1、<p><b>　　畢業(yè)論文文獻(xiàn)綜述</b></p><p><b>　　生物工程</b></p><p>　　呼腸孤病毒的結(jié)構(gòu)研究</p><p><b>　　摘要：</b></p><p>　　哺乳動(dòng)物的呼腸孤病毒作為一個(gè)研究病毒性發(fā)病機(jī)制并且容易加工處理的模型系

2、統(tǒng)，呼腸孤病毒幾乎可以感染所有的哺乳動(dòng)物，但是只能在比較年幼的個(gè)體中發(fā)病。三株呼腸孤病毒的原型株在被感染的新生小鼠中的發(fā)病機(jī)理各不相同。呼腸孤病毒被不完全封閉的二十面體結(jié)構(gòu)顆粒包圍，這些顆粒包括了由兩個(gè)蛋白質(zhì)外殼包裹著的十段雙螺旋RNA核心片段。呼腸孤病毒的外層衣殼和一個(gè)受體接收器的高分辨率結(jié)構(gòu)都已經(jīng)探明,這些結(jié)構(gòu)在病毒吸附、注入和發(fā)病機(jī)制中為這些分子的功能提供了深入的了解。呼腸孤病毒與靶細(xì)胞的黏著是以σ1蛋白為介導(dǎo)，這種蛋白表是表達(dá)在

3、病毒外層衣殼的纖維狀三聚體。交叉黏著的A分子是呼腸孤病毒的血清自由型受體，唾液酸是這三種菌株的共同受體。與細(xì)胞表面的受體結(jié)合后，呼腸孤病毒通過(guò)受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。病毒的內(nèi)在化隨著外層衣殼在內(nèi)吞作用中的逐步拆卸而不斷進(jìn)行。病毒的脫殼，需要酸性的PH和內(nèi)吞作用的酶使得外層衣殼的σ3蛋白脫去，導(dǎo)致以µ1為中介的膜通透性的升高和黏著物σ1蛋白構(gòu)象的改變。沒(méi)有外殼包裹著的病毒遺傳物質(zhì)進(jìn)入了細(xì)胞質(zhì)，即細(xì)胞復(fù)制進(jìn)行的場(chǎng)所。盡管呼腸孤

4、病毒的黏著和進(jìn)入宿主細(xì)胞機(jī)制的研究上有了重大的進(jìn)步,但是許多</p><p>　　關(guān)鍵詞：呼腸孤病毒；靶細(xì)胞；基因組</p><p><b>　　1、介紹</b></p><p>　　哺乳動(dòng)物的肝腦脊髓炎病毒（這里稱(chēng)為呼腸孤病毒）作為研究病毒的發(fā)病機(jī)制是一種比較理想的模型。呼腸孤病毒是沒(méi)有全部被包圍的二十面體狀病毒。該病毒含有十條雙鏈RNA片段

5、的病毒基因組。有三種呼腸孤病毒血清型，可以根據(jù)呼腸孤病毒抗血清能力和在凝聚紅血球中病毒感染的能力而區(qū)別。這三個(gè)血清型是每個(gè)感染的個(gè)體中分離出的原型株：1型（T1L），2型（T2J），3型（T3D）。呼腸孤病毒地理分布廣泛，而且?guī)缀踉谒械牟溉閯?dòng)物體內(nèi)都存在，包括人類(lèi)都作為這種病毒的感染宿主[1]。然而，呼腸孤病毒病能夠引起疾病，但是只發(fā)生在幼小的個(gè)體中[2，3]。</p><p>　　新生小鼠對(duì)于呼腸孤病毒的感染

6、很敏感，并已成為研究呼腸孤病毒病理成因[4]的首選模型。使用口服或肌肉注射的方法對(duì)新生小鼠接種，對(duì)1型和3型呼腸孤病毒株入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不同路線和病理結(jié)果的觀察，3型呼腸孤病毒進(jìn)入哺乳動(dòng)物的細(xì)胞方式不同，產(chǎn)生的病理學(xué)結(jié)果也不同。1型呼腸孤病毒擴(kuò)散到造血性中樞神經(jīng)系統(tǒng)并且可感染室管膜細(xì)胞[5，6]，產(chǎn)生腦膜炎[7]。相比之下，3型呼腸孤病毒傳播途徑和感染的神經(jīng)細(xì)胞對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成致命的腦炎。研究使用T1L x T3D重配病毒表明，病毒

7、傳播的途徑和其神經(jīng)組織嗜性[8，9]與病毒S1基因有關(guān)，這種基因可以編碼附著蛋白σ1[10]。 T1L x T3D重配病毒也被用來(lái)證明病毒結(jié)合的室管膜基元細(xì)胞是隨著各種病毒血清型的S1基因表達(dá)產(chǎn)物的差異而不同。這些研究表明，σ1蛋白決定了中樞神經(jīng)系統(tǒng)類(lèi)型的細(xì)胞。</p><p>　　呼腸孤病毒感染目標(biāo)這一特征，大概是其與中樞神經(jīng)細(xì)胞特異性表達(dá)的受體結(jié)合的能力有關(guān)。呼腸孤病毒受體的介導(dǎo)除賦予病毒的附著外，也誘導(dǎo)加強(qiáng)

8、病毒發(fā)病能力。培養(yǎng)的細(xì)胞和體內(nèi)的細(xì)胞中呼腸孤病毒誘導(dǎo)這些細(xì)胞凋亡。應(yīng)變T3D比T1L在更大程度上比株小鼠的L929細(xì)胞、狗腎細(xì)胞和人類(lèi)HeLa細(xì)胞更能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。這些菌株誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡能力的不同，主要是是由S1基因的克隆決定，表明了受體與細(xì)胞凋亡信號(hào)的作用。然而,病毒拆卸的步驟,發(fā)生在細(xì)胞黏著之后，同樣需要呼腸孤病毒介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。</p><p>　　為了附著宿主細(xì)胞，呼腸孤病毒顆粒必須穿透細(xì)胞膜和激活病毒的轉(zhuǎn)

9、錄機(jī)制。這種受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用機(jī)制，宿主細(xì)胞存在于蛋白酶內(nèi)吞途徑中，這種途徑是一種逐步拆卸需要脫去外層衣殼的過(guò)程。內(nèi)吞作用中該σ3蛋白被蛋白酶水解，μ1蛋白發(fā)生構(gòu)象的變化，有利于提高膜的最大滲透率，使得病毒顆粒的進(jìn)入。</p><p>　　在這里，下面是呼腸孤病毒附著和進(jìn)入細(xì)胞的審查機(jī)制。研究呼腸孤病毒復(fù)制的技術(shù)已經(jīng)有所提高?？衫貌《就鈱右職さ鞍椎母叻直媛式Y(jié)構(gòu)和至少一個(gè)病毒受體來(lái)完成這項(xiàng)工作，加上呼腸孤病毒附著

10、和進(jìn)入過(guò)程的遺傳分析，使得病毒的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能以及病毒病之間的關(guān)系增進(jìn)了解。</p><p>　　2 呼腸孤病毒的結(jié)構(gòu)與功能附著蛋白σ1</p><p>　　2．1 σ1三聚體的結(jié)構(gòu)</p><p>　　呼腸孤病毒粒子直徑約850 Å。十個(gè)片段的雙鏈RNA呼腸病毒基因組的組成范圍內(nèi)由兩個(gè)同心蛋白質(zhì)外殼，外層衣殼和內(nèi)部的核心組成，外層衣殼和核心是由8個(gè)結(jié)

11、構(gòu)蛋白組成。μ1和σ3蛋白組成了緊密相關(guān)的大容量外層衣殼。此外，還有12個(gè)五面體組成的二十面體，其中每個(gè)頂點(diǎn)由λ2蛋白形成。</p><p>　　該σ1蛋白是一種纖維狀、約480 Å的具有鮮明的頭部和尾部形態(tài)[11，12]（圖1）長(zhǎng)度三聚體分子。不連續(xù)的區(qū)域分子結(jié)合細(xì)胞表面的受體。序列中N -端結(jié)合碳水化合物σ1尾巴，這是已知的唾液酸與α2，3或α2，6 3型呼腸孤病毒之間的聯(lián)系。C端σ1頭交界粘附分子

12、結(jié)合A型（JAM-A，以前稱(chēng)為JAM1）。σ1尾部的部分插入到病毒，而頭部分遠(yuǎn)離病毒的表面。插入的三聚體σ1蛋白進(jìn)入一個(gè)五元體λ2基部，結(jié)果表現(xiàn)出對(duì)稱(chēng)性。這種不對(duì)稱(chēng)性往往產(chǎn)生有限的相互作用或特異性，引導(dǎo)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)性的重排。（圖1）圖1.呼腸孤病毒σ1結(jié)構(gòu)。左：計(jì)算機(jī)處理的電子顯微照片σ1顯示的是靈活性和近似的分子尺寸的地區(qū)。圖像來(lái)自Fraser等地區(qū)[11]。右：呼腸孤病毒σ1的長(zhǎng)度模型，加入β-螺旋重復(fù)，由三聚體形成的卷曲伸長(zhǎng)后成為

13、螺旋線圈結(jié)構(gòu)[156]，到N -端σ1結(jié)晶片段為主。分子之間相互作用和JAM-A和唾液酸用近似分子尺寸表示。這個(gè)模型使用絲帶狀物表示。</p><p>　　對(duì)C末端結(jié)構(gòu)分析，T3D（殘基246-455）顯示一半是三聚體σ1結(jié)構(gòu)，其中的每個(gè)單元包括一個(gè)細(xì)長(zhǎng)的尾巴和緊湊的頭部[31]（圖2）。這個(gè)C -末端殘基形成了兩個(gè)希臘鑰匙結(jié)構(gòu)的β-螺旋頭部域。循環(huán)連接的β-螺旋是短期與前循環(huán)連接310螺旋的β-轉(zhuǎn)角（圖2）。在

14、結(jié)晶片段N端殘基組成分了三個(gè)β-螺旋重復(fù)組成的部尾。每個(gè)螺旋是由β-螺旋和β-轉(zhuǎn)角連接的非脯氨酸或在其第三位甘氨酸連接的殘基[13]組成。該σ1三聚體具有獨(dú)特彎曲的頭部之間的三重軸部和尾部結(jié)構(gòu)域。雖然這可能引入彎曲力，但是它表明σ1三聚體具有高度的靈活性。位于第二和第三個(gè)β-螺旋重復(fù)的尾巴區(qū)域并對(duì)應(yīng)于一個(gè)四殘基的插入的氨基酸之間具有很大的靈活性（圖2）。</p><p>　　序列分析使得一個(gè)全部σ1模型的發(fā)現(xiàn)。該

15、σ1尾巴被認(rèn)為含有一個(gè)N 端α-螺旋并具β-螺旋重復(fù)的序列組成（圖1）。序列的預(yù)測(cè)形成α-螺旋卷曲所需要的三聚體的穩(wěn)定性。σ1全長(zhǎng)電子顯微鏡（EM）的圖像在三個(gè)區(qū)域表現(xiàn)出分子的靈活性，近的N -末端區(qū)域，一個(gè)區(qū)域與從預(yù)測(cè)的α-螺旋卷曲線圈過(guò)渡到三β-螺旋相關(guān)，另一個(gè)區(qū)域，對(duì)應(yīng)于β-螺旋插入和結(jié)晶部分的T3Dσ13（圖1）。這些區(qū)域可以與受體相互作用或使病毒在裝配或拆卸中重排。</p><p><b>　

16、?。▓D2）</b></p><p>　　圖2 A ，C呼腸孤病毒σ1的晶體結(jié)構(gòu)。作者使用紅色、橙色、藍(lán)色絲帶狀物繪出σ1三聚體與單體，并blue.每個(gè)帶狀物包括一個(gè)緊湊的β-螺旋和一個(gè)有三個(gè)β-螺旋重復(fù)纖維的尾巴。乙擴(kuò)大鑒于σ1頭域單體。這兩個(gè)希臘鍵圖案，顯示為紅色和橙色，formacompact，圓柱β-折疊，包含八個(gè)β-鏈（一- H）的。該頭域還包含兩個(gè)短螺旋，以藍(lán)色顯示：310和一個(gè)α-螺旋。&

17、#231;示意圖中的σ1頭域的β-鏈的結(jié)構(gòu)。</p><p>　　2.2 σ1與唾液酸的相互作用</p><p>　　呼腸孤病毒表現(xiàn)出粘合多種哺乳動(dòng)物紅細(xì)胞[14]的能力。對(duì)于3型呼腸孤病毒，血凝是σ1蛋白與唾液酸殘基的相互作用，是由紅細(xì)胞血型糖蛋白糖基化蛋白A所介導(dǎo)的[15]。 呼腸孤病毒血清型對(duì)其他受體的碳水化合物并沒(méi)有較好黏著的特點(diǎn)。唾液酸結(jié)合需要呼腸病毒的附著和某些細(xì)胞類(lèi)型，包括小

18、鼠紅白血病（MEL）的感染細(xì)胞[16]。雖然并非所有的血清型3菌株是結(jié)合唾液酸的，大部分碳水化合物結(jié)合而產(chǎn)生紅血球凝聚。此外，非唾液酸結(jié)合血清3型變種可以適應(yīng)在MEL細(xì)胞中連續(xù)傳代。在一個(gè)離散的區(qū)域這些變種已獲得結(jié)合唾液酸和使得σ1序列變化的能力，在這附近殘留可能形成一個(gè)唾液酸結(jié)合位點(diǎn)[17]的一部分，可以用實(shí)驗(yàn)來(lái)加以表達(dá)。</p><p>　　1型呼腸孤病毒似乎也在某些情況下可以結(jié)合唾液酸。對(duì)兔Peye組織切片

19、研究顯示：連接可以被神經(jīng)氨酸酶或與組織切片孵育所專(zhuān)門(mén)識(shí)別的凝集素α2-3連接的唾液酸抑制。對(duì)T1L綁定到M細(xì)胞的頂面的能力證明與隔離使用的S1基因重配涂上遺傳學(xué)和呼腸病毒顆粒σ1重組蛋白。 T1Lσ1和唾液酸之間的相互作用尤其是復(fù)雜的，1型呼腸孤病毒感染MEL細(xì)胞依賴(lài)于唾液酸。</p><p>　　2.3 與JAM-A的聯(lián)系</p><p>　　積累了大量的證據(jù)表明，σ1頭部結(jié)合細(xì)胞表面

20、的受體[18]。使用T3D中和抗體9BG5從遺傳學(xué)角度上能改變?chǔ)?頭部的趨向。這一發(fā)現(xiàn)表明，截?cái)嗟摩?頭部具有特定的相互作用的能力。一般地， T3D病毒蛋白質(zhì)水解酶釋放的C -末端受體結(jié)合的σ1片段最終導(dǎo)致呼腸孤病毒感染失效。這些結(jié)果表明，σ1頭部促進(jìn)受體相互作用，這與唾液酸介導(dǎo)的σ1尾部作用不同的。</p><p>　　3 JAM-A 胞外域的結(jié)構(gòu)</p><p>　　呼腸孤病毒受體JA

21、M-A作為閉鎖小帶或形成內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞之間的緊密連接[19]是被稱(chēng)為屏障的重要組成部分。緊密連接在細(xì)胞間的水和溶質(zhì)運(yùn)輸中構(gòu)成一個(gè)半滲透屏障，有助于建立上皮細(xì)胞頂部和基底，并作為囊泡和信號(hào)定位[20]的臨界點(diǎn)。緊密連接包括復(fù)雜的相互作用的纖維網(wǎng)絡(luò)，作用于上皮細(xì)胞部分和胞間的縫隙。緊密連接的封閉蛋白和水閘蛋白都集中在纖維網(wǎng)絡(luò)中使得緊密連接更加具有封閉性。JAM-A與多種蛋白質(zhì)相互作用，JAM-A外域與白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA的-

22、1,整合αLβ2）相互聯(lián)系。眾所周知，細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合緊密連接的組件，包括閉鎖小帶和多融合蛋白結(jié)構(gòu)域1（MUPP1）和分區(qū)缺陷的蛋白質(zhì)。在整個(gè)炎癥的過(guò)程中，JAM-A的出現(xiàn)會(huì)影響白細(xì)胞在內(nèi)皮細(xì)胞和上皮細(xì)胞的遷移，雖然這種機(jī)制至今不明原因。 </p><p>　　呼腸孤病毒通過(guò)JAM-A介導(dǎo)的緊密連接可能對(duì)呼腸病毒感染的發(fā)病機(jī)制有著重大的作用。呼腸孤病毒通過(guò)M細(xì)胞進(jìn)入腸細(xì)胞的基底表面[21]，這將使病毒到達(dá)JAM-

23、A表達(dá)的最高地區(qū)。緊密連接構(gòu)成的障礙的短暫的破壞，如免疫細(xì)胞的遷移過(guò)程中使得呼腸病毒腸的內(nèi)腔進(jìn)入JAM-A。除了呼腸孤病毒，在細(xì)胞與細(xì)胞接觸區(qū)域的其他一些病毒也結(jié)合 受體。像JAM-A中、柯薩奇病毒和腺病毒受體都是表達(dá)在緊密連接處，而作為單純皰疹病毒的受體，均以表達(dá)在粘著連接處[22]。有趣的是，這些病毒能夠感染上皮細(xì)胞和某些神經(jīng)元的表面。JAM-A與呼腸孤病毒的相互作用可能提高病毒的脫落和傳輸,導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接的不

24、穩(wěn)定，有可能擊穿血腦屏障引起腦水腫和神經(jīng)炎癥。</p><p><b>　?。▓D3A-C） </b></p><p>　　圖3A-C hJAM-A胞外結(jié)構(gòu)域的晶體結(jié)構(gòu)。A、B端段的圖是hJAM-A二聚體，一個(gè)是橙色的單體，連一個(gè)是藍(lán)色的單體。圖中畫(huà)出了兩條正交直線。綠色的是二硫鍵。C圖是兩個(gè)hJAM-A分子相互作用區(qū)域圖。膜末端區(qū)域的物質(zhì)形成了GFCC的表面。這幅

25、圖顯示了結(jié)晶雙氫鍵和鹽橋圓柱體結(jié)構(gòu)。氨基酸類(lèi)別用單字符號(hào)標(biāo)志。顯示對(duì)應(yīng)的拉丁字符的拼音</p><p>　　JAM-A是黏著蛋白家族的一員，與JAM-A最相關(guān)的就是JAM-B (JAM2)和JAM-C (JAM3)，其中分別有44％和32％的氨基酸與JAM-A相同。每個(gè)蛋白質(zhì)分別包括細(xì)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域，一個(gè)短跨膜區(qū)和一個(gè)尾部細(xì)胞質(zhì)含有融合蛋白的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。人類(lèi)和小鼠的JAM-A晶體結(jié)構(gòu)同源（圖3），都作為呼

26、腸孤病毒的受體。不像JAM-A, JAM-B和JAM-C，JAM-A 晶體作為膜端結(jié)構(gòu)域（圖3A）。這種二聚體結(jié)構(gòu)是由一個(gè)極不尋常的接口所維持，里面含有許多殘留物。JAM-A的四個(gè)鹽橋位于中心接口。Arg59和Glu61與Lys63和Glu121的側(cè)鏈的相互作用力相互中和。蛋白與蛋白的相互作用力被疏水殘基或極性殘基所介導(dǎo)，使帶電氨基酸在溶劑中發(fā)揮作用。雖然鹽橋的形成通常被視為積極有利的，這些相互作用力的穩(wěn)定取決于外界周?chē)沫h(huán)境。非極性環(huán)

27、境能夠增加能量使得鹽橋形成，而高極性環(huán)境或低pH值降低這些相互作用力。值得注意的是，JAM-A二聚體在高離子強(qiáng)度或當(dāng)暴露在低pH值可以電離成單體[23]。JAM-A動(dòng)態(tài)性質(zhì)可能有利于病毒附著蛋白的結(jié)合[24]。序列圖表明，二聚體形成的大部分殘留物在JA</p><p>　　[2]. Mann MA, Knipe DM, Fischbach GD, Fields BN (2002) Type 3 reovirus

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