1、第一部分DCE-MRI監(jiān)測腦轉(zhuǎn)移瘤血腦屏障異質(zhì)性及放療后改變的研究
　　研究背景:
　　血腦屏障(Blood-brain barrier，BBB)是由一系列緊密連接的內(nèi)皮細胞構(gòu)成。通過高選擇性的滲透機制，調(diào)節(jié)血液和腦組織之間各種分子的遷移。然而，BBB在保護腦組織少受各種毒素、病原等物質(zhì)傷害的同時，也阻礙了有效藥物的進入。由于BBB的存存，化療藥物難以抵達病灶發(fā)揮作用，腦組織成為多種轉(zhuǎn)移瘤生長的天堂。
　　研究表明，腦

2、轉(zhuǎn)移瘤放療能夠在一定程度上促進BBB打開，具有潛在提高化療藥物療效的作用。腦轉(zhuǎn)移瘤內(nèi)血管的異質(zhì)性已有研究證實，放療對于高滲透和低滲透血管的通透性可能具有不同的影響。而且，放療后BBB打開的程度、范圍、時間均尚未明確，這是尋找放療聯(lián)合化療最佳時機的關(guān)鍵。
　　臨床上，找到無創(chuàng)定量的手段動態(tài)監(jiān)測BBB的通透性是研究放療對BBB影響的關(guān)鍵。DCE-MRI中的容積轉(zhuǎn)運常數(shù)Ktrans，反映了釓造影劑從血漿進入血管外細胞外空間(Extra-

3、vascular extra-cellular space，EES)組織的流出速率，在一定程度上能夠反應(yīng)BBB的通透性。
　　研究目的:
　　通過DCE-MRI的Ktrans值動態(tài)分析腦轉(zhuǎn)移瘤放療后BBB打開的時間、程度。通過分析高滲透和低滲透腫瘤血管通透性的異質(zhì)性改變，尋找放療聯(lián)合化療的最佳時間窗。
　　研究方法:
　　1.入組患者
　　回顧性分析30例行顱腦放療的腦轉(zhuǎn)移患者。其中21例患者接受全腦放療（

4、Whole brain radiotherapy，WBRT），9例患者接受立體定向放射外科(Stereotacticradiosurgery，SRS)治療。體積＞1cc的腦轉(zhuǎn)移瘤病灶納入研究，共有64個腦轉(zhuǎn)移灶納入研究，其中50個接收WBRT，14個接受SRS。
　　2.MRI掃描
　　所有入組腦轉(zhuǎn)移患者在放療前，放療中（WBRT開始后2周，SRS結(jié)束后1周），放療結(jié)束后1月均接受MRI掃描。為了進行定量分析，通過T1強化像

5、建立Ktrans圖像。
　　3.BBB滲透性的異質(zhì)性分析
　　腫瘤間異質(zhì)性:Ktrans＞0.005min-1定義為BBB開放，BBB開放的腫瘤體積占GTV的百分比定義為％Vall，放療前％Vall＞50％定義為高滲透腫瘤，％Vall＜50％定義為低滲透腫瘤。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性:Ktrans＞0.037min-1定義為BBB高滲透區(qū)域:％Vhigh;Ktrans＞0.005min-1并＜0.037min-1定義為BBB低滲透區(qū)域:

6、％Vlow。
　　4.收集數(shù)據(jù)的統(tǒng)計學(xué)處理
　　采用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件對高滲透腫瘤和低滲透腫瘤放療后％Vall，％Vlow以及％Vhigh的改變進行分析。組間差別采用t檢驗分析。p＜0.05定義為統(tǒng)計學(xué)有意義。
　　研究結(jié)果:
　　1.患者臨床特點與放療前BBB通透性的關(guān)系
　　30例腦轉(zhuǎn)移患者中，包括16例惡性黑色素瘤，6例非小細胞肺癌，4例乳腺癌，2例腎細胞癌以及2例頭頸鱗癌患者。我們未發(fā)現(xiàn)病理

7、組織學(xué)類型與放療前BBB通透性有相關(guān)性。病灶大小與放療前BBB通透性具有相關(guān)性。體積＜5cc的轉(zhuǎn)移瘤％Vlow明顯高于體積＞5cc的病灶，但％Vhigh卻表現(xiàn)出降低趨勢。(p=0.025;0.055)
　　2.放療后BBB通透性的變化
　　64例病灶中，放療前％Vall，％Vlow以及％Vhigh的平均值分別為75.4％，55％，20.4％。50例接受WBRT的腫瘤中，有7例放療前％Vall＜50％，為低滲透腫瘤;43例放療

8、前％Vall＞50％，為高滲透腫瘤，14例接受SRS的腫瘤均為高滲透腫瘤。
　　放療對于高滲透腫瘤和低滲透腫瘤BBB的滲透性具有不同的作用。在低滲透腫瘤中，％Vall在放療中和放療后明顯升高(6.4％ vs.30.2％ vs.52.6％; p=0.1;0.01)。然而，接受WBRT的高滲透腫瘤的％Vall表現(xiàn)為降低趨勢(85.6％ vs.81.3％vs.76.7％; p=0.2;0.06)。接受SRS的高滲透腫瘤％Vall放療后基

9、本保持穩(wěn)定。(78.6％vs.74.4％ vs.75.3％)。
　　我們還分析了高滲透腫瘤和低滲透腫瘤％Vlow和％Vhigh的變化。放療后BBB滲透性的變化主要由％Vlow構(gòu)成。低滲透腫瘤％Vlow放療后一月顯著增高(5.6％ vs.43％; p=0.01)，而％Vhigh變化不顯著(0.8％ vs.9.6％)。接受WBRT和SRS的高滲透腫瘤中，％Vlow以及％Vhigh放療后變化均未達統(tǒng)計學(xué)差異。
　　3.相同患者內(nèi)-

10、不同腫瘤間的異質(zhì)性分析
　　共有6例患者分別具有至少1個低滲透轉(zhuǎn)移瘤同時具有至少1個高滲透轉(zhuǎn)移瘤。結(jié)果顯示，6例患者中低滲透腫瘤(n=7)的％Vall在放療前和放療中與高滲透腫瘤具有顯著差異(p＜0.001;p=0.04)，兩組％Vall在放療后未達統(tǒng)計學(xué)差異。證明患者內(nèi)-腫瘤間異質(zhì)性的存在。
　　4.放療后Ktrans平均值的改變
　　所有轉(zhuǎn)移瘤的Ktrans平均值變化均未達到統(tǒng)計學(xué)差異。低滲透腫瘤％Vall的Ktr

11、ans平均值在放療后輕度升高（0.011min-1 vs.0.019min-1;p=0.2），接受WBRT和SRS的高滲透腫瘤放療后Ktrans平均值對比放療前基本穩(wěn)定(0.030 vs.0.032;0.028 vs.0.021)。
　　5.BBB通透性變化與放療療效的關(guān)系
　　放療后1月MRI顯示，64例腫瘤中有38例對放療有反應(yīng)者(responders)，26例無反應(yīng)者(non-responders)。對放療有反應(yīng)組和無

12、反應(yīng)組間的％Vall，％Vlow以及％Vhigh在放療中和放療后的改變均無差別。
　　研究結(jié)論:
　　腦轉(zhuǎn)移瘤的BBB通透性具有明顯腫瘤內(nèi)及腫瘤間異質(zhì)性。對于低滲透腫瘤，放療能夠增加BBB滲透性，對于高滲透腫瘤，放療作用不明顯。放療聯(lián)合化療或許存在最佳時間窗，特別是對于低滲透腦轉(zhuǎn)移瘤而言。
　　第二部分FDG-PET，DCE-MRI以及DWI在頭頸鱗癌異質(zhì)性分析及劑量雕刻中的應(yīng)用
　　研究背景:
　　即使給

13、予同步放化療，局部復(fù)發(fā)失敗仍然是頭頸鱗癌(Head and necksquamous cell cancer，HNSCC)患者的主要復(fù)發(fā)模式。提高放療劑量是提高腫瘤局控率的重要措施之一。大范圍臨床靶區(qū)加量受到放療毒性的限制。因此，尋找易出現(xiàn)局部失敗的腫瘤亞靶區(qū)給予選擇性放療加量是解決這一問題的關(guān)鍵。
　　不同于傳統(tǒng)的計算機斷層掃描(Computer tomography，CT)等常規(guī)影像學(xué)手段，功能分子影像(Molecular i

14、maging)是融合分子生物學(xué)，生物化學(xué)，定量圖像分析等的多學(xué)科融合性技術(shù)。目前在臨床中應(yīng)用較為廣泛的包括，18F-氟代脫氧葡萄糖(FDG-PET)，能夠反應(yīng)腫瘤的糖代謝;動態(tài)增強磁共振(Dynamiccontrast enhanced-magnetic resonance imaging，DCE-MRI)，能夠反應(yīng)腫瘤灌注及血管通透度;以及DWI，能夠通過水分子的彌散速度反應(yīng)腫瘤細胞密度。這些功能分子影響技術(shù)在頭頸鱗癌的療效監(jiān)測及預(yù)測

15、復(fù)發(fā)中都有著十分重要的價值。
　　目前正在開展的關(guān)于頭頸鱗癌放療加量的臨床試驗中，大部分依賴于其中一種功能分子影像手段。但是每種影像手段只能反應(yīng)腫瘤的一個方面，并且這些影像參數(shù)之間的空間分布關(guān)系尚未明確，而這一點對選擇給予放療加量的亞靶區(qū)來說是至關(guān)重要的。
　　研究目的:
　　探究FDG-PET，DCE-MRI以及DWI不同影像學(xué)參數(shù)在頭頸鱗癌劑量雕刻中勾畫的靶區(qū)空間分布是否相同以及各參數(shù)之間的空間分布關(guān)系。
　

16、　研究方法:
　　1.入組患者
　　45例局部晚期頭頸鱗癌患者入組一項隨機對照Ⅱ期臨床試驗。此臨床試驗入組局部晚期頭頸鱗癌患者，給予放療抵抗亞區(qū)進行放療加量。所有患者治療前均行FDG-PET，DCE-MRI以及DWI掃描。
　　2.FDG-PET，DCE-MRI以及DWI成像參數(shù)
　　在放療前T1強化像勾畫GTV，包括原發(fā)灶(GTVn)和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)(GTVn)。FDG-PET顯像中SUV值＞50％SUVmax（5

17、0％SUV最大值）的區(qū)域定義為FDG高代謝區(qū)(Metabolic tumor volume，MTV50％p以及MTV50％n);放療前DCE-MRI顯像中，GTV內(nèi)血流灌注體積(Blood volume，BV)＜7.736ml/100g定義為腫瘤低灌注區(qū)（Low blood volume，LBVp和LBVn）;放療前DWI顯像中，GTVp內(nèi)ADC＞0.1×10-6mm2/s并且≤1200×10-6mm2/s的區(qū)域定義為高腫瘤細胞密度區(qū)，

18、即低ADC區(qū)(low ADC volume，LADCVp)，由于圖像質(zhì)量及覆蓋面限制，并未勾畫LADCVn。
　　3.治療方案
　　此項Ⅱ期臨床試驗的研究目的是探究放療過程中持續(xù)低灌注的腫瘤亞區(qū)放療加量的可行性及有效性。所有患者均為初治的局部晚期頭頸鱗癌患者。根據(jù)放療前及放療中（放療開始后2周）DCE-MRI的結(jié)果，放療中持續(xù)低灌注區(qū)域(LBV)＞1cc的患者，隨機分為標(biāo)準(zhǔn)組(70Gy/35f)以及加量組(30Gy/15f隨

19、后50Gy/20f)，兩組患者均接受順鉑聯(lián)合化療。
　　研究結(jié)果:
　　1.GTV以及各腫瘤亞區(qū)體積
　　共有40例納入放療前PET/CT以及DCE-MRI圖像分析，其中32例納入放療前DWI圖像分析。
　　40例患者的平均GTVp為69.1cc(10.2-595.2cc)，GTVn為11.2cc(1.3-172.5cc)，遠大于各亞區(qū)體積。平均MTV50％p，LBVp以及LADCVp分別為15.5，10.9以及

20、25.9cc。
　　2.各亞靶區(qū)重疊關(guān)系
　　MTV50％p中有97.8％與GTVp重疊，MTV50％n中有86.2％與GTVn重疊，說明FDG高代謝區(qū)只有很少一部分在GTV外。MTV50％p與LBVp之間僅有10.3％重疊，MTV50％n與LBVn之間有18.7％重疊，說明MTV與LBV代表了不同的腫瘤區(qū)域。然而，MTV50％p與LADCVp之間的重疊區(qū)域約為46.1％。MTV50％p，LBVp以及LADCp分別占GTVp

21、的13.7％，21.3％以及45.6％，說明腫瘤內(nèi)異質(zhì)性的存在。
　　3.SUV，BV以及ADC各參數(shù)之間的關(guān)系
　　所有患者中，GTVp內(nèi)平均SUV，BV以及ADC分別為13091mg/ml，0.069min-1以及1293mm2/s。對每位患者GTVp以及GTVn內(nèi)的所有像素的SUV以及BV進行線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的中位回歸系數(shù)R分別為0.11(-0.14至0.55)，0.14（-0.41至0.82），未

22、發(fā)現(xiàn)SUV與BV間有明顯相關(guān)關(guān)系。然而，GTVp內(nèi)SUV與ADC呈現(xiàn)負相關(guān)關(guān)系的趨勢，平均R值為-0.37(-0.61至0.16)。
　　4.治療2周后各亞區(qū)體積變化
　　治療2周后，GTV、LBVp以及LADCp分別下降了24.8％、42.9％以及68.5％。治療前MTV50％p、LBVp以及LADCp三者聯(lián)合體積占GTV的62％，LBVp以及LADCp二者聯(lián)合體積占GTV的56％，2周后下降了約50％，顯著大于GTV下降