1、癌性疼痛及其規(guī)范化治療,金 毅南京軍區(qū)南京總醫(yī)院疼痛科,內(nèi)容提要,癌痛的現(xiàn)狀三階梯止痛原則及其豐富與發(fā)展阿片類藥物不良反應(yīng)的預(yù)防與處理癌痛的藥物治療硬膜外及鞘內(nèi)給藥輸注系統(tǒng)癌痛的非藥物治療,一、癌痛的現(xiàn)狀,,癌痛的發(fā)生率,癌性疼痛，或稱癌痛是造成癌癥患者主要痛苦的原因之一。在此階段，患者身心處于相當(dāng)?shù)耐纯嘀?。?jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全世界每天約有400～500萬(wàn)人遭受著癌痛的折磨，在癌癥確診時(shí)，約50%的病人都有疼痛主訴，隨著疾

2、病的進(jìn)展，此比例可上升至80%左右。,癌性疼痛治療現(xiàn)狀,一半以上癌癥病人疼痛不能從治療中得到足夠的緩解70%在家和60%住院病人臨終忍受疼痛折磨25%癌癥病人帶著劇烈疼痛折磨離世在我國(guó)有61.6%腫瘤患者伴有癌痛,社會(huì),Total pain,生理,心理,精神,,,,,,,,,傷害性疼痛（ Nociceptive pain ）,神經(jīng)病理性疼痛（Neuropathic pain）,,,身體性疼痛Somatic pain肌肉、骨轉(zhuǎn)移,

3、,,,,,,臟器性疼痛Visceral pain,神經(jīng)壓迫,神經(jīng)傷害,,,,,,輔助療法,弱鴉片類+NSAID,Acetaminophen，NSAID,輔助藥物療法,強(qiáng)鴉片類+NSAID,TENS RF神經(jīng)阻滯心理治療物理治療……,WHO三階梯止痛模式,三環(huán)抗郁劑抗驚厥藥局部麻醉劑類固醇……,,,,,,,,,因此…,Pain must be regarded as a disease….and the physician

4、’s first duty is action – heroic action – to fight disease. Benjamin Rush 疼痛必須被看作是一種疾病…. 而作為醫(yī)生的首要職責(zé)是行動(dòng) – 英雄的行為 –

5、 與疾病斗爭(zhēng)。 本杰明·拉什,癌痛的分類,WHO分為：①直接由腫瘤發(fā)展侵犯引起的；②和腫瘤相關(guān)但不是直接引起的；③由腫瘤治療引起的；④和腫瘤無(wú)關(guān)的疼痛。,癌痛的治療,,包括了最完整的疼痛信息最迫切的疼痛治療問(wèn)題最多的疼痛類型最廣泛的疼痛治療藥物最全面的疼痛治療手段,規(guī)范化疼痛處理 (Good Pain Manageme

6、nt， GPM),GPM的目標(biāo)：持續(xù)有效地緩解疼痛 最大限度地減輕心理負(fù)擔(dān)盡量控制軀體癥狀（藥物不良反應(yīng)）最大限度地提高生活質(zhì)量,明確診斷疼痛原因及部位評(píng)估疼痛強(qiáng)度、按疼痛強(qiáng)度調(diào)整劑量盡可能長(zhǎng)時(shí)間的采用非侵入治療根據(jù)藥物的作用時(shí)間，固定間隔給藥根據(jù)患者的耐受性和喜好，個(gè)體化選擇藥物考慮藥物對(duì)疼痛，軀體癥狀，心理、社會(huì)、精神、文化因素的影響,GPM的基本原則,癌痛評(píng)估內(nèi)容,疼痛部位及范圍疼痛性質(zhì)疼痛程度疼痛發(fā)作的相

7、關(guān)因素疼痛對(duì)生活質(zhì)量的影響疼痛治療史,癌癥三階梯止痛指導(dǎo)原則2002,評(píng)估疼痛程度的分級(jí)法,數(shù)字分級(jí)法(NRS)用0-10的數(shù)字代表不同程度的疼痛，0為無(wú)痛，10為最劇烈疼痛，讓患者自己圈出一個(gè)最能代表其疼痛程度的數(shù)字,,無(wú)痛,最痛,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,10,0為無(wú)痛，1-3為輕度痛，4-6為中度痛，7-10為重度痛,二、三階梯止痛原則及其豐富與發(fā)展,,WHO設(shè)計(jì)的三階梯止痛癌痛控制中的作用,神經(jīng)阻斷、姑息手

8、術(shù)與部分切除術(shù)，1－5％,硬膜外和鞘內(nèi)止痛藥2－6％,靜脈和皮下用藥5－20％,口服、經(jīng)皮和直腸用藥75－80％,三階梯鎮(zhèn)痛方案及原則,非阿片類藥物±輔助藥物,弱阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物,強(qiáng)阿片類藥物±非阿片類鎮(zhèn)痛藥±輔助藥物,疼痛消失,輕度,疼痛,中度,重度,,,基本原則：1、口服給藥；2、按階梯給藥；3、按時(shí)給藥；4、個(gè)體化；5、注意具體細(xì)節(jié),遵循三階梯

9、止痛原則-1,按階梯給藥根據(jù)疼痛的輕、中、重度分別用1、2、3階梯藥物反對(duì)無(wú)計(jì)劃用藥及錯(cuò)誤的處方搭配要注意一階梯藥物及二階梯藥物的封頂效應(yīng)強(qiáng)阿片類藥物劑量無(wú)極限： 藥效不佳時(shí)，可增加劑量而不是增加另一個(gè)同類藥物,遵循三階梯止痛原則-2,口服給藥是主要的、首選的無(wú)創(chuàng)給藥途徑簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、易于接受穩(wěn)定的血藥濃度與靜脈注射同樣有效更易于調(diào)整劑量、更有自主性不易成癮、不易耐藥,Principles of Analg

10、esic Use, ed 3. Skokie. III, APS, 1992,口服—癌痛治療的首選給藥途徑,WHO三階梯止痛原則推薦首選口服給藥途徑 （WHO guidelines for the management of Cancer pain,1986)EAPC(歐洲姑息治療學(xué)會(huì))推薦癌痛治療首選口服給藥途徑 （EAPC recommendations for morphine and alternat

11、ive opioids in cancers pain,1996)癌癥患者口服用藥是常規(guī)的最佳給藥途徑 (摘自：最新姑息醫(yī)學(xué)牛津教科書(shū)） (The oral route of opioid administration remains the most important and appropriate in routine practice. ) (Oxford textbook of

12、palliative medicine 3rd edition,Derek Doyle etc.,2004),不同無(wú)創(chuàng)給藥途徑的比較-1,口服給藥的特點(diǎn)：口服是最易被普遍接受的給藥方式藥物吸收影響因素相對(duì)較少吸收完全調(diào)整劑量方便經(jīng)濟(jì)、方便、患者依從性強(qiáng)但有首過(guò)效應(yīng)專家通常建議：首選，能口服的盡量口服，僅在嚴(yán)重惡心、嘔吐，不能吞咽等情況下的患者才考慮其它給藥途徑,不同無(wú)創(chuàng)給藥途徑的比較-2,經(jīng)皮膚給藥的特點(diǎn)：無(wú)首過(guò)效應(yīng)

13、藥物吸收影響因素較多，如：皮下脂肪的厚薄、外界溫度/濕度，體溫變化等。這些影響主要是個(gè)體差異造成的，醫(yī)生無(wú)法掌控吸收不完全，殘留量大40-45%不容易劑量調(diào)整專家通常建議*：不能口服時(shí)的一種選擇,* 《Textbook of Pain》,遵循三階梯止痛原則-3,按時(shí)給藥按照藥物的半衰期及作用時(shí)間，定時(shí)給藥。要保證下一次用藥應(yīng)在前一次用藥止痛效果消失前給予目的是使疼痛得到持續(xù)的緩解反對(duì)單一按需給藥的PRN醫(yī)囑

14、 既要有長(zhǎng)期醫(yī)囑，也要有即刻醫(yī)囑,,個(gè)體化給藥 - 不同的患者的痛閾和對(duì)麻醉性鎮(zhèn)痛藥品的敏感度個(gè)體間差異很大 - 同一個(gè)患者在癌癥不同病程階段，疼痛的程度也在變化，所以阿片類藥物并沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)量 - 臨床要時(shí)刻根據(jù)病人的疼痛狀況增減、調(diào)整鎮(zhèn)痛藥的劑量，凡是能夠疼痛緩解的劑量就是正確的劑量.,遵循三階梯止痛原則-4,阿片類藥物 - 控緩釋劑型 - 即釋劑型 + NSAIDs + 輔助用藥,WHO

15、三階梯的更新,,Fine PG. Anesth Analg 2005; 100:183-188.,循證醫(yī)學(xué)的實(shí)踐證實(shí)，在世界各地腫瘤治療中心得到充分止痛的患者，發(fā)生心理依賴性的幾率極低。疼痛本身是對(duì)阿片類藥物最強(qiáng)的拮抗因素。按階梯給藥，個(gè)體化的及時(shí)劑量調(diào)整和無(wú)創(chuàng)性給藥避免了患者瞬間血藥濃度高峰的形成，使其達(dá)不到迅速出現(xiàn)心理依賴性所需要的劑量及濃度。我國(guó)的“毒麻卡”制度是在一個(gè)經(jīng)濟(jì)、文化發(fā)展極不平衡的大國(guó)實(shí)施“三階梯”止痛的一個(gè)創(chuàng)舉

16、。嚴(yán)格的藥物管理和醫(yī)學(xué)監(jiān)護(hù)也有效地遏制了流弊的發(fā)生?！岸韭榭ā敝贫鹊娜∠o相關(guān)醫(yī)生提出更為苛刻的挑戰(zhàn)。,三階梯止痛在臨床實(shí)踐中的豐富和發(fā)展－對(duì)阿片類藥物“成癮性”的新認(rèn)識(shí),度冷丁的代謝產(chǎn)物去甲哌替啶的神經(jīng)肌肉毒性較大，長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)其他重要臟器有潛在毒性、止痛效價(jià)較低、易產(chǎn)生藥物耐受和藥物依賴等缺點(diǎn)度冷丁在慢性疼痛特別是在癌性疼痛的應(yīng)用，各國(guó)均有嚴(yán)格限制。國(guó)內(nèi)度冷丁治療癌痛的用藥比例已從80年代初的60%-80%逐漸下降到24%左右，

17、京津滬已下降到5%的合理水平。鹽酸哌替啶處方為一次用量，藥品僅限于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)使用。（《麻醉藥品使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》 2006）,三階梯止痛在臨床實(shí)踐中的豐富和發(fā)展－“度冷丁情結(jié)”的終結(jié),三階梯止痛在臨床實(shí)踐中的豐富和發(fā)展－重視爆發(fā)痛,爆發(fā)痛是一種突發(fā)性酷痛，常呈燒灼樣或電擊樣，發(fā)作時(shí)令患者痛不欲生。它對(duì)患者造成極大的心理壓力，形成恐懼和抑郁，是誘發(fā)患者自殺的重要因素。這種爆發(fā)痛應(yīng)視為“疼痛危象”，它的解救應(yīng)與休克、昏迷、出血等

18、同看待。爆發(fā)痛的產(chǎn)生與多種機(jī)制相關(guān)，尤其與癌組織侵犯、壓迫導(dǎo)致外周或/和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生一系列病理生理改變，即神經(jīng)病理性疼痛（異位放電、外周敏化、中樞敏化）采用即釋阿片，重視神經(jīng)病理性疼痛的控制（平衡止痛）每日爆發(fā)痛>3～5次，藥物加量。,現(xiàn)狀：,目前爆發(fā)痛的治療,控緩釋給藥,藥物過(guò)量,,,持續(xù)性疼痛,Time,,理想地控制爆發(fā)痛,理想的爆發(fā)痛控制,控緩釋阿片類藥物－理想的慢性背景疼痛的控制,藥物過(guò)量,,,持續(xù)性疼痛,tim

19、e,,三階梯止痛在臨床實(shí)踐中的豐富和發(fā)展－神經(jīng)病理性疼痛治療策略,神經(jīng)病理性疼痛 ( Neuropathic Pain) 原發(fā)于或原發(fā)病灶引發(fā)的外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙引起的疼痛 。 — IASP,1994,"pain initiated or caused by a primary lesion or dysfunction of the nervous system.",

20、神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制,神經(jīng)病理性疼痛藥物作用靶點(diǎn),,神經(jīng)病理性疼痛治療思路,,,脊髓背角,周圍神經(jīng),腦,,,,,Na+,,,利多卡因貼劑、恩納加巴噴丁、普加巴林卡馬西平、奧卡西平本妥英鈉、美西律拉莫三嗪,,,VR1,,辣椒素,,,加巴噴丁普加巴林奧卡西平,氯胺酮右美沙芬托吡酯美散酮,,,,,Ca 2+通道拮抗劑,NMDA 拮抗劑,,去甲腎上腺素5-羥色胺內(nèi)源性阿片,TCAs： 阿米替林SNRIs：文拉法辛、度洛

21、西汀 NaSSA ：瑞美隆曲馬多：奇曼丁阿片類：奧施康定、美施康定,,,,,,,巴氯芬 可樂(lè)定苯甲二氮卓類,α2受體,GABA,可樂(lè)定酚芐明胍乙啶,,,,交感神經(jīng),,骨轉(zhuǎn)移疼痛,骨轉(zhuǎn)移是癌癥轉(zhuǎn)移的常見(jiàn)部位，約60－84％晚期癌癥病人會(huì)出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移。晚期肺癌、乳腺癌、前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移率高達(dá)85％。雖然止痛藥是骨轉(zhuǎn)移疼痛治療的主要方法，但是采用個(gè)體化綜合止痛治療才能鎮(zhèn)正解決這類疼痛。個(gè)體化綜合止痛治療不僅能提

22、高止痛效果，還能減低發(fā)生病理性骨折、神經(jīng)壓迫等并發(fā)癥的危險(xiǎn)。,骨轉(zhuǎn)移疼痛綜合治療方法,放射治療阿片類止痛藥非甾體類抗炎藥雙磷酸鹽類藥輔助性藥放射性核素固定術(shù)化療,骨轉(zhuǎn)移疼痛的藥物治療,骨轉(zhuǎn)移疼痛的病理：病灶區(qū)破骨細(xì)胞活性增高，局部前列腺素及炎性因子增多導(dǎo)致骨痛。非甾體類抗炎藥非甾類抗炎藥通過(guò)抑制前列腺素的合成而減輕骨轉(zhuǎn)移痛?？蛇x用阿司匹林、布洛芬、消炎痛、雙氯芬酸鈉、氯諾昔芬等。撲熱息痛抑制前列腺素合成的作用較弱，

23、故此時(shí)不首選。雙磷酸鹽類藥物明顯抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨吸收的作用。,鎮(zhèn)痛治療的新理念,平衡鎮(zhèn)痛與多模式鎮(zhèn)痛的倡導(dǎo)疼痛生理學(xué)研究的飛速進(jìn)展。單一的藥物和方法不可能達(dá)到充分鎮(zhèn)痛并使不良反應(yīng)減少。聯(lián)合鎮(zhèn)痛方案（平衡鎮(zhèn)痛）、多模式互補(bǔ)方法治療疼痛、通過(guò)不同鎮(zhèn)痛藥物作用的相加和協(xié)同以達(dá)到充分鎮(zhèn)痛，同時(shí)因藥物劑量的減低而使不良反應(yīng)減少。,摘自衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫(xiě)的《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》,三、癌痛的藥物治療,,疼痛類型與鎮(zhèn)痛

24、藥物的選擇,,摘自衛(wèi)生部醫(yī)政司編寫(xiě)的《麻醉藥品臨床使用與規(guī)范化管理培訓(xùn)教材》,癌痛藥物治療的幾點(diǎn)思考,口服嗎啡在癌痛治療中的地位奧施康定的新認(rèn)識(shí)“天花板效應(yīng)”與阿片類藥物“輪換”鞘內(nèi)給藥的優(yōu)勢(shì)阿片類藥物副反應(yīng)的機(jī)制與預(yù)防處理非阿片類藥物使用注意事項(xiàng),口服嗎啡在癌痛治療中的地位,WHO推薦嗎啡為治療中重度癌痛的金標(biāo)準(zhǔn)用藥嗎啡是最經(jīng)典的阿片藥研究較深，已能從多方面了解其特點(diǎn)。如：藥代動(dòng)力學(xué)方面、副作用、已有嗎啡解毒藥－阿片受體拮

25、抗劑納絡(luò)酮起作用時(shí)間與半衰期相等可隨時(shí)增加劑量，無(wú)天花板效應(yīng)可經(jīng)多種途徑給藥（有多種劑型）嗎啡在世界上大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)可以得到，且價(jià)格不昂貴,口服嗎啡在癌痛治療中的地位,嗎啡—日益受到重視的強(qiáng)阿片藥1982年及以前，世界醫(yī)用嗎啡維持在低水平均(2.5-3噸)1982年WHO三階梯止痛原則的正式推出，推薦嗎啡為治療重度癌痛的代表用藥自1983年后的近二十年，世界醫(yī)用嗎啡得到了迅速增長(zhǎng)2002年全球醫(yī)用嗎啡消耗量已達(dá)29.8

26、噸,,硫酸嗎啡控釋片（美施康定®）,薄膜包衣,蠟質(zhì)顆粒,壓縮成片,纖維顆粒,藥物活性物質(zhì),纖維顆粒的水合作用,蠟質(zhì)溶蝕,外層包衣溶解,硫酸嗎啡（活性成分）釋放,美施康定所采用先進(jìn)、獨(dú)特的“CONTIN”控釋技術(shù),CONTIN控釋技術(shù)英國(guó)NAPP獨(dú)有專利：全分散滲透溶解型控釋系統(tǒng)親水性天然高分子載體疏水性物質(zhì)調(diào)節(jié)全分散溶解控制滲透溶解藥物釋放,口服嗎啡在癌痛治療中的地位,,口服控釋制劑治療癌痛的優(yōu)勢(shì)簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方

27、便療效確切安全性高易于調(diào)整劑量患者依從性高，利于長(zhǎng)期服藥,口服嗎啡在癌痛治療中的地位,口服嗎啡在癌痛治療中的地位,口服給藥治療癌痛的優(yōu)勢(shì)簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)、方便療效確切安全性高易于調(diào)整劑量患者依從性高，利于長(zhǎng)期服藥,WHO、EAPC推薦,,,,,口服是癌痛治療的最佳選擇能口服的患者盡量選擇口服,奧施康定的新認(rèn)識(shí),因?yàn)闆](méi)有 “阿片”、“嗎啡”等字眼，患者更易接受。近幾年，全球羥考酮生產(chǎn)量與消耗量的平均年增值均呈倍數(shù)增長(zhǎng)。美

28、國(guó)阿片類鎮(zhèn)痛藥物的第一品牌,奧施康定的新認(rèn)識(shí),口服生物利用度高: 60%-87%口服生物利用度高于嗎啡鎮(zhèn)痛作用2倍于口服嗎啡持續(xù)用藥時(shí)，不會(huì)發(fā)生羥考酮或代謝產(chǎn)物的蓄積代謝產(chǎn)物: 無(wú)明顯鎮(zhèn)痛效應(yīng),奧施康定的新認(rèn)識(shí),獨(dú)特ACROCONTINTM技術(shù)，速效+長(zhǎng)效：38%即釋，62%控釋，快速起效（<1h），作用持久（12h）安全用藥：幻覺(jué)/瘙癢少方便劑量滴定，2天內(nèi)達(dá)到疼痛的穩(wěn)定控制從中度疼痛開(kāi)始使用,并適用到重度疼痛,

29、奧施康定的新認(rèn)識(shí),治療內(nèi)臟痛優(yōu)于優(yōu)于其他阿片類藥物 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對(duì)照、平行研究中（159例中重度PDN）表明鹽酸羥考酮控釋劑可降低疼痛評(píng)分。最大允許劑量為60 mg/12小時(shí),平均劑量為37 mg/天。此外,鹽酸羥考酮控釋劑對(duì)PHN也有效,其治療劑量為30 mg/12小時(shí)。相關(guān)研究一般只持續(xù)8～12周。 神經(jīng)病理性疼痛對(duì)嗎啡等多數(shù)阿片類藥物不敏感,奧施康定的新認(rèn)識(shí),治療神經(jīng)病理性疼痛優(yōu)于其他阿片類藥物

30、 一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑、對(duì)照、平行研究中（159例中重度PDN）表明鹽酸羥考酮控釋劑可降低疼痛評(píng)分。最大允許劑量為60 mg/12小時(shí),平均劑量為37 mg/天。此外,鹽酸羥考酮控釋劑對(duì)PHN也有效,其治療劑量為30 mg/12小時(shí)。相關(guān)研究一般只持續(xù)8～12周。 神經(jīng)病理性疼痛對(duì)嗎啡等多數(shù)阿片類藥物不敏感,四、阿片類藥物不良反應(yīng)的預(yù)防與處理,,“天花板效應(yīng)”與阿片類藥物“輪換”,Ceiling Effect理論

31、上，弱阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用有封頂效應(yīng)，強(qiáng)阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用無(wú)封頂效應(yīng)。研究證實(shí)，大劑量阿片類藥物抑制機(jī)體免疫，對(duì)腫瘤病人不利；長(zhǎng)期大劑量使用阿片類藥物可以導(dǎo)致痛覺(jué)過(guò)敏，機(jī)理不祥。癌痛的多源性可以造成機(jī)體一系列改變，并導(dǎo)致阿片受體下調(diào)出現(xiàn)阿片耐藥。多模式平衡鎮(zhèn)痛是腫瘤鎮(zhèn)痛的發(fā)展趨勢(shì)。,“天花板效應(yīng)”與阿片類藥物“輪換”,阿片類藥物的耐受機(jī)理： PKC在阿片受體的異源脫敏中有關(guān)鍵作用 。NMDA受體的激活可引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的改

32、變、激活PKC、引起Giα2蛋白的磷酸化而導(dǎo)致阿片受體的脫敏 阿片非依賴的、其他信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（一氧化氮合酶、電壓依賴性N型鈣通道、GABA受體及咪唑啉受體等 ）引起的PKC的異源激活也可能導(dǎo)致阿片受體的磷酸化并導(dǎo)致β－arrestin和clathrin依賴的受體內(nèi)化。,“天花板效應(yīng)”與阿片類藥物“輪換”,阿片類藥物耐受的預(yù)防處理：谷氨酸受體拮抗劑（NMAD 受體拮抗劑）氯胺酮 (50 mg 口服 tid; 10-6 0μg/kg

33、皮下或靜脈注射 )右美沙芬(與嗎啡按1:1 劑量口服)小劑量納洛酮、納曲酮輔助用藥非藥理學(xué)介入,小劑量阿片受體拮抗劑增強(qiáng)止痛效應(yīng)機(jī)理： 阿片受體激動(dòng)劑抑制腺苷酸環(huán)化酶(減少cAMP的產(chǎn)生)，關(guān)閉N型電壓控制型鈣通道，開(kāi)放鈣依賴性內(nèi)控型鉀通道。由此導(dǎo)致超極化和神經(jīng)元興奮性下降。細(xì)胞內(nèi)鈣的變化影響神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，并調(diào)節(jié)蛋白激酶活性。納摩爾級(jí)的阿片類藥物并不產(chǎn)生抑制作用，而是通過(guò)激活興奮性Gs蛋白而產(chǎn)生興奮作用。

34、所以合用極低劑量的阿片受體拮抗劑可顯著增強(qiáng)阿片受體激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛作用，并可顯著降低阿片藥物的用量及嘔吐、瘙癢等不良反應(yīng)的發(fā)生率。,“天花板效應(yīng)”與阿片類藥物“輪換”,“天花板效應(yīng)”與阿片類藥物“輪換”,小劑量阿片受體拮抗劑增強(qiáng)止痛效應(yīng)臨床應(yīng)用：小劑量的納洛酮　 < 6 ug/kg 　小劑量納曲酮:其作用時(shí)間長(zhǎng)（24小時(shí)），而且口服無(wú)明顯的毒副作用，可用數(shù)年，每日劑量為1mg/kg，因而備受青睞。小劑量納美酚：比納曲酮的作用時(shí)

35、間更長(zhǎng)，而且口服的生物利用度為40%（納曲酮僅為5～10%）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示納美酚與嗎啡長(zhǎng)期合用較納曲酮在增加嗎啡的鎮(zhèn)痛效果及降低依賴性和耐受性方面的作用更強(qiáng)。靜注0.2～0.3ug /kg/8 h,“天花板效應(yīng)”與阿片類藥物“輪換”,Rotation阿片受體發(fā)生基因突變對(duì)不同激動(dòng)劑的親和力發(fā)生改變是阿片類藥物輪換使用（rotation）預(yù)防和處理藥物耐受的分子學(xué)基礎(chǔ)如果劑量增加后疼痛仍不能充分緩解，或者出現(xiàn)了不可控的副作用，可以更換

36、為其他種類的阿片類止痛藥用藥指導(dǎo)：建議當(dāng)一種阿片類止痛藥更換為另一種阿片類止痛藥，后者的劑量應(yīng)為前者達(dá)到同等止痛效果的劑量的50％～75％。,,目前常見(jiàn)的誤區(qū)當(dāng)病人出現(xiàn)阿片樣不良反應(yīng)時(shí)簡(jiǎn)單地歸結(jié)為阿片類藥物，而不進(jìn)行各種可能原因的分析當(dāng)應(yīng)用阿片類藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)立刻換用另一種阿片類藥物，而不是分析原因，給予相應(yīng)治療,阿片類藥物的不良反應(yīng)鑒別處理,阿片類藥物不良反應(yīng)一覽表,胃腸道癥狀 惡心

37、、嘔吐、便秘自主神經(jīng)系統(tǒng) 口干癥、尿潴留、體位性低血壓中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 嗜睡、認(rèn)知能力下降、幻覺(jué)、譫妄、 呼吸抑制、肌陣攣、顛癇、痛覺(jué)過(guò)敏皮膚癥狀 瘙癢、多汗,消化系統(tǒng)惡心、嘔吐發(fā)生機(jī)制：藥物刺

38、激延髓化學(xué)感受器體位性低血壓藥物直接作用于胃腸道處理辦法：使用胃復(fù)安、地塞米松、恩丹西酮、氟哌定等,阿片類藥物不良反應(yīng)一覽表,消化系統(tǒng)便秘發(fā)生機(jī)制：直接興奮胃腸平滑肌的阿片受體作用于腦干相關(guān)部位的阿片受體通過(guò)植物神經(jīng)調(diào)節(jié)產(chǎn)生作用處理辦法：足夠飲水和纖維素飲食使用番瀉葉、脾約麻仁丸等緩瀉藥使用乳果糖、山梨醇、比沙可啶、氯化鎂等強(qiáng)效瀉藥口服小劑量納洛酮可部分緩解。便秘是阿片類藥物最頑固的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期使用，口服劑

39、與經(jīng)皮貼劑發(fā)生率無(wú)顯著差異,阿片類藥物不良反應(yīng)一覽表,呼吸系統(tǒng)呼吸抑制發(fā)生機(jī)制：阿片藥物抑制呼吸中樞對(duì)二氧化碳的反應(yīng)性常為呼吸頻率減慢處理辦法：疼痛是呼吸抑制的興奮劑強(qiáng)刺激可誘發(fā)呼吸嚴(yán)重呼吸抑制納洛酮0.1-0.2mg靜注，如無(wú)效，加倍增加劑量直至2.0mg，6小時(shí)需重復(fù)一次如與多瑞吉的使用有關(guān)，需觀察24小時(shí)吸氧、人工呼吸,阿片類藥物不良反應(yīng)一覽表,中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜作用鎮(zhèn)痛劑量下，阿片類藥物可以產(chǎn)生不同程度的

40、鎮(zhèn)靜作用處理辦法：使用咖啡因、右旋苯丙胺等中樞興奮藥排除腦轉(zhuǎn)移或合并使用鎮(zhèn)靜藥重度昏睡指示血藥濃度高，應(yīng)予以警惕。,阿片類藥物不良反應(yīng)一覽表,泌尿系統(tǒng)尿潴留－短期耐受發(fā)生機(jī)制：影響抗利尿激素的釋放尿道平滑肌痙攣處理辦法：膀胱區(qū)按摩導(dǎo)尿,阿片類藥物不良反應(yīng)一覽表,阿片類藥物不良反應(yīng)鑒別要點(diǎn)-1,鑒別的重要性：在接受阿片類藥物治療的患者中，出現(xiàn)阿片樣不良反應(yīng)，不總是由阿片類藥物引起的鑒別的目的：找到真正的原因，

41、給予正確的應(yīng)對(duì)及治療,鑒別的方法：對(duì)于有多種藥物治療的病人，應(yīng)仔細(xì)檢查其用藥記錄，以評(píng)估、發(fā)現(xiàn)可能的藥物相互作用非必需的藥物，如果有可能與正服用的阿片類藥產(chǎn)生不良的相互作用，應(yīng)該停用要與所用阿片類藥物以外的因素導(dǎo)致的不良反應(yīng)相鑒別若是由代謝紊亂，脫水或嚴(yán)重感染引起的膿毒血癥，應(yīng)積極治療如果一個(gè)病人使用一個(gè)穩(wěn)定劑量阿片類藥物的情況下，出現(xiàn)新的不良反應(yīng)，很少是由此阿片類藥物單獨(dú)引起的，應(yīng)全面分析，找出真正的原因和解釋,阿片類藥物不

42、良反應(yīng)鑒別要點(diǎn)-2,伴發(fā)的類似于阿片類藥物不良反應(yīng)的情況,基本原則,首先，分清引起不良反應(yīng)的原因：是來(lái)自于嗎啡引起的不良反應(yīng)還是來(lái)自于其它并發(fā)癥或藥物相互作用存在其它合并癥，應(yīng)該進(jìn)行積極處理確定是嗎啡引起的不良反應(yīng)，常見(jiàn)的應(yīng)對(duì)策略有如下四個(gè)步驟：降低嗎啡劑量針對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)癥治療阿片類藥物的相互轉(zhuǎn)化改變給藥途徑,降低嗎啡劑量,降低嗎啡劑量通常可減輕與劑量相關(guān)的一些不良反應(yīng)如果不良反應(yīng)程度為輕到中度，可將嗎啡劑量降低2

43、5%-50%如果減少劑量后止痛效果不滿意，就需要在減少嗎啡劑量的同時(shí)加用其它的協(xié)同方法,協(xié)同方法 — 加用非阿片類止痛劑,很多前瞻性研究表明：非甾體類抗炎制劑的止痛作用可以與嗎啡類藥物的止痛作用相互協(xié)同但非阿片類制劑，尤其是一些非甾體類抗炎制劑潛在的副作用也可能加重嗎啡引起的不良反應(yīng)在決定是否應(yīng)用這些制劑的時(shí)候，醫(yī)生應(yīng)當(dāng)考慮到患者可能的受益、不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)、易用性及患者的方便性,Ref: 1.Joishy SK, Walsh

44、 D. J Pain Symptom Manage 16:334-339, 1998 2.Minotti V, et al. Pain 74:133-137, 1998,協(xié)同方法 — 加用適當(dāng)?shù)妮o助藥物,輔助藥物定義：針對(duì)原發(fā)指征而非疼痛本身的藥物，它在特定情況下也可以起到輔助止痛作用不同個(gè)體對(duì)輔助止痛藥的反應(yīng)性差異很大，輔助止痛藥的副作用同樣也可能加重嗎啡引起的不良反應(yīng),Ref: .Portenoy RK. Hemat

45、ol Oncol Clin North Am 10:103-119, 1996,阿片類藥物副反應(yīng)的機(jī)制與預(yù)防處理,外周阿片受體拮抗劑甲基納曲酮（methylnaltrexone，MNTX) 與納曲酮相比，具有脂溶性低、不易通過(guò)血腦屏障、阻斷外周阿片受體，在中樞沒(méi)有其作用位點(diǎn)，從而不會(huì)干擾阿片類藥的中樞鎮(zhèn)痛效應(yīng)，也不引起阿片類藥戒斷綜合征。 MNTX與阿片類藥外周受體結(jié)合時(shí)，不激活此受體所以，MNTX的拮抗性質(zhì)是競(jìng)爭(zhēng)性拮抗。 適應(yīng)癥

46、阿片類藥引起的便秘 ，對(duì)非，MNTX也有治療作用。 手術(shù)后胃腸功能紊亂緩解阿片類藥引起的其它相關(guān)副反應(yīng)，如 惡心嘔吐、尿潴留、瘙癢癥、膽囊攣縮等。,MNTX的臨床用藥方法  給藥途徑： MNTX有口服、靜脈及皮下給藥12等多種劑型。給藥劑量  ①靜脈給藥：0.3mg/kg～0.4mg／kg ②皮下給藥：0.1mg/kg～0.3mg/kg ③口服給藥：腸衣

47、包MNTX劑量用3.2mg/kg或 6.4mg／kg時(shí)起效時(shí)間：  口服MNTX后數(shù)分鐘即可起效。,阿片類藥物副反應(yīng)的機(jī)制與預(yù)防處理,非阿片類藥物使用注意事項(xiàng),非甾體類抗炎藥（NSAID）對(duì)炎性疼痛（骨轉(zhuǎn)移）有良好作用對(duì)乙酰氨基酚的地位鎮(zhèn)痛作用有封頂效應(yīng)，副反應(yīng)無(wú)封頂效應(yīng)不主張除對(duì)乙酰氨基酚以外兩種以上NSAID聯(lián)合使用一種NSAID效果不理想，另一種可能作用良好注意NSAID藥物的副反應(yīng)，與連續(xù)用

48、藥時(shí)間有關(guān)。建議選擇合適的藥物、間斷使用和輪換使用。,抗抑郁藥抗抑郁藥達(dá)止痛效應(yīng)早于抗抑郁效應(yīng)TCAs ：患者對(duì)去甲替林的耐受性優(yōu)于阿米替林；小劑量開(kāi)始；達(dá)到作用水平后維持4～6周；注意藥物副反應(yīng)。SSRIs緩解NP作用遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如 SNRIs。文拉法辛用量≥150mg/天，小劑量無(wú)效；度洛西?。‵DA）在60～120mg/天均有良好療效臨床應(yīng)用顯示，NaSSA (米氮平）可以顯著改善癌痛疼痛患者的睡眠和情緒。（延長(zhǎng)深睡眠）,非阿片

49、類藥物使用注意事項(xiàng),,非阿片類藥物使用注意事項(xiàng),抗驚厥藥卡馬西平由于其副作用明顯，僅作為二線藥物使用，推薦劑量≤400mg 2/日。奧卡西平結(jié)構(gòu)上與卡馬西平相似，其良性副作用大于卡馬西平。治療NP推薦劑量≤600mg 2/日。加巴噴丁對(duì)癌癥引起的多種NP有效，劑量由300 mg/日開(kāi)始滴定,直至最大可耐受劑量(3600 mg/日), （3～8周滴定＋1～2周可以耐受的大劑量）。普加巴林藥理作用類似加巴噴丁，藥代動(dòng)力學(xué)呈線型，與VD

50、CC的α2/δ亞單位親和力遠(yuǎn)強(qiáng)于加巴噴丁。其治療劑量為150～600 mg/日,若使用有效的起始劑量,起效更快（<2天）。加巴噴丁和普加巴林在腎功能不全的的患者需減量。,非阿片類藥物使用注意事項(xiàng),曲馬多（奇曼?。┩ㄟ^(guò)“雙重機(jī)制” 產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，建議從小劑量開(kāi)始，最大量400mg/日。曲馬多降低癲癇發(fā)作閾值，與其他藥物和用時(shí)警惕發(fā)生血清素綜合癥。美沙酮既作用在阿片受體，也作用在NMDA受體，作為二線藥物，對(duì)阿片耐受的和癌性神經(jīng)病

51、理性疼痛有良好作用。右旋氯胺酮的副作用低于混旋氯胺酮，且無(wú)脊髓刺激，被大量用于疼痛治療GABAb受體激動(dòng)劑巴氯芬鞘內(nèi)注射效果更佳。,五、硬膜外及鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,硬膜外及鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,硬膜外腔藥泵,植入性藥泵通過(guò)植入體內(nèi)鏈接泵管系統(tǒng)將鎮(zhèn)痛藥物直接注入硬膜外腔，透過(guò)硬脊膜脊蛛網(wǎng)膜作用于中樞阿片類受體，從而有效緩解疼痛。所需藥物劑量相當(dāng)于口服劑量的1/3～1/10,亦可采用多種多種藥物復(fù)合止痛，同時(shí)最大可能地避免了因長(zhǎng)期用藥導(dǎo)致

52、的硬膜外腔的感染幾率。,硬膜外及鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,植入性藥泵通過(guò)植入體內(nèi)的電腦輸注泵將鎮(zhèn)痛藥物直接注入蛛網(wǎng)膜下腔，作用于中樞阿片類受體，從而有效緩解疼痛。并且由于所需藥物劑量只相當(dāng)于口服劑量的1/300,避免了成癮性,同時(shí)根據(jù)疼痛類型調(diào)節(jié)輸注模式,長(zhǎng)期有效的控制疼痛，可明顯的改善患者生活能力，提高患者生存質(zhì)量。,蛛網(wǎng)膜下腔藥泵：,,鞘內(nèi)藥物與靶受體,鞘內(nèi)藥物的階梯治療,,嗎 啡,氫嗎啡酮,嗎啡（或氫嗎啡酮）＋布比卡因,嗎啡（或氫嗎啡

53、酮）＋可樂(lè)定,神經(jīng)病理性疼痛,嗎啡（或氫嗎啡酮）＋布比卡因＋可樂(lè)定,芬太尼、蘇芬太尼、咪唑安定、巴氯芬,齊 考 諾 肽,加巴噴丁、NMDA拮抗劑、丁丙諾啡、生長(zhǎng)抑素,僅適用于部分經(jīng)嚴(yán)格選擇的病人,新斯的明、阿糖腺苷、痛力克,Stearns, Boortz-Marx, Du Pen, et al. Intrathecal Drug Delivery for the Management of Cancer Pain. THE JOURNA

54、L OF SUPPORTIVE ONCOLOGYanticancer 2005，3（6）：399-408,硬膜外及鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,蛛網(wǎng)膜下腔藥泵：,硬膜外及鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,蛛網(wǎng)膜下腔藥泵：,硬膜外及鞘內(nèi)藥物輸注系統(tǒng),,蛛網(wǎng)膜下腔藥泵：,六、癌痛的非藥物治療,,（一）癌痛的神經(jīng)阻滯治療,,神經(jīng)阻滯部 位： 包括局部阻滯：周圍神經(jīng)、神經(jīng)根（椎旁）神經(jīng)干和神經(jīng)從阻滯：腹腔神經(jīng)叢、上腹下神經(jīng)叢椎管內(nèi)阻滯：硬膜外、蛛網(wǎng)膜下腔

55、方 法：化學(xué)（局麻藥、無(wú)水乙醇、酚甘油） 物理（射頻、冷凝）適應(yīng)癥：藥物治療無(wú)效或效果不佳的頑固性區(qū)域癌痛,腹腔神經(jīng)叢阻滯,適應(yīng)癥： 腹腔神經(jīng)叢阻滯能很好地緩解腹腔惡性腫瘤引起的上中腹痛和背部牽涉痛，最常用于胰腺癌，對(duì)遠(yuǎn)端食管、胃、肝、膽管、小腸、近端結(jié)腸、腎上腺和腎的腫瘤疼痛也有效。,腹腔神經(jīng)叢阻滯,上腹下神經(jīng)叢阻滯,適應(yīng)癥： 主要用于下腹慢性、頑固性盆腔臟器疼痛，如直腸