1、平穩(wěn)降糖，安心之選法 迪®餐后血糖新選擇,,內(nèi) 容,1. 餐后高血糖及其危害2. 餐后高血糖的致病機(jī)制3. 餐后高血糖的藥物控制4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,n=48431人口（年齡>20歲）,全國14省市糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果（%）,WY YANG, et al. N ENGL J MED.2010,362:12,近80%新診斷糖尿病患者表現(xiàn)為餐后高血糖,糖耐量正常的肥胖者肥胖的糖耐量異常者肥胖

2、的2型糖尿病者糖耐量正常的瘦者,China medical news, 2014,29 (16),時(shí)間,,IRI（μU/mL）反應(yīng)性胰島素分泌濃度,2型糖尿病和糖耐量異?；颊邿o胰島素的早期分泌相,T2DM和IGT患者早相胰島素分泌缺乏,,餐后高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)：按口服75克葡萄糖后2小時(shí)血漿葡萄糖測(cè)定結(jié)果 (1) >7.8 mmol/l. 即 140mg/dl a：11.1mmol/l 即200mg/dl) 為糖尿病,WHO

3、/NCD/NCS/99.2,正常人進(jìn)餐后0.5-1小時(shí)血糖達(dá)峰,＜140mg/dl， 2－3小時(shí)回復(fù)至餐前水平2型糖尿病餐后胰島素分泌峰值延遲；餐后血糖持續(xù)升高，2小時(shí)仍明顯增高或達(dá)峰,140mg/dL,正常人,糖尿病病人,IGT,37535032530027525022520017515012510075,血糖濃度（mg/dL）,餐后或糖負(fù)荷后時(shí)間(小時(shí)),1 234,餐后高血糖診斷標(biāo)準(zhǔn),,2011 G

4、uideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes,IDF餐后血糖管理指南：餐后高血糖危害大,Guideline for Management of Postmeal Glucose 2007,餐后高血糖的危害,餐前血糖水平飲食成分(碳水化合物，脂肪，酒精)胃腸道消化吸收功能早期相胰島素分泌功能肌肉、肝臟和脂肪組織的胰島素敏感性肝糖輸出胰高糖素的分泌,影響餐后血糖

5、的因素,負(fù)荷后2小時(shí)血糖，而非空腹血糖和HbA1c，與IMT高度相關(guān),RIAD研究：餐后高血糖可誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn),Diabetes Care 2000, 23: 1830-1834,,,Lancet 1999;354:617–621.,DECODE研究： 餐后高血糖增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn),歐洲13家醫(yī)學(xué)中心，25,364例受試者，平均隨訪7.3年,DECODA(2004)研究：

6、 餐后血糖比空腹更能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)心血管事件,心血管死亡多變量風(fēng)險(xiǎn)率,Diabetologia 2004;47:385–94.,5個(gè)國家,5項(xiàng)前瞻性研究,6817例受試者，隨訪5-10年比較空腹血糖和OGTT2h血糖水平在亞洲人群中對(duì)心血管和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)作用,Diabetes Care. 2003 Mar; 26 (3) : 688-96.,血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與餐后血糖呈線性關(guān)系,NHANESⅢ研究： 視網(wǎng)膜病變與

7、餐后高血糖密切相關(guān),糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生率％,151050,2hPG (mg/dL),34758694102112120133154195,Diabetes Care,1997,20:1183-1197,Mellen PB et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:189-193.,2小時(shí)餐后血糖（mg/dL）,冠狀動(dòng)脈管腔直徑（mm）,餐后高血糖對(duì)動(dòng)脈管徑的影響

8、,1. 餐后高血糖及其危害2. 餐后高血糖的致病機(jī)制3. 餐后高血糖的藥物控制4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,內(nèi) 容,激活細(xì)胞氧化應(yīng)激水平激活內(nèi)皮細(xì)胞磷酸激酶（PKC）的活性增加內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子的表達(dá)上調(diào)炎性細(xì)胞整合素分子的表達(dá)增加內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡,餐后高血糖致病機(jī)制,JAMA. 2006;295:1681,8-Iso-PGF2α水平（pg/mg）,平均血糖波動(dòng)（mg/dL）,回歸分析顯示：平均血糖波動(dòng)與氧化應(yīng)激呈

9、線性相關(guān),120010008006004002000,0 20 40 60 80 100 120 140 160,n＝21,血糖波動(dòng)增加與氧化應(yīng)激呈正相關(guān),Diabetes 2003；52:2795,蛋白激酶(PKC)活性（%）,培養(yǎng)時(shí)間(人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞),正常血糖 5mM 高血糖 20mM 正常-高血糖交替 5mM/20mM,6005004003

10、002001000,0天 7天14天,波動(dòng)性高血糖更易激活內(nèi)皮PKC活性,J Thromb Haemost 2004; 2: 1453,靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá),10008006004002000,L=5mmol/L H=20mmol/L H/L=20/ 5mmol/L,VCAM-1ICAM-1E-SelectinIL-6,波動(dòng)性高血糖增加靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子表達(dá),Cardiovascular Diabe

11、tology 2009, 8:23,*:P<0.05,** P<0.001(相對(duì)基線) ?：P<0.05, ¶ P<0.001(相比糖耐量正常者) §：P<0.05(相比糖耐量受損者),糖耐量正常 n=12糖耐量受損 n=9餐后高血糖 n=11,糖耐量正常 n=12糖耐量受損 n=9餐后高血糖 n=11,餐后高血糖導(dǎo)致炎性細(xì)胞整合素分子表達(dá),Am J Physiol

12、Endocrinol Metab 2001;281: E924–E930,波動(dòng)性高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙,Am J Physiol Endocrinol Metab 2001,281:E924,細(xì)胞凋亡率%,5mM,20mM,5/20mM,3020100,16,19,24,波動(dòng)性高血糖導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡增加,,發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)(%),European Heart Journal (2004) 25, 10–16,0-20-40-60

13、-80-100,控制餐后高血糖可降低T2DM心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),,91% p=0.0226,癥狀性心肌梗塞,34% p=0.0059,新發(fā)高血壓,49% p=0.0326,任一心血管事件,,Chiasson JL et al. JAMA. 2003 Jul 23;290(4):486-94.,控制餐后高血糖可降低IGT人群心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),1. 餐后高血糖及其危害2. 餐后高血糖的致病機(jī)制3. 餐后高血糖的口

14、服藥物控制4. 米格列奈：餐后高血糖控制的新選擇,內(nèi) 容,2011 Guideline for Management of PostMeal Glucose in Diabetes,? Postmeal plasma glucose should be measured 1-2 hours after a meal? The target for postmeal glucose is 9.0 mmol/l (160 mg/dl

15、) as long as hypoglycaemia is avoided.,,,餐后血糖管理：餐后血糖控制目標(biāo),2013 IDF Managing older people with type 2 diabetes global guideline,,對(duì)于老年人血糖目標(biāo)適度放寬，以提高T2DM長(zhǎng)期治療的獲益風(fēng)險(xiǎn)比,IDF老年病治療指南：對(duì)于血糖目標(biāo)適度放寬,UKPDS：早期血糖控制帶來長(zhǎng)久收益,1.Monnier L, et al.

16、Diabetes Care 2003; 26: 881–5.,糖化血紅蛋白8.5％以下，餐后血糖貢獻(xiàn)超過50％,,HbA1c在達(dá)到8.5%前，控制PPG更有利于達(dá)標(biāo),After median 8.5 years post-trial follow-up,RRR=Relative Risk Reduction P=log Rank,3.UKPDS 80. N Eng J Med 2008; 359.,DECODA：早期控制PPG使冠心病死

17、亡風(fēng)險(xiǎn)更低,3,1,2,2.Diabetologia 2004;47:385–94.,早期干預(yù)餐后血糖的價(jià)值,,S. Del Prato et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.,保守治療（A）vs. 積極治療（B）證據(jù)表明，即使短時(shí)間內(nèi)高血糖，也可以增加微血管和大血管并發(fā)癥。采用傳統(tǒng)階梯治療會(huì)導(dǎo)致患者在升級(jí)治療方案前，會(huì)有長(zhǎng)時(shí)間處于高血糖狀態(tài),早期聯(lián)合治療可使更多患者達(dá)

18、標(biāo),- 格列奈類（速效胰島素促泌劑） α-糖苷酶抑制劑DPP-4抑制劑其它制劑,2013版中國糖尿病防治指南,,法迪vs阿卡波糖,法迪vs瑞格列奈,,2013版,可用于控制餐后高血糖的藥物,,餐后血糖合理用藥、個(gè)體化治療,,改善胰島素分泌,減少不良反應(yīng),,提高患者依從性,藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值高,餐后血糖控制理想藥物,1. 餐后高血糖及其危害2. 餐后高血糖的致病機(jī)制3. 餐后高血糖的藥物控制4. 法迪：餐后高血糖新選擇,內(nèi) 容

19、,瑞格列奈,米格列奈,那格列奈,Malaisse WJ. Treat Endocrinol 2003;2(6):401-404,最新一代格列奈類降糖藥,法 迪 —“體外胰腺”,米格列奈作用機(jī)理：促進(jìn)胰島素釋放,KATP 通道除了分布于胰島胰島?細(xì)胞，也大量分布于心臟和血管之中，發(fā)揮著重要的生理調(diào)節(jié)作用胰島素促泌劑對(duì)心臟及血管平滑肌中KATP 通道的抑制作用會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生不良的后果,,,British Journal of Pharmaco

20、logy (2001) 132, 1542 -1548,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548；,米格列奈選擇性作用于胰腺β細(xì)胞Kir6.2/ SUR1,K離子通道,,對(duì)β細(xì)胞受體結(jié)合位點(diǎn)的選擇性比較：米格列奈為高選擇性(1000×)；長(zhǎng)效磺脲類為中等選擇性(10-20×) 瑞格列奈為非選擇性(<2×),米格列奈：K+通道受體

21、選擇性更高,更安全,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548；,米格列奈改善餐后高血糖，降低患者CVD風(fēng)險(xiǎn),Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 105–13,,糖尿病與心血管疾病密切相關(guān)，改善餐后高血糖可以降低心血管風(fēng)險(xiǎn)；法迪作為最新一代格列奈藥物，因其受體選擇性高，不額外增加CVD風(fēng)險(xiǎn)，是伴有CVD風(fēng)險(xiǎn)患者的新選擇,米格列奈可以

22、顯著改善氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),Diabetologia (2005) 48: 1919–1924,在意大利開展的雙盲、安慰劑對(duì)照、交叉對(duì)照的2期臨床研究中，米格列奈治療后顯著改善患者的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng),Cardiovasc Diabetol. 2012 Jun 29;11:79,米格列奈可以顯著改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,經(jīng)過12周的米格列奈聯(lián)合治療，以動(dòng)脈末梢充血張力測(cè)定法(RH-PAT)評(píng)估患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能，米格列奈聯(lián)合組得以顯著

23、改善：1.6 ± 0.3 vs 2.1 ± 0.5 (P = 0.0373，n=8 ）,葡萄糖濃度：2.8mM,British Journal of Pharmacology (1996) 117, 1702-1706,米格列奈按需促泌,葡萄糖濃度：5.6mM,葡萄糖濃度：16.7mM,,-10 0 10,基礎(chǔ)分泌,第一時(shí)相,胰島素分泌,,時(shí)間（分鐘）,生理性胰島素分泌米格

24、列奈促進(jìn)胰島素分泌,米格列奈更符合生理性胰島素分泌,Diabetes 2004,53(suppl.3):s156 ,European Journal of Pharmacology 456 (2002) 141–147;法迪產(chǎn)品說明書；諾和龍產(chǎn)品說明書,米格列奈(1uM),法迪的Tmax=15min瑞格列奈要延遲到60min，法迪起效更快，促進(jìn)第一時(shí)相胰島素分泌，且對(duì)第二時(shí)相無過度誘導(dǎo)，相比瑞格列奈可避免低血糖風(fēng)險(xiǎn),米格列奈：降低血糖

25、日間波動(dòng),Clin Drug Investig (2013) 33:563–570,對(duì)象：2型糖尿病患者，n＝24例用藥：米格列奈10mg tid，若8周未控制，可增至20mg tid，療程16周指標(biāo)：血糖(SMBG-7點(diǎn))及波動(dòng)，氧化應(yīng)激指標(biāo)等,米格列奈與瑞格列奈對(duì)照研究：每組各入組45例T2DM，患者口服二甲雙胍500mg bid，米格列奈 10 mg tid/瑞格列奈1mg tid；米格列奈組血糖波動(dòng)（5.1±1.6

26、mmol/L）顯著低于瑞格列奈組(7.0±2.3mmol/L) (P ＜ 0.05)且餐后1h血糖（7.8±1.5mmol/L）也顯著低于瑞格列奈組(9.2±2.1mmol/L)（ P <0.05）,（mmol/L）,第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2013,35（3）:260-263,米格列奈改善血糖波動(dòng)幅度，且顯著降低餐后1h血糖,對(duì)比阿卡波糖，米格列奈降HbA1c及餐后血糖的療效更佳,對(duì)象：2型糖尿病患者，n

27、＝40例，隨機(jī)分組：米格列奈組 20例，阿卡波糖組 20例用藥：米格列奈10mg tid；阿卡波糖 50mg tid ，療程3個(gè)月指標(biāo)：治療前及治療3個(gè)月后空腹及餐后血糖改變，HbA1c及空腹胰島素水平等,Jiang x y，Chinese Journal of Modern Drug Application. 2010, 4（12）: 154~155,,,國內(nèi)研究亦表明：服用阿卡波糖患者中有44%患者有胃腸道不良反應(yīng)，而且10%

28、以上因?yàn)椴荒褪芏Ｖ怪委煟撍幉涣挤磻?yīng)與劑量相關(guān)。,,,13.8%,36.7%,*,米格列奈可作為AGIs胃腸道不適患者的新選擇,國外研究表明：因副作用而退出治療的患者中，阿卡波糖組較高，與安慰劑對(duì)照組有顯著性差異。大部分是因?yàn)橛绊懳改c系統(tǒng)而退出，如腹脹 (44.3% 比 3.3%)，腹痛 (13.1% 比3.3%), 腹瀉(19.7% 比 1.7%),1,2,1. Diabetes Metab Res Rev 2008; 24: 61

29、1–616.,2.. Hebei Medical Journal,2011,33(17):2682-2683,,3.CFDA米格列奈申報(bào)研究,米格列奈安全性高，肝P450代謝少于25％,達(dá)峰時(shí)間：15分鐘半衰期：72分鐘代謝：肝、腎，葡萄糖醛酸化排泄：腎臟及膽汁,British Journal of Pharmacology (2001) 132, 1542 -1548,米格列奈的肝臟安全性高：藥物之間相互作用少,Current

30、 Drug Metabolism, 2011, 12, 57-69,1,,米格列奈的腎臟安全性,米格列奈可用于腎功能不全及血透患者,米格列奈：可用于慢性腎病和腎病透析糖尿病患者,,Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity: Targets and Therapy 2013:6 317–325,米格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑相近,安慰劑對(duì)照雙盲平行組間比較試驗(yàn)，米格列奈低血糖發(fā)生率與安慰劑相近。,Mi

31、tiglinide Calcium Tablets introduction from CFDA,N=190例,限制攝入熱量的情況下，應(yīng)用米格列奈的患者的體重、腰圍和BMI降低明顯,J Atheroscler Thromb. 2009;16:63-66.,,米格列奈不增加患者體重,米格列奈聯(lián)合用藥療效更佳,Diabetes Ther (2014) 5:97–111.,DPP-4抑制劑或雙胍聯(lián)用米格列奈療效更佳,米格列奈與α-糖苷酶抑制

32、劑聯(lián)合用藥療效更佳,Diabetes Ther (2014) 5:97–111.,米格列奈與α-糖苷酶抑制劑聯(lián)用,可以更好的調(diào)控血糖,Baseline period(≥ 8 weeks) :Acarbose 50/100 mg tidTreatment period I (4 weeks):Acarbose 50/100 mg tid and mitiglinide 10/5 mg tidTreatment period II (4

33、 weeks):Mitiglinide10mg/voglibose0.2mg combination tid,N=15,米格列奈與甘精胰島素聯(lián)合用藥療效更佳,入院患者N=15,年齡51.9 ± 16.0歲， BMI: 25.7 ± 3.3 kg/m2；使用7點(diǎn)血糖評(píng)估法檢測(cè)，甘精胰島素與米格列奈聯(lián)用血糖控制效果與門冬胰島素的聯(lián)用療效相當(dāng),Daily profile of BG concentration (seven

34、 daily estimations: before each meal, 2 hours after each meal, and bedtime) during insulin aspart and glargine (Ax3 + G) and during mitiglinide (Mx3 + G) in patients with M values of <32 after switching to mitiglinide

35、 regimen,Endocrine Journal 2006, 53 (1), 67–72,專家建議：法迪可作為糖尿病患者個(gè)體化治療的新選擇,糖尿病患者個(gè)體化治療新型“餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑”,藥品通用名：米格列奈鈣適應(yīng)癥：改善2型糖尿病患者餐后高血糖（用于經(jīng)飲食、運(yùn)動(dòng)療法不能有效控制血糖的患者或在飲食、運(yùn)動(dòng)療法的基礎(chǔ)上加用α-葡萄糖苷酶抑制劑后仍不能有效控制血糖的患者）用法用量：餐前5分鐘內(nèi)口服。通常成人每次10mg，每日3次。可根據(jù)患