1、保持干細胞在增殖、分化與凋亡之間的平衡是高等生物維持組織穩(wěn)定的重要方式。這種平衡的打破會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生，特別是包括白血病在內(nèi)的眾多腫瘤疾病?，F(xiàn)在研究認為白血病的發(fā)生主要是由造血干細胞發(fā)育中分化過程的阻斷和細胞凋亡功能的缺失兩方面原因所導(dǎo)致的。造血干細胞調(diào)控相關(guān)的基因決定了血液細胞的分化命運，同時其功能的缺失也被認為是白血病發(fā)生的主要致病因素之一。為了進一步研究白血病治療機制，能否建立合適的基因敲除小鼠模型，同時結(jié)合小分子抑制劑針對突

2、變基因已靶向治療腫瘤干細胞的可能仍然是未知的。因此本課題的主要研究內(nèi)容就是：小分子抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用在白血病小鼠治療過程中調(diào)控腫瘤干細胞的機制研究。
　　 本文主要取得如下結(jié)果：
　　 第一部分：PTEN缺失以及β-catenin活化可于短期內(nèi)誘導(dǎo)小鼠患T淋巴細胞急性淋巴細胞白血病。
　　 在造血系統(tǒng)中Wnt/β-catenin信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在促進造血，維持造血干細胞自我更新，以及促進T細胞正常發(fā)育都發(fā)揮重要作用。P

3、TEN/PI3K/AKT信號途徑又可調(diào)控干細胞增殖，凋亡等多項生命過程。這兩條信號途徑對急性淋巴細胞白血病(acutelymphoidleukemia，ALL)的發(fā)生具有重要的調(diào)控作用。這部分內(nèi)容主要研究了PTEN缺失聯(lián)合β-catenin過表達可誘導(dǎo)小鼠T-ALL疾病生成。主要研究內(nèi)容包括：
　　 (1)PTEN缺失以及β-catenin活化在十周內(nèi)可令基因敲除小鼠健康狀況明顯下降；
　　 (2)基因敲除過程中，T淋巴

4、細胞惡性增殖是小鼠短期內(nèi)死亡的主要原因；
　　 (3)白血病小鼠外周血，骨髓以及脾臟內(nèi)存在一群腫瘤干細胞。
　　 第二部分：小分子抑制劑的聯(lián)合使用可減少白血病小鼠體內(nèi)的腫瘤干細胞。
　　 腫瘤干細胞能夠耐受多種化療藥物的常規(guī)治療，尋找腫瘤干細胞治療靶點，抑制因常規(guī)治療而激活增殖的腫瘤干細胞已經(jīng)成為腫瘤治療的熱點。本課題主要研究了小分子抑制劑在白血病腫瘤干細胞靶向治療過程中的調(diào)控和作用。主要研究內(nèi)容包括：
　

5、　 (1)5-FU可增加腫瘤干細胞數(shù)目，結(jié)合β-cat小分子抑制劑可一定程度減少腫瘤干細胞數(shù)目，并可維持外周血內(nèi)髓細胞以及血小板濃度；
　　 (2)地塞米松結(jié)合β-cat以及pi3k小分子抑制劑可減少腫瘤干細胞數(shù)目，同時保護骨髓內(nèi)正常造血干細胞；
　　 (3)地塞米松結(jié)合β-cat以及pi3k小分子抑制劑治療腫瘤干細胞的機制。
　　 第三部分：結(jié)腸癌小鼠模型的建立以及COX-2抑制劑聯(lián)合5FU化療藥物對結(jié)腸癌治

6、療的初步研究。
　　 腸癌發(fā)生與發(fā)展是多步驟多因素的復(fù)雜過程。抑癌基因PTEN的丟失和Apc基因的雜合性缺失都會啟動癌變程序，導(dǎo)致腫瘤細胞惡性增殖。常規(guī)化療手段難以徹底根除腸癌，腫瘤復(fù)發(fā)率高。本部分內(nèi)容主要研究建立新穎的PTEN敲除apcmin突變小鼠模型以模擬臨床上可行的腫瘤靶向治療方案，提供研究腫瘤干細胞治療的理論基礎(chǔ)。研究內(nèi)容如下：
　　 (1)通過PTEN敲除以及Apcmin位點突變，誘導(dǎo)小鼠生成小腸息肉與腺癌；