治療 —— 降階療法紅斑狼瘡治療緩解以后能不能停激素或停藥 —— 逐漸減至最低有效劑量