1、男性不育的病因?qū)W,,正常的男性生育力,丘腦－垂體－性腺軸：正常的性激素水平；解剖和功能發(fā)育正常的生殖腺：精子和雄激素；正常發(fā)育的附屬腺和通暢的排精管道：精子的排放；一定數(shù)量的具有前向運(yùn)動(dòng)能力和正常結(jié)構(gòu)的精子，是精-卵結(jié)合的基礎(chǔ)；完成正常的性交和射精的能力；不應(yīng)有使精子產(chǎn)生凝集和制動(dòng)的免疫因素，生物因素和化學(xué)因素等存在。,一、前 言,在無(wú)保護(hù)措施和沒(méi)有生育障礙的正常夫妻，妊娠的概率是平均 20%-25%/ 每次排卵周期。（

2、數(shù)據(jù)和文字摘自：Human Reproduction）,57%,93%,85%,72%,不育癥發(fā)病率（美國(guó)）,摘自：Human Reproduction,男性不育患者病因,WHO：Manual for the Standardised Investigation and Diagnosis of the Infertile Couple. 2000.,不育的原始病因,摘自：Human Reproduction,男性不育的病因,摘自：Hu

3、man Reproduction,一、影響男性生育的病因,育齡夫妻中大約8-10%發(fā)生不育20完全為男性因素30－40%為夫妻雙方共同因素（至少50%與男性有關(guān)）部分為可確定病因但可復(fù)性；部分為可確定而不可復(fù)；極少部分為不能鑒定，即特發(fā)性。,影響男性生育力的病因,根據(jù)WHO制訂的《不育夫婦標(biāo)準(zhǔn)與診斷手冊(cè)》和我國(guó)國(guó)情，男性不育癥約有16個(gè)病因和/或診斷，同一個(gè)病例可能有多于1個(gè)以上病因?qū)W診斷。,1、先天性異常,特征：多為不動(dòng)

4、精子/無(wú)精子癥；睪丸活檢可異常1）染色體核型或特定基因異常：如Klinefelter綜合癥，AZF基因微缺失。2）睪丸、附睪、精囊、輸精管、尿道及外生殖器發(fā)育異常：如輸精管缺如。3）或睪丸體積正常而無(wú)精子。4）或射精量<1.5ml、pH<6.8或輸精管捫不到。5）無(wú)睪丸外傷或手術(shù)切除史。,2、獲得性睪丸損傷,特征：精子數(shù)量或質(zhì)量不正常1）有患腮腺炎性睪丸炎或其它睪丸損傷的病史，如食用棉子油，持續(xù)高溫，射線，外傷，

5、缺氧等病史者。2）睪丸容積<10－12ml或捫不到。3）伴有或不伴有性功能和射精功能異常。,3、性交和/或射精功能障礙,特征：射精／性功能障礙1）器質(zhì)性或心理性所致的勃起功能低下和/或性交頻率不足，和/或不能進(jìn)行正常性交。2）能性交，但有逆行射精或不能射精，或雖能射精但不能在陰道內(nèi)射精（如尿道開(kāi)口于陰莖根部的嚴(yán)重尿道下裂）。,4、全身性疾病,特征：少/無(wú)，弱/畸形精子癥1）有正常的性交能力和射精功能。2）精液和/或精子

6、不正常；這種精液和/或精子異常是由于存在有下列全身性疾?。航诘母邿崾?；糖尿病或神經(jīng)系統(tǒng)疾病導(dǎo)致的精子異常；纖毛滯動(dòng)綜合癥；結(jié)核?。ㄓ绕浒橛薪Y(jié)核性附睪炎時(shí)）；心、肝、腎疾?。画h(huán)境和/或職業(yè)方面的慢性損傷性疾?。皇染?、酗酒、藥物過(guò)量、毒品成癮等等導(dǎo)致全身性衰弱者。,5、醫(yī)源性原因,特征：射精異常或精液和精子異常1）有相關(guān)的醫(yī)藥治療病史。2）有精液和精子異常，這種精液和/或精子異常是由于內(nèi)科用藥、放療和/或外科手術(shù)所致。如盆腔腫瘤行

7、腹膜后清掃術(shù)；疝修補(bǔ)術(shù)誤扎等。,6、感染性不育,特征：精液液化異常、精子異常泌尿生殖感染是感染性不育的主要原因。常見(jiàn)的有睪丸炎、附睪炎、精囊炎、精 索炎、前列腺炎等。最常見(jiàn)的STD如梅毒、淋病、支原體、衣原體，非淋菌性尿道炎等。炎癥可導(dǎo)致少精癥、弱精癥、梗阻性無(wú)精子癥，誘發(fā)抗體和射精障礙等。,7、免育性不育,特征：抗精子抗體，精液正常/異常1）有正常的性功能和射精功能。2）ASAb-IgG，ASAb-IgA，ASAb-IgM

8、中至少有1種類別抗精子抗體陽(yáng)性。3）T.A.T法和SIV法陽(yáng)性的滴定濃度比 ≧1:32。,8、內(nèi)分泌性不育,特征：代謝或體征異常，精液異常1）有明確的內(nèi)分泌學(xué)方面的異常。2）包括E2、T、LH、FSH、T3、T4、TSH、PRL、LRH、TRH等方面的異常。3）有精子和/或精液異常。4）可伴有或不伴有性功能和射精功能的異常。,9、單純的精漿異常癥,特征：精漿異常有正常的性功能、射精功能和正常的精子。精漿免疫抑制物質(zhì)低下。

9、精漿的理學(xué)（液化異常）。生化（果糖，a-糖苷酶、酸性磷酸酶、過(guò)氧化物/抗氧化能力）。生物學(xué)（白細(xì)胞）方面異常。,10、精索靜脈曲張癥,特征：精索靜脈曲張有正常的性功能和射精功能。精液和/或精子不正常。有亞臨床型直至肉眼可見(jiàn)的精索靜脈曲張的臨床表現(xiàn)（Valsalva征陽(yáng)性）。彩超Doppler檢查有陽(yáng)性發(fā)現(xiàn)。,11、梗阻性無(wú)精子癥,特征：無(wú)精，睪丸正常，附睪可脹大有正常的性功能和射精功能。精液中無(wú)精子和各級(jí)生精細(xì)胞。睪丸

10、體積和FSH正常。精漿果糖為0，a-Glu<20U/ml。睪丸活檢時(shí)在大多數(shù)曲細(xì)胞精管中幾乎可見(jiàn)到全部的生精細(xì)胞成分。,12、特發(fā)性少精子癥,特征：少精子癥有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度<20 ×106/ml。排除上述原因，不能確定原因。,13、特發(fā)性弱精子癥,特征：弱精/少精有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度正常，形態(tài)正常但活力低（快速直線向前運(yùn)動(dòng)的精子少于25%）。無(wú)明顯其它原因

11、可查。,14、特發(fā)性畸形精子癥,特征：畸形精子癥（正常形態(tài)精子＜15%）有正常的性功能和射精功能。精液中精子密度正常；活動(dòng)率及活力正常，但頭部正常形態(tài)精子<30%。無(wú)明顯其它原因可查。,15、特發(fā)性無(wú)精子癥,特征：不明原因無(wú)精子癥有正常的性功能和射精功能。精液中無(wú)精子和有或無(wú)各級(jí)生精細(xì)胞。睪丸體積小或正常，F(xiàn)SH高或正常。未作睪丸活檢，或睪丸活檢時(shí)在曲細(xì)精管中未見(jiàn)到各級(jí)生精細(xì)胞或精子或唯支持細(xì)胞綜合癥。無(wú)染色體異常

12、。,16、不明原因性不育,特征：所有檢查結(jié)果無(wú)異常，女方正常有正常的性功能和射精功能。精子和精液正常。未找到不育的原因，說(shuō)明不育的原因還有許多是未知數(shù)。不明原因不育約占不育夫妻中的10%。,影響男性生育的病因,育齡夫妻中大約8-10%發(fā)生不育20%完全為男性因素30%－40%為夫妻雙方共同因素（至少50%與男性有關(guān)）,影響男性生育的病因,可確定病因并可復(fù)；可確定而不可復(fù)；不能鑒定，即特發(fā)性。不明原因的男性不育可

13、能由多種因素造成，如長(zhǎng)期應(yīng)激、環(huán)境因素引起內(nèi)分泌紊亂、活性氧元素和大多數(shù)基因缺陷。,7057例男性不育患者病因統(tǒng)計(jì),性功能障礙 1.7％ 泌尿生殖道感染 6.6％ 先天性畸形 2.1％ 獲得性疾病 2.6％ 　精索靜脈曲張

14、12.3％ 內(nèi)分泌紊亂 0.6％ 免疫性因素 3.1％ 其他異常 3.0％ 特發(fā)性精液異?；虿幻髟颉　?75.1％ 摘自：WHO Manual for the Standardised Investigation and Diagnosis of the Infertile Coup

15、le.Cambridge: Cambridge University Press, 2000.,精索靜脈曲張,精索靜脈曲張?jiān)?5(8-22)%的正常人群和40(21-39)%的不育患者中發(fā)生。患者人群中約25%出現(xiàn)精液質(zhì)量不正常。 大多數(shù)臨床和動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示精索靜脈曲張對(duì)精子發(fā)生具有進(jìn)行性損害。 WHO明確指出VC與精液異常、睪丸體積減少和間質(zhì)細(xì)胞功能低下有關(guān)。,發(fā)病率,7653名婚檢男性中842 例檢出精索靜脈

16、曲張,發(fā)生率為11. 0%;年齡22～51歲,平均25.5歲。 陳允倫, 董風(fēng)柱, 任笑冬。中華男科學(xué) 2003;9(7):550-551,精索靜脈曲張損傷精子-透明帶結(jié)合能力,,VC導(dǎo)致精子DNA損傷,VC患者較非VC不育患者的精子核DNA損傷顯著增加，并且精漿中氧化應(yīng)激(OS)顯著升高。 (Argawal 2004),,VC與人類精子的胞質(zhì)殘余體滯留相關(guān),,睪丸下降不全,在雙側(cè)隱睪患者中少精子癥占31%

17、，無(wú)精子癥占42%。在雙側(cè)隱睪患者中能做父親者只占35%－53%。,二、生精障礙的病因,環(huán)境因素內(nèi)分泌疾病遺傳性因素,生活職業(yè)環(huán)境因素,棉籽油/棉酚放射線/輻射/微波化療藥物：環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿等農(nóng)藥：有機(jī)磷、有機(jī)氯、有機(jī)汞、氨基甲酸醋類、脒類殺蟲(chóng)劑等職業(yè)環(huán)境激素日化產(chǎn)品：洗滌劑高溫,內(nèi)分泌因素,低促性腺激素性腺發(fā)育不良（如Kallmann s.)雄激素缺乏或AR缺陷（睪丸女性化癥）/雄激素不敏感綜合征的患者表現(xiàn)為

18、原發(fā)性無(wú)精或生精功能停滯。切除垂體（大鼠）精子生成減少或精子發(fā)生阻滯在初級(jí)精母細(xì)胞。其它激素功能紊亂：垂體功能亢進(jìn)/低下、腎上腺或甲狀腺功能亢進(jìn)/低下等。,疾病,主要是各種原因?qū)е虏G丸發(fā)育不良/萎縮無(wú)睪癥Klinefelter綜合征隱睪睪丸/附睪炎（青春期急性腮腺炎）精索靜脈曲張陰囊鞘膜積液,Klinefelter syndrom,KS是引起先天性睪丸發(fā)育不良的主要原因，患者由于睪丸發(fā)育不良，導(dǎo)致雄性激素水平低下，以及絕

19、大多數(shù)患者無(wú)法生育。KS在新出生嬰兒中發(fā)病率高達(dá)0.1-0.2%，在不育男性患者中高達(dá)3-4%，而在無(wú)精子癥的患者中占10-14%。我們的一組10年診治的“小睪丸癥”病例415例中142例KS。隨著ART的開(kāi)展，對(duì)KS患者生精障礙發(fā)展的研究以及KS與生育的關(guān)系，有了新的認(rèn)識(shí)。,遺傳因素,由遺傳缺陷包括染色體異常和基因突變所引起的精子發(fā)生障礙估計(jì)占男性不育因素的30%。染色體異常在不育男性中的發(fā)生率約為5%,在無(wú)精癥患者中約15% 。

20、 性染色體異常：如KS 染色體結(jié)構(gòu)異常：主要涉及常染色體倒位、易位。如多個(gè)無(wú)精或嚴(yán)重少精癥的個(gè)案報(bào)道顯示1號(hào)染色體臂間倒位，在1q21發(fā)現(xiàn)多個(gè)點(diǎn)突變。 基因缺陷或多態(tài)性,可以導(dǎo)致生精異常的基因,但能夠用于診斷目的的與男性不育的基因非常有限。,Martin M Matzuk & Dolores J Lamb. Nature medicine 2008,(14)11:1197-1213,無(wú)精子癥因子(AZF),AZF是最

21、早在非梗阻性無(wú)精癥鑒定出的基因缺失，也是迄今與生精障礙相關(guān)的基因研究最多最深入的。 DAZ基因缺失發(fā)生于約8-12%的NOA。,迄今為止，已明確定位于AZF區(qū)域在人類睪丸中特異表達(dá)的基因至少有31個(gè)，包括14個(gè)AZF蛋白編碼基因和17個(gè)Y染色體睪丸特異轉(zhuǎn)錄本基因。 AZF定位于Yq11，有a、b、c、（d）區(qū)域，前3者參與主導(dǎo)生精過(guò)程。,AZFa區(qū),AZFa 包含3 個(gè)候選基因：USP9Y、DBY 和UTY，目前認(rèn)為前兩者與男性不育

22、關(guān)系密切。DBY 基因是該區(qū)的主要候選基因, DBY僅在睪丸中表達(dá)。 而USP9Y 基因可能對(duì)DBY 的表達(dá)起下調(diào)作用。AZFa 的基因主導(dǎo)精母細(xì)胞的增生。DBY 基因缺失發(fā)生率較高, DBY基因的缺失表現(xiàn)為SCOS和生精障礙。USP9Y 基因缺失的患者多表現(xiàn)為無(wú)精子癥，相對(duì)而言，但該基因的缺失率較低,。,AZFb區(qū),主要候選基因是RBM(RNA-Binding-Modif)，其至少有6個(gè)亞家族，AZFb的缺失至少包括了RBM1的缺

23、失, RBM1缺失可以導(dǎo)致生殖細(xì)胞成熟停滯；此外還有CDY2, XKRY 和USP9Y2 similar 等。CDY2 在生殖細(xì)胞發(fā)育中可能起重要作用, 有跡象表明, CDY2 與精子成熟過(guò)程中的組蛋白向魚(yú)精蛋白的轉(zhuǎn)化有關(guān)。整個(gè)AZFb 或者AZFb-c 缺失患者, 可能由于缺失的延伸或在X 和Y 染色體配對(duì)過(guò)程中所需基因的缺失，造成減數(shù)分裂中期的染色體不配對(duì)。,AZFc區(qū),C區(qū)包括7個(gè)基因家族，最主要的一個(gè)候選基因是DAZ (de

24、leted in azoospermia)。DAZ主要在睪丸中的精原細(xì)胞和精母細(xì)胞中表達(dá)，參與精子細(xì)胞分裂周期的調(diào)節(jié)。研究表明, 只有DAZ1/DAZ2 與生精障礙有關(guān), 而DAZ3/DAZ4 幾乎沒(méi)有影響。AZFc 基因缺陷可造成無(wú)精子癥, 也可造成極度少精癥。AZFc是AZF微缺失的熱區(qū)，顯著高于a和b區(qū)的缺失。在Y微缺失中占60%以上。,AZFd區(qū),有生精阻滯患者在位于AZFb和AZFc區(qū)之間檢出了STS片段的缺失（5%）。

25、這一區(qū)域的存在與否（被認(rèn)為是AZFb和AZFc之間的重疊區(qū)）？或這一區(qū)域的缺失存在多態(tài)性，其表型從SCOS到輕度少精，甚至到正常精子發(fā)生。該區(qū)域的存在并未得到最終認(rèn)可。,Y染色體微缺發(fā)生機(jī)制,由于Y染色體上有大量回文結(jié)構(gòu)、許多基因并非單拷貝、一些Y染色體基因序列在X或常染色體上有同源序列，因此Y染色體內(nèi)或Y與其它序列間的（非等位）同源重組，是Y染色體微缺的主要原因。由于Y染色體基因都是單倍體，一旦發(fā)生缺失、點(diǎn)突變或微重排等，即使是一

26、個(gè)基因異常都可以對(duì)生精功能產(chǎn)生明顯的效應(yīng)。,AZF基因檢測(cè)逐漸被用于病因?qū)W臨床診斷以及指導(dǎo)治療。,DAZ family,DAZ基因家族由2個(gè)亞家族的組成： DAZL對(duì)早期生殖細(xì)胞發(fā)揮作用，BOULE在減數(shù)分裂中作用。 BOULE基因從蒼蠅保守到人類，而DAZL出現(xiàn)在早期脊椎動(dòng)物譜系，DAZ在靈長(zhǎng)類動(dòng)物進(jìn)化過(guò)程中出現(xiàn)于Y染色體上。因此，DAZL可以認(rèn)為是DAZ“父親”；而B(niǎo)OULE是DAZ的“祖父”，二者對(duì)于兩性生殖細(xì)胞不同

27、發(fā)育階段都是必需的。,Xu, E. Y., Moore, F. L., Reijo Pera, R. A. Proc. Nat. Acad. Sci. 2001, 98: 7414-7419.,DAZL基因,DAZLA基因定位于3p24，DAZLA編碼RNA結(jié)合蛋白,與DAZ基因比較，二者編碼的蛋白氨基酸序列有99%以上相同。DAZL被認(rèn)為對(duì)于生殖細(xì)胞的分化是必須的。DAZL基因的破壞可以導(dǎo)致從生精低下、成熟阻滯到SCOS的表型

28、。一項(xiàng)意大利的研究并未能夠檢測(cè)出DAZL基因的多態(tài)性，認(rèn)為該基因可能僅對(duì)亞洲人的不育有意義。,BOULE,定位于2q33，在睪丸特異性表達(dá)。BOULE可能編碼一個(gè)關(guān)鍵性的保守的轉(zhuǎn)換器從而調(diào)節(jié)生殖細(xì)胞的減數(shù)分裂，促進(jìn)單倍體配子分化。boule在第一次減數(shù)分裂前期表達(dá)，并調(diào)節(jié)cdc25磷酸酶的表達(dá)，后者是細(xì)胞進(jìn)入G2/M期過(guò)渡階段以完成第一次減數(shù)分裂所必需的。在生精阻滯的睪丸中，即使有精母細(xì)胞存在，但是BOULE蛋白和CDC25A表

29、達(dá)都缺乏。,SPATA16,定位于3q26.3，在睪丸中高表達(dá)。在發(fā)育中的睪丸，Spata16 mRNA主要是定位在精母細(xì)胞。激光共聚焦顯微鏡顯示SPATA16綠色熒光蛋白特異性的位于高爾基復(fù)合體。在SCOS或生精阻滯患者睪丸組織中未檢出SPATA16 mRNA。在一個(gè)近親結(jié)婚子代表現(xiàn)為圓頭精子癥的三兄弟患者中檢測(cè)出SPATA16純合性突變。,SYCP3基因,SYCP3基因定位于12q23，是聯(lián)會(huì)復(fù)合體的3個(gè)特征性組件蛋白之一。動(dòng)

30、物模型證實(shí)SYCP3編碼DNA結(jié)合蛋白,在精母細(xì)胞減數(shù)分裂時(shí)介導(dǎo)同源染色體配對(duì)和聯(lián)會(huì)。SYCP3基因變異導(dǎo)致睪丸組織中精母細(xì)胞在減數(shù)分裂期大量凋亡,而致減數(shù)分裂受阻,精子細(xì)胞不能發(fā)育成熟。,X染色體連鎖基因突變及多態(tài)性,研究發(fā)現(xiàn)有11個(gè)X連鎖的基因表達(dá)在雄性小鼠生殖細(xì)胞，可能與精子發(fā)生有關(guān)。與之相關(guān)的基因有：AR、USP26、miRNA、TAF7L、TEX11、KAL1、AKAP4、NXF2等。,其他基因,SRY 基因：SRY 基因

31、位于Y 染色體短臂，直到現(xiàn)在SRY基因的功能還沒(méi)有研究清楚，但它是最佳的TDF（睪丸決定因子）候選基因，它或它的側(cè)翼突變都能導(dǎo)致性別方面的畸形，并可能導(dǎo)致男性生精障礙。AR基因：AR 基因位于Ｘ染色體q11.12。AR基因并不表達(dá)在生殖細(xì)胞，而是表達(dá)在基底細(xì)胞。該基因突變可以導(dǎo)致雄激素不敏感綜合征。AR敲除小鼠精子發(fā)生阻滯在精母細(xì)胞的粗線期。,其他基因,USP26基因：定位于Xq26.2，在SCOS及生精阻滯患者中檢出該基因核苷酸序列

32、的改變，但也有報(bào)道在寡精癥和少精癥未檢出而在對(duì)照中檢出。NYD-SP16 ：定位于5q14，在睪丸和胰腺檢測(cè)出高于其他器官組織的NYD-SP16。SCOS患者不表達(dá)；在生精阻滯患者表達(dá)呈現(xiàn)不同，阻滯在精原細(xì)胞和初級(jí)精母細(xì)胞的檢測(cè)不到其表達(dá)；在精子細(xì)胞阻滯的呈弱或無(wú)表達(dá)；而在完整過(guò)程的所有生精細(xì)胞的呈高表達(dá)。,非編碼的小RNA,生殖細(xì)胞系特異性PIWI家族成員的缺乏導(dǎo)致男性的精子發(fā)生阻滯。Dicer 1(Flox-Alpl-Cre):

33、生精阻滯Mili (Piwil2, piwi-like homolog 2)：阻止合線期和粗線期的精母細(xì)胞減數(shù)分裂Miwi2 (Piwil4, piwi-like homolog 4)：阻止合線期和粗線期的精母細(xì)胞減數(shù)分裂Miwi (Piwil1, piwi-like homolog 1)：阻滯單倍體精子細(xì)胞,生精功能低下(hypospermatogenesis),DBY、USP9Y ARDAZL,生精阻滯(mature a

34、rrest),SYCP3DAZLSPATA16CDC25ANYD-SP16,唯支持細(xì)胞癥,USP26（Xq26.2）AZFa：USP9Y, DBY, UTY（Yq11）AZFc：DAZ （SCOS，type II）SPATA16ARDAZL,近親結(jié)婚后代男性不育患者的一種特殊精子畸形：短尾不動(dòng)精子,本組中占總數(shù)29.7%為不動(dòng)精子癥（即100%D級(jí)精子），其中不動(dòng)精子癥的54.5%表現(xiàn)為短尾畸形。,,尾部結(jié)構(gòu)缺陷電鏡觀

35、察,中段發(fā)育缺陷：外觀較細(xì)直徑小于主段，伴隨有線粒體鞘缺如、或僅有少量分散的線粒體、或線粒體重疊排列；,尾部結(jié)構(gòu)缺陷電鏡觀察,主段外周纖維缺陷、或呈分散狀；,尾部結(jié)構(gòu)缺陷電鏡觀察,在不同個(gè)體間存在不同程度和不同形式的微管缺如，如“9+0”或“8+1”；而精子頭部形態(tài)結(jié)構(gòu)大多正常。,克氏綜合征與生殖,在不育男性患者中高達(dá)3-4%，而在無(wú)精子癥的患者中占10-12%。多數(shù)患者都是在進(jìn)行生育力評(píng)價(jià)是被診斷。對(duì)于無(wú)精子癥，迄今尚無(wú)有效地治療